Ксалкори капс. 250 мг №60

Состав

действующее вещество: кризотиниб;

1 капсула содержит 250 мг кризотинибу;

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный , калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 250 мг

непрозрачного розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства - ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E16.

Фармакологические свойства

Механизм действия.

Кризотиниб является ингибитором рецепторных тирозинкиназ, в том числе киназы апластической лимфомы (ALK), рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) и «нантского» рецептора (Recepteur d'Origine Nantais, RON). Транслокации могут повлиять на ген, кодирующий ALK и привести к экспрессии онкогенных химерных белков. Образование химерных белков ALK приводит к активации и нарушения регуляции экспрессии и сигналов упомянутого гена, может способствовать усиленной пролиферации и выживаемости клеток в опухолях, способных к выделению этих химерных белков. Исследования на клетках с использованием линий опухолевых клеток показали, что кризотиниб осуществляет, в зависимости от концентрации, ингибирование ALK, ROS1 и c-Met фосфорилирования. Была также продемонстрирована противоопухолевая активность кризотинибу у мышей с пересаженными из других организмов опухолями, которые выделяли или причудливые белки EML4- или NPM-ALK, или c-Met.

ALK-положительный метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), исследования 1

Эффективность и безопасность монотерапии препаратом Ксалкори проводили с участием 347 пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, которые прошли предварительный курс химиотерапии препаратами на основе платины, вовлеченных в рандомизированного многоцентрового открытого исследования с активным контролем (исследование 1). Основным показателем эффективности было время до прогрессирования заболевания (PFS), который оценивался с помощью независимого радиологического обследования (IRR). Дополнительные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ORR), оцениваемую методом IRR и общую выживаемость (OS).

Пациенты были рандомизированы следующим образом: препарат Ксалкори в дозе 250 мг перорально дважды в сутки получали 173 пациентов, группа химиотерапии составляла 174 человека. Химиотерапия состояла из перметрекседу в дозе 500 мг / м ² (при первом применении перметрекседу, N = 99) или доцетаксел 75 мг / м ² (N = 72) путем внутривенной инфузии каждые три недели. Пациенты в обеих группах получали терапию до задокументированного начала прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или заключения исследователя об отсутствии дальнейшей пользы от лечения. Рандомизация была стратифицированная по шкале ECOG общего состояния (0-1, 2), наличием метастаз в головном мозге (имеющиеся, отсутствуют), и предыдущим лечением EGFR ингибиторами тирозинкиназы (да, нет). Перед рандомизацию пациентов было диагностировано наличие ALK-положительного НМКРЛ с помощью Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. В общем 112 (64%) пациентов, получавших Ксалкори, были рандомизированы в группу химиотерапии после прогрессирования заболевания.

Демографические характеристики участников исследования следующие: женщины - 56%, средний возраст - 50 лет, основной ЕСОG общее состояние 0 (39%) и 1 (52%), белые - 52%, выходцы из Азии - 45%, 4% - активные курильщики , 33% - курильщики в прошлом, 63% пациентов никогда не курили. Метастатические заболевания были в не менее 95% пациентов и как минимум у 93% пациентов рак имел аденокарциномну гистологию.

Исследование 1 отражает статистически значимое улучшение по показателю PFS у пациентов, применявших Ксалкори. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1 Результаты эффективности лечения пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ

HR - коэффициент риска; CI - доверительный интервал; NR - не достигнуто; CR - полный ответ; PR - частичный ответ

a Для пеметрекседа, медиана PFS составляла 4.2 месяца. Для доцетаксела - 2.6 месяцев.

b На основе пропорционального стратифицированного анализа риска Кокса

c На основе стратифицированного теста Log-rank

d Промежуточный анализ общей выживаемости проведен для 40% всех случаев необходимых для финального анализа

e На основе стратифицированного теста Кохрана-Мантеля-Хензель

ALK-положительный метастатическим НМКРЛ, исследования 2 и 3 без контрольных групп

Безопасность и противоопухолевая активность монотерапии Ксалкори в лечении метастатического ALK-положительного НМКРЛ были продемонстрированы в двух мультинациональных исследованиях 2 и 3 без контрольных групп пациентов. Основной точкой эффективности в обоих исследованиях была объективная частота ответа (ORR), оценена исследователем в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST). Пациенты в обоих исследованиях получали 250 мг Ксалкори перорально дважды в сутки.

В исследовании 2 (N = 934) демографические характеристики были следующие: женщины - 57%, средний возраст - 52 года, основной ЕСОG общее состояние 0/1 (82%) и 2/3 (18%), белые - 52%, выходцы из Азии - 44%, 4% - активные курильщики, 30% - курильщики в прошлом, 66% пациентов никогда не курили. Метастатические заболевания были у 92% пациентов и у 94% пациентов рак имел аденокарциномну гистологию.

С 934 пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, которые получали Ксалкори в исследовании 2, в 765 пациентов был идентифицирован ген ALK с помощью Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. В указанных пациентов проводилась оценка ответа; демографические характеристики были похожи на характеристики всей популяции. Средняя продолжительность лечения составляла 5,5 месяцев. Согласно оценкам исследователя, наблюдалось 8 полных и 357 частных ответов, ORR составляла 48% (95% CI: 44, 51), медиана продолжительности ответа - 11.0 месяцев.

В исследовании 3 (N = 119) демографические характеристики были следующие: женщины - 50%, средний возраст - 51 год, основной ЕСОG общее состояние 0 (35%) и 1 (53%), белые - 62%, выходцы из Азии - 29 %, менее 1% - активные курильщики, 27% - курильщики в прошлом, 72% пациентов никогда не курили. Метастатические заболевания были у 96% пациентов, у 98% пациентов рак имел аденокарциномну гистологию, и 13% не проходили предварительный курс системной терапии метастатического заболевания.

В исследовании 3, 119 пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ получали терапию Ксалкори со средней продолжительностью лечения 32 недели. Согласно оценкам исследователя, ORR составляла 61% (95% CI: 52%, 70%), медиана продолжительности ответа - 11.1 месяцев.

Фармакодинамика.

Электрофизиология сердца

Способность кризотинибу удлинять интервал QT оценивали у всех пациентов, получавших Ксалкори 250 мг дважды в сутки. С целью оценки влияния кризотинибу на интервал QT снимали последовательные ЭКГ (каждый в трех повторах) после однократного применения и после достижения равновесного состояния. С 1167 пациентов в шестнадцати (1,4%) оказалось, что QTcF (интервал QT, откорректированный методом Фридеричи) больше или равно 500 мс, а в 51 (4,4%) пациента с 1136 QTcF увеличился относительно начального уровня на величину, больше или равна 60 мс, по данным автоматизированного машинного анализа ЭКГ. Согласно ЭКГ-субдослидженням, проведенным с участием 52 пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легких, получавших 250 мг кризотинибу дважды в день, максимальное изменение среднего значения QTcF с начального уровня составила 12,3 мс (двухсторонний 90% верхний доверительный интервал: 19 5 мс). Анализ фармакокинетики / фармакодинамики обнаружил зависящее от концентрации удлинение QTcF (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Поглощение

После приема однократного применения кризотиниб всасывался таким образом, что средняя продолжительность достижения максимальной концентрации составила от 4 до 6:00. После применения 250 мг кризотинибу дважды в сутки равновесное состояние достигалось в течение 15 суток и постоянно содержался со средним индексом кумуляции на уровне 4,8. Оказалось, что системное влияние в равновесном состоянии (C _min и AUC) увеличивался сильнее, чем в прямо пропорциональной зависимости от дозы, если доза превышала 200 - 300 мг дважды в сутки.

Средняя биодоступность кризотинибу составила 43% (в диапазоне от 32% до 66%) после перорального применения одной дозы 250 мг.

Жирная пища уменьшала AUC _inf и C _max кризотинибу примерно на 14%. Ксалкори можно принимать независимо от приема пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотинибу после введения дозы 50 мг составил 1,772 л, что свидетельствует об интенсивном распределение препарата в тканях из плазмы крови.

Связывания кризотинибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Соотношение концентраций в крови и плазме составляет около 1.

Метаболизм

Кризотиниб испытывает метаболических преобразований преимущественно под влиянием CYP3A4 / 5. Первичные пути метаболических превращений в человека - это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотинибу и О-деалкилирования с последующей конъюгацией О-деалкильованих метаболитов в фазе 2.

Вывод

Средний терминальный период полувыведения кризотинибу после приема разовой дозы составлял 42 часа.

После введения разовой дозы 250 мг радиоактивно меченого кризотинибу здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный кризотиниб обеспечивал 53% и 2,3% полученной дозы в кале и моче соответственно.

Средний кажущийся клиренс (CL / F) кризотинибу в равновесном состоянии после приема 250 мг дважды в сутки (60 л / ч) был ниже по сравнению со значением CL / F после перорального приема разовой дозы 250 мг (100 л / ч). Вероятно, что это объясняется аутоингибуванням активности CYP3A кризотинибом после многократного приема.

Особые группы пациентов

Нарушение функций печени.

Поскольку кризотиниб испытывает интенсивных метаболических превращений в печени, нарушение функций этого органа, вероятно, приведет к росту концентрации кризотинибу в плазме крови. В то же время применение Ксалкори для лечения пациентов с нарушениями функции печени не исследовали. К участию в клинических исследованиях не допускали пациентов с уровнями АЛТ или АСТ, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если такое повышение обусловлено метастазами в печень). Также из числа участников исследования исключали пациентов с повышением уровня общего билирубина, которое превышало верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных исследований 1, 2 и 3 свидетельствуют о том, что начальные уровни общего билирубина (от 0,1 до 2,1 мг / дл) или АСТ (от 7 до 124 единиц на литр) не имели клинически значимого влияния на экспозицию кризотинибу.

Нарушение функции почек.

Фармакокинетику кризотинибу оценивали с применением популяционного фармакокинетического анализа в исследованиях 1, 2 и 3 с участием пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 60-89 мл / мин, N = 433) и умеренного (клиренс креатинина 30-59 мл / мин, N = 137) степени. Нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию кризотинибу.

Исследование проводилось с участием 7 пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина inf для кризотинибу увеличилось на 79%, а среднее значение C _max увеличилось на 34% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами, которые имели нормальную функцию почек. Подобные изменения значений AUC _inf и C _max наблюдались для активного метаболита кризотинибу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Этническая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимых различий в экспозиции кризотинибу между выходцами из Азии (N = 523) и другими пациентами (N = 691).

Возраст

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных исследований 1, 2 и 3 возраст не влияет на экспозицию кризотинибу.

Масса тела и возраст

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных исследований 1, 2 и 3 ни масса тела, ни пол не имеют клинически значимого влияния на экспозицию кризотинибу.

Показания

Ксалкори показан для лечения пациентов с метастатической формой немелкоклеточного рака легких, опухоли которых, по результатам анализа, является ALK (киназа анапластической лимфомы)-положительных.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Комбинированное введение кризотинибу и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотинибу в плазме крови. Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, среди которых атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин и вориконазол. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A.

Совместное применение кризотинибу (150 мг однократно перорально) с кетоконазолом (200 мг дважды в сутки), мощным ингибитором CYP3A, привело к повышению показателя AUC _inf (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до бесконечности) и C _max кризотинибу примерно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с применением самого кризотинибу. Однако степень влияния ингибиторов CYP3A на экспозицию кризотинибу в равновесном состоянии не оценивался

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Комбинированное введение кризотинибу и мощных индукторов CYP3A снижает концентрацию кризотинибу в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и препараты зверобоя.

Совместное применение кризотинибу (250 мг однократно перорально) с рифампином (600 мг один раз в сутки), мощным индуктором CYP3A, привело к снижению показателя AUC _inf и C _max кризотинибу на 82% и 69% соответственно по сравнению с применением самого кризотинибу. Однако степень влияния индукторов CYP3A на экспозицию кризотинибу в равновесном состоянии не оценивался

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может измениться под влиянием кризотинибу

Кризотиниб подавляет активность CYP3A как in vitro , так и in vivo . Пациентам, принимающим Ксалкори, не следует одновременно применять субстраты CYP3A с узким диапазоном терапевтических показаний. Перечень таких препаратов включает такие лекарственные средства, но не ограничивается ими: альфентанилом, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус. Если пациентам, принимающим Ксалкори, необходимо одновременное применение этих субстратов CYP3A с узким диапазоном терапевтических показаний, то через побочные реакции может потребоваться снижение дозы этих субстратов CYP3A.

Совместное применение пациентами кризотинибу (250 мг дважды в сутки в течение 28 дней) с мидазоламом привело к повышению показателя AUC _inf последнего (при его пероральном применении) в 3,7 раза по сравнению с применением самого мидазолама. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что кризотиниб оказывает умеренное ингибирующее действие на CYP3A

Другие субстраты CYP.

Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинибом ингибирующего действия на метаболизм субстратов, которые метаболизируются ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, скорее всего, отсутствует.

Кризотиниб является ингибитором CYP2B6 in vitro . Таким образом, существует возможность, что кризотиниб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при одновременном применении с ними, если метаболизм этих действующих веществ преимущественно происходит с помощью CYP2B6.

Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинибом индукции метаболизма субстратов, которые метаболизируются ферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A, скорее всего, отсутствует.

Субстраты УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинибом ингибирующего действия на метаболизм действующих веществ, которые являются субстратами ферментов UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7, скорее всего, отсутствует.

Субстраты транспортных белков. Кризотиниб in vitro в клинически значимых концентрациях оказывал ингибирующее действие на P-гликопротеин (P-gp). Таким образом, существует возможность, что кризотиниб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при одновременном применении с ними, если эти действующие вещества являются субстратами P-гликопротеина.

Кризотиниб in vitro в клинически значимых концентрациях оказывал ингибирующее действие на транспортер печеночного поглощения, транспортер органических катионов 1 (OCT1) и транспортер почечного поглощения, транспортер органических катионов 2 (OCT2). Таким образом, существует возможность, что кризотиниб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при одновременном применении с ними, если эти действующие вещества являются субстратами транспортера печеночного поглощения или транспортера почечного поглощения.

Кризотиниб не оказывал ингибирующего действия на транспортные белки человека в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro : ни на OATP1B1 или OATP1B3 - транспортные белки, участвующие в печеночном поглощении, ни на OAT1 или OAT3 - транспортные белки, участвующие в почечном поглощении.

Влияние на другие транспортные белки. Кризотиниб не оказывал ингибирующего действия на BSEP в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro. BSEP - это экспортирующая помпа желчных кислот, которая является транспортным белком, участвующий в экскреции желчных кислот из печени.

Антацидные лекарственные средства. Совместное применение здоровыми добровольцами кризотинибу (250 мг однократно перорально) после применения эзомепразола (40 мг в сутки в течение 5 дней) не приводил к клинически значимых изменений экспозиции кризотинибу (показатель AUC _inf уменьшился на 10%, а C _max осталась без изменений).

Особенности применения

Гепатотоксичность

Вызванная лекарственными средствами гепатотоксичность с летальным исходом наблюдалась у 2 (0,2%) из 1225 пациентов, получавших Ксалкори в рамках трех главных клинических исследований. Одновременное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), который больше чем в три раза превышал верхнюю границу нормы, и общего билирубина, который больше чем в два раза превышал верхнюю границу нормы, при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у 7 пациентов (0,6%). Кроме того, повышение уровня АЛТ, который больше чем в пять раз превышал верхнюю границу нормы, наблюдалось у 109 пациентов (9,2%). Восемь пациентов (0,7%) нуждались отмены лекарственного средства за повышенного уровня трансаминаз. Такие анализы обычно нормализовались после прекращения применения препарата. Повышение уровня трансаминаз обычно наблюдается в первые 2 месяца терапии.

Следует проводить мониторинг функции печени, включая контроль уровня АЛТ и общего билирубина, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, после чего проводить 1 раз в месяц, а по клиническим показаниям контролировать чаще уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы или общего билирубина. Пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз, следует приостановить терапию, снизить дозу или прекратить применение Ксалкори, в соответствии с таблицей 3 (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Интерстициальные заболевания легких (пневмонит)

Тяжелые, угрожающие жизни или летальные интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) / пневмонит могут развиться у пациентов, получающих Ксалкори. В клинических исследованиях (N = 1225) в процессе лечения Ксалкори 31 пациент (2,5%) имел ИЗЛ любой степени тяжести, 11 пациентов (0,9%) - ИЗЛ 3 или 4 степени, а 6 пациентов (0,5 %) - летальные случаи. Такие ситуации обычно наблюдаются в течение 2 месяцев после начала терапии.

Следует проводить мониторинг состояния пациентов по легочных симптомов, которые могут свидетельствовать о ИЗЛ / пневмонит. Необходимо исключить другие возможные причины ИЗЛ / пневмонита и прекратить применение Ксалкори пациентам, у которых диагностирован ИЗЛ / пневмонит, связанные с применением лекарственного средства (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Продление корригированного интервала QT (QTc) возможно у пациентов, получавших Ксалкори. В клинических исследованиях (N = 1225) удлинение QTc (любой степени) наблюдалось у 34 (2,7%) пациентов, а QTc, длительный за 500 мс, по меньшей мере на двух различных ЭКГ наблюдался у 17 (1,4%) пациентов .

Следует избегать применения Ксалкори пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмия, нарушениями электролитного баланса или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, следует рассмотреть необходимость периодической проверки показателей электрокардиографии (ЭКГ) и уровней электролитов. Пациентам, у которых интервал QTc становится длительным за 500 мс или меняется на 60 мс и более от исходного уровня, что сопровождается трепетом желудочков или полиморфной желудочковой тахикардией или симптомами серьезной аритмии, следует окончательно отменить лечения Ксалкори. Пациентам, у которых хотя бы на 2 разных ЭКГ наблюдается длительный за 500 мс интервал QTc, следует отменить Ксалкори до тех пор, пока QTc НЕ нормализуется хотя бы до 480 мс, после чего можно возобновить применение Ксалкори в сниженной дозе, как указано в таблице 3 (см . «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

брадикардия

У пациентов, которые получают Ксалкори, может развиться симптоматическая брадикардия. В клинических исследованиях брадикардия с ЧСС менее 50 ударов в минуту наблюдалась в 11% с 1174 пациентов, получавших Ксалкори. В исследовании 1 синкопе 3 степени наблюдались у 2,9% пациентов, получавших Ксалкори, и не отличались у пациентов, получавших химиотерапию.

Следует по возможности избегать применения Ксалкори в комбинации с другими препаратами, которые вызывают брадикардию (такими как бета-блокаторы, недигидропиридинови блокаторы кальциевых каналов и дигоксин). Следует регулярно проверять ЧСС и артериальное давление. В случае симптоматической брадикардии, которая не угрожает жизни, следует приостановить применение Ксалкори к улучшению состояния: перехода к асимптоматической брадикардии или к увеличению ЧСС до 60 уд. / Мин или больше - после чего посмотреть применения сопутствующих лекарственных средств и откорректировать дозу Ксалкори. Следует окончательно отменить Ксалкори, если это лекарственное средство является причиной брадикардии однако в случае совместного применения с другим лекарственным средством, которое может привести к брадикардии или гипотензии, нужно приостановить применение Ксалкори к улучшению состояния: перехода к асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд. / мин или более. Если дозу сопутствующих лекарственных средств можно откорректировать или отменить, то следует вновь начать применение Ксалкори в дозе 250 мг один раз в сутки с частым мониторингом состояния (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за особенностей механизма действия Ксалкори может вызвать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата женщинам во время беременности. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Ксалкори беременным женщинам не проводилось. В доклинических исследованиях на крысах кризотиниб оказывал эмбриотоксическое и фетотоксического влияние при уровнях экспозиции, эквивалентных с экспозицией в организме человека при применении рекомендуемой клинической дозы 250 мг дважды в день.

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности во время лечения препаратом Ксалкори. Людям, которые принимают этот препарат (женщинам репродуктивного возраста или партнерам таких женщин) необходимо использовать надлежащие средства контрацепции в течение курса лечения и не менее 90 дней после завершения лечения. Если этот препарат применяют во время беременности, или в случае наступления беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

На сегодняшний день неизвестно, выделяется ли препарат Ксалкори в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты выводятся с грудным молоком человека, а под влиянием препарата Ксалкори в период кормления грудью возможно возникновение серьезных нежелательных реакций у младенцев, следует принять решение о прекращении или кормления грудью, или лечения, в зависимости от пользы препарата для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния Ксалкори на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Однако необходимо рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автомобилем или работы с механизмами из-за риска возникновения расстройств зрения, головокружение или утомляемости (см. Раздел «Побочные реакции»)

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза Ксалкори - 250 мг перорально дважды в день до начала прогрессирования заболевания или появления непереносимости препарата. Рекомендуемая доза Ксалкори для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Капсулы Ксалкори нужно глотать целиком и можно принимать независимо от приема пищи. Если прием дозы был пропущен, нужно принять дозу, за исключением случаев, когда к времени приема следующей дозы осталось менее 6:00. Если после приема Ксалкори возникает рвота, следующую дозу следует принимать в обычное время.

Изменение дозировки

Снижайте дозу, как указано ниже, если требуется одно или более снижений дозы через побочные реакции 3 или 4 степени тяжести по определению общих терминологических критериев нежелательных явлений, разработанных Национальным институтом рака США (NCI), версия 4.0

• Первое снижение дозы 200 мг Ксалкори перорально дважды в день
• Второе снижение дозы 250 мг Ксалкори перорально один раз в день
• Окончательно отменить, если пациент не переносит 250 мг Ксалкори один раз в день.

Указания по снижению дозы приведены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2.

Изменения дозировки Ксалкори (гематологическая токсичность ^а )

Таблица 3.

Изменения дозировки Ксалкори (негематологическая токсичность)

Следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу) ежемесячно и при наличии клинических показаний. В случае возникновения отклонений 3 или 4 степени или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще.

Применение у пациентов пожилого возраста

Среди пациентов, получавших Ксалкори в исследовании 1, 27 (16%) имели возраст от 65 лет, 152 пациентов (16%) в исследовании 2 имели возраст от 65 лет, а в исследовании 3 - 16 (13%) имели возраст от 65 лет. В общем, отличий безопасности и эффективности для этих пациентов по сравнению с младшими пациентами, не было обнаружено.

Нарушение функций печени

Применение препарата Ксалкори для лечения пациентов с нарушениями функции печени не исследовали. Поскольку кризотиниб испытывает интенсивных метаболических превращений в печени, нарушение функций этого органа, вероятно, приведет к росту концентрации кризотинибу в плазме крови. К участию в клинических исследованиях не допускали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ, которые превышали верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если такое повышение обусловлено метастазами в печени). Также из числа участников исследования исключали пациентов с повышением уровня общего билирубина, которое превышало верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Таким образом, при лечении пациентов с нарушениями функции печени следует проявлять осторожность (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентам с нарушениями функции почек легкой (клиренс креатинина 60-89 мл / мин) или умеренной (клиренс креатинина 30-59 мл / мин) степени не требуется коррекции начальной дозы.

Повышение экспозиции кризотинибу наблюдалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Дети.

Безопасность и эффективность применения Ксалкори детям не установлены.

Передозировка

Нет известных случаев передозировки препаратом Ксалкори. Известного антидота к Ксалкори не существует.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, невозможно непосредственно сравнить частоту побочных реакций, которые наблюдают во время клинических исследований одного лекарственного средства, с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата. К тому же эта частота может не соответствовать частоте, которую наблюдают в практике применения препарата.

Оценка безопасности Ксалкори основывается на данных от 1200 пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, которые получали Ксалкори качестве монотерапии при начальной пероральной дозе 250 мг дважды в день постоянно.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥25%) Ксалкори является нарушение зрения, тошнота, диарея, рвота, запор, отек, повышенный уровень трансаминаз и повышенная утомляемость.

ALK-положительный метастатическим НМКРЛ, исследования 1

Данные в таблице 4 собраны от 343 пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, вовлеченных в рандомизированного многоцентрового открытого исследования с активным контролем (исследование 1). Пациенты в группе лечения Ксалкори (N = 172) получали препарат в дозе 250 мг перорально дважды в сутки до задокументированного начала прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или заключения исследователя об отсутствии дальнейшей пользы от лечения. Пациенты общим количеством 171 в группе химиотерапии получали пеметрексед в дозе 500 мг / м ² (N = 99) или доцетаксел 75 мг / м ² (N = 72) путем внутривенной инфузии каждые три недели до задокументированного начала прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или заключения исследователя об отсутствии дальнейшей пользы от лечения. Пациенты в группе химиотерапии получали пеметрексед, за исключением случаев предварительного получения пеметрекседа в составе терапии первой линии или поддерживающей терапии.

Средняя продолжительность лечения в рамках исследования составила 7,1 месяца для пациентов, получавших Ксалкори, и 2,8 месяца для пациентов, получавших химиотерапию. Среди 347 пациентов, рандомизированных для лечения в исследовании (343 из них получили хотя бы одну дозу в рамках исследования), средний возраст составил 50 лет; 84% пациентов в группе лечения Ксалкори и 87% в группе химиотерапии были в возрасте до 65 лет. 57% пациентов в группе лечения Ксалкори и 55% в группе химиотерапии были женского пола. 46% пациентов в группе лечения Ксалкори и 45% в группе химиотерапии были выходцами из Азии.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 64 пациентов (37,2%), получавших Ксалкори и у 40 пациентов (23,4%) из группы химиотерапии. Чаще всего у пациентов, получавших Ксалкори, наблюдались такие серьезные побочные реакции: пневмония (4,1%), легочная эмболия (3,5%), одышка (2,3%) и интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ; 2,9%) . Побочные реакции с летальным исходом у пациентов, получавших Ксалкори, в исследовании 1 наблюдались у 9 (5%) пациентов; это были: острый респираторный дистресс-синдром, аритмия, одышка, пневмония, пневмонит, легочная эмболия, ИЗЛ, дыхательная недостаточность и сепсис.

16% пациентов, получавших Ксалкори, требовали снижения дозы через побочные реакции. Побочные реакции, через которые пациенты, получавшие Ксалкори, чаще всего требовали снижения дозы: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (7,6%), включая некоторых пациентов, в которых одновременно наблюдалось повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), удлинение интервала QTc (2, 9%) и нейтропения (2,3%).

Отмена терапии из-за побочных реакции среди пациентов, получавших Ксалкори, составила 17%. Частыми причинами отмены терапии у пациентов, которые получали Ксалкори, были такие побочные реакции: ИЗЛ (1,7%), повышение уровня АЛТ и АСТ (1,2%), одышка (1,2%) и легочная эмболия (1,2 %). В таблицах 4 и 5 обобщены наиболее распространенные побочные реакции и отклонения в лабораторных анализах среди пациентов, получавших Ксалкори.

Таблица 4.

Побочные реакции, которые наблюдались чаще (≥5% чаще для всех степеней тяжести или ≥2% чаще для степеней тяжести 3 и 4) у пациентов, получавших Ксалкори, чем у пациентов, находящихся на химиотерапии в исследовании 1.

^а Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение)

^б Нарушение зрения (диплопия, фотофобия, фотопсии, нечеткость зрения, ухудшение остроты зрения, ухудшение зрения, деструкция стекловидного тела)

^в брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия)

^г Инфекция верхних дыхательных путей (ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, инфекция верхних дыхательных путей)

^д Легочная эмболия (тромбоз легочной артерии, легочная эмболия)

^е Отек (отек лица, генерализованный отек, локальная припухлость, локализованный отек, отек, периферический отек, периорбитальные отек)

Другие побочные реакции, которые наблюдались в 1 - 30% пациентов, получавших Ксалкори, включали снижение аппетита (27%), повышенную утомляемость (27%), нейропатии (19%); нарушение чувствительности, нарушение походки, гипестезия, мышечную слабость, невралгии, периферической нейропатии, парестезии, периферическую сенсорную нейропатии, полиневропатию, жжение кожи), сыпь (9%), ИЗЛ (4%, острый респираторный дистресс-синдром, ИЗЛ, пневмонит), кисту почки (4%) и печеночную недостаточность (1%).

Таблица 5.

 Связанные с терапией отклонения 3 или 4 степени тяжести в лабораторных анализах в ≥4% пациентов, получавших Ксалкори

ALK-положительный метастатическим НМКРЛ, исследования 2

Популяция для анализа безопасности в исследовании 2 включала 934 пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, которые получали Ксалкори в клиническом исследовании. Средняя продолжительность лечения составила 23 недели. Отмена приема и снижение доз лекарственного средства из-за связанных с терапией нежелательные явления были нужны 23% и 12% пациентов соответственно. Доля связанных с терапией побочных явлений, которые привели к отмене лекарственного средства, составляла 5%. Самые распространенные побочные реакции (≥25%) включали нарушения зрения (55%), тошноту (51%), рвота (46%), диарея (46%), отек (39%), запор (38%) и повышенную утомляемость (26 %).

Нарушение зрения

Нарушение зрения, чаще всего ухудшение зрения, фотопсии, нечеткость зрения, или деструкция стекловидного тела наблюдались в 691 (56%) пациентов в клинических исследованиях (N = 1225). В большинстве этих пациентов (99%) наблюдались побочные реакции 1 или 2 степени тяжести. В рамках клинических исследований у одного пациента наблюдалось связано с терапией нарушения зрения 3 степени тяжести.

По данным опросника для оценки зрительных симптомов (VSAQ-ALK), у пациентов, получавших Ксалкори в исследовании 1, нарушение зрения наблюдались чаще по сравнению с пациентами, которые находились на химиотерапии. Нарушение зрения обычно начинались в первую неделю применения лекарственного средства. Большинство пациентов из группы лечения Ксалкори в исследовании 1 (> 50%) сообщали о нарушениях зрения; эти нарушения зрения происходили с частотой 4-7 дней в неделю, продолжались до 1 минуты и имели небольшой негативное влияние или вовсе не имели влияния (0-3 балла из 10 максимально возможных) на ежедневную деятельность, как отмечалось в опросниках пациентов.

Невропатия

Случаи невропатии, чаще всего сенсорной природы, наблюдались в 235 (19%) из 1225 пациентов. Большинство случаев (95%) были 1 или 2 степени тяжести.

Киста почки

Киста почки наблюдалась у 7 (4%) пациентов, получавших Ксалкори, и 1 (1%) пациента, находившегося на химиотерапии в исследовании 1. В большинстве случаев, киста почки, возникала у пациентов, получавших Ксалкори, была сложной. Отмечалось локальное распространение кисты за почку. В некоторых случаях изображения, полученные с помощью диагностических приборов, свидетельствовали о возможном образовании абсцесса. Однако в рамках клинических исследований образования абсцессов почки не подтверждалось микробиологическим анализам.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15-30 ° С в недоступном для детей месте.

Категория отпуска

По рецепту.