Кселода табл. п/плен. оболочкой 500 мг №120

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 150 мг, № 60

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

табл. п/плен. оболочкой 500 мг, № 120

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

№  UA/5142/01/02 от 09.08.2011 до 09.08.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, обладающий способностью активироваться непосредственно в ткани опухоли и оказывать на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако он превращается в цитотоксическое соединение — флуороурацил. Образование флуороурацила происходит в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное действие флуороурацила на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина во флуороурацил создает в клетках опухоли его высокие концентрации. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация флуороурацила в ткани опухоли была выше, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций флуороурацила в ткани опухоли и плазме крови — 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме крови — 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичника содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5-дезокси-5-фторуридин (5-ДФУР) во флуороурацил, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки, метаболизируют флуороурацил в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, очень важен для синтеза ДНК, поэтому недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут по ошибке включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата. Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на AUC для 5-ДФУР и для следующего метаболита флуороурацила прием пищи влияет незначительно. При применении препарата после еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, флуороурацила и а-фтор-(3-аланина) (ФБАЛ) состав Кселода табл. 500 мг. №120ляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения Cmax состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a значение AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг·ч/мл соответственно.
Капецитабин, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и флуороурацил связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) соответственно на 54; 10; 62 и 10%.
Метаболизм. Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрация флуороурацила и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для флуороурацила в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения флуороурацила в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения во флуороурацил и анаболиты флуороурацила. Затем флуороурацил катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидрофлуороурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение. Т½ капецитабина, 5-ДФЦР; 5-ДФУР; флуороурацила и ФБАЛ состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502–3514 мг/м2/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР в 1-й и 14-й день одинаковые. AUC флуороурацила увеличивается к 14-му дню на 30–35% и больше не повышается (после 22-го дня). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением флуороурацила, имеют дозозависимый характер.
После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия. В исследованиях не было выявлено влияния препарата на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику Кселоды и 5-ДФУР (наиболее важного метаболита капецитабина).
Фармакокинетика в особенных клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, альбумина в плазме крови, активность АлАТ и AсАT в крови у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР; флуороурацила и ФБАЛ.
Больные с метастатическими поражениями печени. У больных с легкой и умеренно выраженной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не отмечено. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и флуороурацила не зависят от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, который не обладает антипролиферативной активностью; 5-ДФУР — непосредственный предшественник флуороурацила.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5Г-ДФУР и флуороурацила. AUC ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте ≥65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

ПОКАЗАНИЯ:

рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы (в комбинации с доцетакселом) при неэффективности химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
• местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки в адъювантной терапии;
• препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка:

• препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 мин после еды, запивая водой.
Монотерапия:
рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая суточная доза Кселоды состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 2500 мг/м2 в виде 3-недельных циклов: препарат принимают каждый день на протяжении 2 нед, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселоды распределяют на 2 приема (утром и вечером по 1250 мг/м2 поверхности тела).
Комбинированная терапия:
рак молочной железы: по 1250 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Премедикация перед введением доцетаксела проводится согласно инструкции по его применению.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода: в режиме комбинированного лечения начальную дозу Кселоды необходимо снизить до 800–1000 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед со следующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Кселоды. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 6 мес.
Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Кселоду в комбинации с цисплатином или оксалиплатином.
Дозу Кселоды рассчитывают с учетом площади поверхности тела. В табл. 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Кселоды 1250 или 1000 мг/м2.
Таблица 1
Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Кселоды 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2
Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Кселоды 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения
Общие рекомендации. Проявления токсичности при лечении Кселодой можно устранить с помощью симптоматической терапии либо изменения дозы препарата (прервав лечение или снизив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не повышают.
При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не перерывая лечение и не снижая дозу препарата.
При токсических проявлениях I степени выраженности дозу препарата корригировать не следует. При токсических проявлениях II–III степени применение Кселоды следует временно прекратить. После того как выраженность побочных эффектов уменьшится до I степени, прием Кселоды можно возобновить в полной или сниженной дозе в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже (табл. 3). При развитии токсических проявлений IV степени лечение следует прекратить до уменьшения выраженности симптоматики (до I степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, которая состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 50% начальной. Если в связи с токсическими проявлениями пропущено несколько приемов капецитабина, эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.
Гематологическая токсичность. Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5·109/л и/или из тромбоцитов <100·109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.
Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае развития токсических проявлений, наиболее часто отмечаемых в клинической практике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).
Таблица 3
Схема снижения дозы Кселоды

Общая комбинированная терапия
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Кселоды в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить согласно табл. 3 для капецитабина и инструкциям по медицинскому применению других лекарственных средств.
В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Кселодой или другим лекарственным средством необходимо отсрочить также назначение других препаратов до возможности назначения всех компонентов схемы.
При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Кселодой необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств — компонентов схемы согласно инструкциям для медицинского применения.
В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы, применение Кселоды можно продолжить при достижении необходимых условий для ее повторного назначения.
Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов.
Коррекция дозы в особых случаях
Больные с нарушением функции печени, обусловленным метастазами
У больных с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени, вызванным метастазами в печень, изменять начальную дозу не требуется. Однако такие пациенты должны находиться под наблюдением. Данных о применении препарата у лиц с выраженной печеночной недостаточностью нет.
Больные с нарушениями функции почек
Больным с исходной умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снизить начальную дозу до 75% от стандартной. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина — 51–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. При возникновении проявлений токсичности II, III или IV степени рекомендуется отменить лечение, изменить дозу согласно табл. 3 и проводить детальный мониторинг. При снижении уровня креатинина <30 мл/мин лечение Кселодой необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации относительно расчетов дозы см. в табл. 1 и 2.
Больные пожилого возраста
Коррекции начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется, тем не менее у лиц в возрасте > 80 лет проявления токсичности III и IV степени развивались чаще, чем у пациентов молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.
При применении Кселоды в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥65 лет) отмечали большую частоту нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста.
При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте > 60 лет отмечали повышение частоты побочных токсических эффектов III и IV степени. Пациентам этого возраста при комбинированном лечении Кселодой и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Кселоды до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки) (см. табл. 2).
При лечении Кселодой в комбинации с иринотеканом у больных в возрасте >65 лет рекомендуется снизить начальную дозу Кселоды до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

тяжелые реакции на лечение фторпиримидином. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата. Гиперчувствительность к флуороурацилу. Известный дефицит ДПД. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин). Одновременный прием бривудина и его структурных аналогов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

общий профиль безопасности Кселоды основывается на данных более 3000 пациентов, которые получали лечение Кселодой в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии.
Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушений почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.
Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением Кселоды, были получены в клинических исследованиях монотерапии Кселодой (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы) и в клинических исследованиях применения Кселоды в комбинации с различными схемами химиотерапии для разных комбинаций.
Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥5/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Монотерапия Кселодой*
Профиль безопасности монотерапии Кселодой сравним у больных, которые получали адъювантную терапию по поводу рака ободочной кишки, и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.
Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых оболочек, такие как местные и общие инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).
Часто — герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — липома.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/увеличение протромбинового времени.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия (III–IV степени: 1%), часто — дегидратация (III–IV степени: 3%), снижение аппетита (III–IV степени: <1%), уменьшение массы тела; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, гипертриглицеридемия.
Психические расстройства: часто — бессонница, депрессия; нечасто — спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.
Неврологические нарушения: часто — головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, нарушения вкусовосприятия; нечасто — афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение восприятия, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: часто — слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органа зрения; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.
Со стороны органа слуха: нечасто — головокружение, боль в ушах.
Кардиальные нарушения: нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Также регистрировали отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, внезапную смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Сосудистые расстройства: часто — тромбоз глубоких вен, АГ, петехий, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто — легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, БА, одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе; часто — желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто — желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ладонно-подошвенный синдром; часто — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макуллярное высыпание, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто — образование язв на коже, крапивница, реакции фоточувствительности, симметричная невиформная акроэритема, отек лица, пурпура.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто — отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вагинальные кровотечения.
Общие расстройства: очень часто — слабость, астения; часто — повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто — отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела.
Повреждение (травмы, раны), отравление: нечасто — пузыри, передозировка.
*В данном подразделе указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, которые угрожают жизни (III и IV степени), или медицински значимые побочные реакции.
Следующие побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидином и были сообщены как по меньшей мере отдаленно связанные с применением Кселоды у менее чем 5% больных.
Со стороны ЖКТ: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек мембран (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение балланса, нарушение координации.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга/панцитопения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивания ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.
Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальная).
Со стороны органа зрения: раздражение слизистой оболочки глаза.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, артралгии, миалгии.
Психические расстройства: депрессия.
Комбинированная терапия
Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении Кселоды в комбинации с различными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или отмечаемые с более высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения.
Некоторые побочные реакции часто отмечают при химиотерапии (например периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить увеличения выраженности указанных побочных явлений при применении Кселоды.
Инфекции и инвазии: часто — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто — угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — снижение аппетита; часто — гипокалиемия, уменьшение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.
Психические расстройства: часто — бессонница, беспокойство.
Неврологические расстройства: очень часто — нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушения вкусовосприятия, головная боль, нейропатия; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.
Со стороны органа зрения: очень часто — слезоточивость; часто — нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха: нечасто — звон в ушах, неполная глухота.
Кардиальные нарушения: часто — фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт.
Сосудистые расстройства: очень часто — отеки нижних конечностей, АГ, тромбоз/эмболия*; часто — приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — ангина, дизестезия глотки; часто — икота, фаринголарингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.
Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, диспепсия; очень часто — кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение уровня функциональных печеночных тестов.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, нарушение структуры и обесцвечивания ногтей; часто — гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, повышенное ночное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгии, миалгии, боль в конечностях; часто — боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.
Общие расстройства: очень часто — повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто — воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппообразные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.
Повреждения (травмы, раны), отравления: часто — ушиб.
*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включают только побочные реакции III и IV степени.
Реакции повышенной чувствительности (2%) и кардиальной ишемии/инфаркта миокарда (3%) часто отмечали при применении Кселоды в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем у 5% больных.
Изменение лабораторных показателей: независимо от приема капецитабина — повышение активности АлАТ/АсАТ, повышение активности ЩФ, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.
Опыт постмаркетингового применения
Очень редко — стеноз слезного канала.
Очень редко — во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением Кселодой не установлена.
Отдельные побочные реакции
Ладонно-подошвенный синдром
При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед со следующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировали у 53–60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед со следующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести отмечали у 22–30% больных, которые получали комбинированное лечение с капецитабином.
Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) развивался у 43% больных, в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), снижение кумулятивной дозы капецитабина (0,1·кг), повышение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).
Диарея
Возникновение диареи во время лечения Кселодой отмечали у 50% больных. По результатам анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: повышение кумулятивной дозы капецитабина (0,1·кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечения.
Кардиотоксичность
Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой <0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Энцефалопатия
Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Кселодой ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой <0,1%.
Побочные реакции в особых группах пациентов
Больные пожилого возраста: у пациентов в возрасте ≥60 лет, которые получали монотерапию Кселодой и комбинированное лечение Кселодой и доцетакселом, отмечали повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. У большинства пациентов в возрасте ≥60 лет, которые получали комбинированное лечение Кселодой и доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.
В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) статистически достоверно повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижался риск развития нейтропений.
Пол
Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.
Больные с нарушением функции почек
У больных с нарушением функции почек до начала лечения, которые получали монотерапию Кселодой (по поводу колоректального рака), отмечали повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанное с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% — у больных без нарушения функции почек, 41% — с легкой почечной недостаточностью и 54% — с умеренной почечной недостаточностью). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% больных без почечной недостаточности и с легкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечали преждевременную отмену лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 и 8% у больных с отсутствием нарушений функции почек и легкой почечной недостаточностью.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

терапию капецитабином проводят под контролем врача. Нельзя проводить лечение Кселодой в комбинации с другим лекарственным средством, если оно противопоказано.
Токсическое действие, которое зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром. Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временном прекращении приема препарата.
Диарея: лечение капецитабином может вызывать развитие диареи, иногда тяжелой. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные антидиарейные препараты (например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 раз в сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дегидратация: необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение Кселодой необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости.
Ладонно-подошвенный синдром: проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома I–III степени токсичности. Время появления синдрома при монотерапии состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 11–360 дней, в среднем — 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острой боли в ладонях и/или подошвах и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.
При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или уменьшения их выраженности до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Больным, которые одновременно получают Кселоду и цисплатин, применение витамина B6 с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.
Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ИБС. При применении Кселоды сообщается о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатий. При назначении Кселоды пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.
Гипо- или гиперкальциемия: во время лечения Кселодой сообщалось о гипо- и гиперкальциемии.
Заболевание центральной или периферической нервной системы: при назначении Кселоды пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.
Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов: при назначении Кселоды пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.
Антикоагулянты — производные кумарина: в исследовании взаимодействия отмечали существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Нарушение функции печени: в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности Кселоды у больных с нарушением функции печени необходимо тщательно наблюдать пациентов с нарушением функции печени легкой и средней тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином отмечена гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АлАT и АсАТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина необходимо прекратить. Лечение капецитабином можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.
Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.
Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Кселоду.
Применение у лиц пожилого возраста
У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, которые получали Кселоду в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобна таковой в группе пациентов в целом. У больных в возрасте >80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степени развивались чаще, чем у молодых. При применении Кселоды в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте >60 лет отмечали увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степени токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены терапии в связи с побочными явлениями по сравнению с больными в возрасте до 60 лет.
Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек
Больные с нарушением функции почек, которым назначена Кселода, требуют тщательного наблюдения. Частота побочных явлений III и IV степени, связанных с применением флуороурацила, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин).
Больные пожилого возраста с нарушениями функции печени
Больные с нарушением функции печени, которым назначается Кселода, требуют тщательного наблюдения. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение Кселоды неизвестно.
Дети: безопасность и эффективность препарата у детей не изучали.
Период беременности и кормления грудью
Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение Кселоды у беременных не изучали, однако, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах Кселоды, можно предположить, что применение Кселоды может оказывать негативное влияние на плод. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять Кселоду не следует. Если Кселоду назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой.
Неизвестно, проникает ли Кселода в грудное молоко. В грудном молоке млекопитающих животных были выявлены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении Кселодой не рекомендуется кормить детей грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Кселода может вызвать головокружение, слабость и тошноту.
Особые меры безопасности. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях — на протяжении одного месяца после окончания лечения Кселодой. В клиническом исследовании после одноразового введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение Кселодой приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и МНО — на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования относительно взаимодействия капецитабина и других препаратов, которые метаболизируются изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин одновременно с этими препаратами.
Фенитоин. При одновременном применении Кселоды и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, которые сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Исследования относительно взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводили, однако допускается, что в его основе лежит угнетение изофермента CYP 2C9 под влиянием капецитабина.
Кальция фолинат (фолиновая кислота). Кальция фолинат существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако кальция фолинат влияет на фармакодинамику Кселоды, что может привести к повышению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза Кселоды в режиме монотерапии при прерывающейся схеме дозирования состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 3000 мг/м2/сут, а при комбинированном применении с кальция фолинатом (30 мг перорально 2 раза в сутки) — лишь 2000 мг/м2/сут.
Соривудин и его аналоги: в литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и флуороурацилом в результате угнетения ДПД соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Период между началом лечения Кселодой и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен состав Кселода табл. 500 мг. №120лять по меньшей мере 4 нед.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного из его метаболитов (5-ДФЦР) в плазме крови; на фармакокинетику трех основных метаболитов капецитабина (5-ДФУР, флуороурацил и ФБАЛ) они не влияют.
Аллопуринол: отмечено взаимодействие между аллопуринолом и флуороурацилом с возможным снижением эффективности флуороурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения Кселоды и аллопуринола.
Интерферон альфа: максимальная переносимая доза Кселоды состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 2000 мг/м2/сут при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2/сут) по сравнению с 3000 мг/м2/сут при применении Кселоды в режиме монотерапии.
Лучевая терапия: максимальная переносимая доза Кселоды в режиме монотерапии при прерывающейся схеме дозирования состав Кселода табл. 500 мг. №120ляет 3000 мг/м2/сут, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м2/сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.
Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимого различия в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.
Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.
Взаимодействие лекарственное средство/пища. В клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме Кселоды на протяжении 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные относительно безопасности и эффективности основываются на применении Кселоды с пищей, рекомендуется принимать Кселоду во время еды. Прием Кселоды с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы — тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 30 °С.