Состав
действующее вещество: ривароксабан
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг круглые двояковыпуклые красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.
таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг круглые двояковыпуклые коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.
Фармакологическая группа
Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренней и внешней пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирования тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан проявляет дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов / наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.
У пациентов, которые получают ривароксабан для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 секунд для таблеток по 15 мг 2 раза сутки или от 15 до 30 секунд - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 сек.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые получают ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 секунд в пациентов, которые получали по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 секунд, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получающих препарат в дозе 15 мг 1 раз в сутки - от 12 до 26 секунд.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии при НЕКЛАПАННОЙ фибрилляции предсердий
Клиническая программа исследований препарата Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности применения Ксарелто для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациентов, часть из которых получала Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин - 15 мг один раз в сутки), другая часть - варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения - до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.
Среди пациентов, получавших варфарин, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (от 2 до 3) в среднем 55% времени (медиана 58%, интерквартильний диапазон - от
43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя времени в терапевтическом диапазоне МНО в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В рамках самого квартилей (в соответствии со значениями в исследовательском Центре), отношение рисков на ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12).
Пациенты, которые проходят процедуру кардиоверсии
Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2: 1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ)
(1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов из группы, лечилась антагонистом витамина К (n = 492 относительный риск 0,50 95% ДИ 0,15-1,73 модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение) .События первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76 95% ДИ 0,21-2,67 выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто как препарата для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.
В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 9400 пациентов (исследование Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE.Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.
В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
Как первичная терапия острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в день.
В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.
Во всех исследованиях фазы ИИИ применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ, с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.
Вторичный показатель эффективности определялась как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.
В исследовании Einstein Extension ривароксабан продемонстрировал преимущество по отношению к плацебо относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Частота событий главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, которые получали Ксарелто по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше по сравнению с плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была выше у пациентов, получавших Ксарелто по 20 мг в сутки по сравнению с плацебо.
Применение детям
Европейская Медицинская Агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений.
Фармакокинетика.
Всасывания и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается максимальная концентрация ( max. ) достигается через 2-4 часа после приема.
Биодоступность ривароксабана после применения дозы высокая и составляет 80-100% для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема пищи. Потребление пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости концентрация - время) или C max ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг.
Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика таблеток Ксарелто 15 мг и 20 мг является пропорционально зависит от дозы. При использовании высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывания ривароксабана зависит от высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и C max при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.
Биодоступность (AUC и C max ) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг предназначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорцийний фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования с биодоступности, вероятно, могут касаться и низких доз ривароксабана.
Распределение
Связывание с белками плазмы у человека есть высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основными связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.
Метаболизм и выведение из организма
Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененной действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, испытывает окислительного разложения, и амидные группы, подлежащих гидролиза. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).
Важнейшей соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении вывода ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9:00 у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.
Особые группы больных
Пол.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие пониженного общего и почечного клиренса. Нет нужды в коррекции дозы.
Разные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет нужды в коррекции дозы.
Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, вроде того, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью средней степени.
Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев ПЧ также (2,1-кратно) продлевался. Пациенты с среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК / ФД между концентрацией и ПЧ.
Почечная недостаточность.
Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.
Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования - 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время , что примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг / л соответственно.
Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического / фармакодинамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5 -30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Е max модели. По ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - от 3 до 4 сек / (100 мкг / л). Результаты ФК / ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.
Детский возраст. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не изучалась.
Доклинические данные по безопасности
Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксично, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженной фармакодинамической действием ривароксабана. Не зарегистрирована влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к ривароксабана или к любым вспомогательным веществам препарата.
- Клинически значимая активное кровотечение.
- Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся в настоящее время или недавно диагностированы язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском возникновения недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозга или глазах, недавний внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (обнаружено или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутриспинальными или внутрицеребральном сосудистые аномалии.
- Дети в возрасте до 18 лет
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.
Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирует активность фермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым.
Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови (ПЧ (ПВ), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) ). Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако в отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая ответ.
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb / IIIa-рецептора.
