Состав
действующее вещество: фавипиравир;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фавипиравиру 200 мг
вспомогательные вещества: L-гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, кремния диоксид, повидон, натрия стеарилфумарат.
Состав пленочной оболочки опадри желтый 03A520072, гипромеллоза HPMC 2910 (E 464), тальк, титана диоксид (E 171), оксид железа желтый (Е 172).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа
Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные препараты. Фавипиравир. Код АТС J05A X27.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Противовирусная активность иn vitro
Фавипиравир продемонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и типа В с ЕС 50 0,014-0,55 мкг / мл.
ЕС 50 против сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантана (амантадин и римантадин), осельтамивира или занамивир, составил 0,03-0,94 мкг / мл и 0,09-0,83 мкг / мл в соответствии.
ЕС 50 против вирусов гриппа типа А и типа, устойчивых к адамантана, осельтамивира и занамивир, составлял 0,09-0,47 мкг / мл, и перекрестной устойчивости не наблюдалось.
ЕС 50 против вирусов гриппа типа А (включая штаммы, устойчивые к адамантана, осельтамивира или занамивир), таких как свиной тип А и птичий тип А, включая высокопатогенные штаммы (включая H5N1 и H7N9), составлял 0,06-3,53 мкг / мл.
Механизм действия
Считается, что фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфатнои формы (фавипиравир РТФ). Фавипиравир РТФ селективно подавляет РНК-полимеразы, которая участвует в репликации вируса гриппа. Фавипиравир РТФ проявляет различную активность в отношении ДНК-полимеразы человека α, β и γ: фавипиравир РТФ (1000 мкмоль / л) не проявлял ингибирующего влияния на α-полимеразы; на 9,1-13,5% ингибировал β-полимеразы и на 11,7-41,2% ингибировал γ-полимеразы. Ингибирующая концентрация (IC50) фавипиравиру РТФ на РНК-полимеразы II человека составляла 905 мкмоль/л.
Резистентность
Не наблюдалось изменений чувствительности вируса гриппа типа А к фавипиравиру и не было обнаружено резистентных вирусов. В клинических исследованиях, включая международное исследование III фазы, информации о появлении резистентности к фавипиравиру вирусов гриппа не получено.
Фармакокинетика.
Абсорбция
Концентрация в крови
В приведенной таблице представлены фармакокинетические параметры фавипиравиру, который применяли перорально 8 здоровых взрослых в дозе 1600 мг дважды в сутки в первый день, затем по 600 мг дважды в сутки в течение 4 дней (1600 мг / 600 мг два раза в день) с последующим однократным применением дозы 600 мг один раз в сутки.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры фавипиравиру
Дозировка | День | C макс. (Мкг / мл) | AUC (мкг·год/мл) | Т макс (год) | T1/2 (год) |
1600 мг 2 раза в сутки в день 1 600 мг 2 раза в сутки в день 2-5 | дни 1-5 | 64,56 (17,2) | 446,09 (28,1) | 1,5 (0,75, 4) | 4,8 ± 1,1 |
600 мг 1 раз в сутки в день 6 | день 6 | 64,69 (24,1) | 553,98 (31,2) | 1,5 (0,75, 2) | 5,6 ± 2,3 |
Изменения средней концентрации фавипиравиру в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение)
1600 мг / 600 мг 2 раза в сутки |
|
После многократного приема здоровым добровольцем фавипиравиру течение 7 дней, у которого обнаружено незначительную активность альдегидоксидазы (АО), расчетное значение AUC неизмененном виде составило 1452,73 мкг · ч / мл в 1-й день и 1324,09 мкг · ч / мл 7-й день.
Распределение
Когда 20 здоровых взрослых мужчин применяли перорально фавипиравир в дозах 1200 мг 2 раза в день в течение первого дня, а затем 800 мг 2 раза в день в течение 4 дней, среднее геометрическое концентрации в сперме составляло 18,341 мкг / мл на третий день применения препарата и 0,053 мкг / мл на второй день после отмены препарата. Через 7 дней после отмены препарата его уровне в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг / мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составляло 0,53 на третий день применения препарата и 0,45 на второй день после отмены препарата. Коэффициент связывания с белками в сыворотке крови составил 53,4-54,4% ( in vitro, Центрифужная ультрафильтрация) при концентрации препарата в крови 0,3-30 мкг / мл.
Метаболизм
Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он метаболизируется альдегидоксидазой (АО) и частично метаболизируется до гидроксилированных формы ксантиноксидазы (ХО). В исследованиях с использованием микросом печени человека образования гидроксилату составляло от 3,98 до 47,6 пмоль / мг белка / мин, при этом в связи с межиндивидуальной вариабельностью значение активности АО отличались максимум в 12 раз. Конъюгат глюкуронаты наблюдался в плазме крови и моче человека как метаболит, отличный от гидроксилированных формы.
Вывод
Фавипиравир выводился преимущественно в гидроксилированных форме с мочой, а также небольшое количество препарата выводится в неизмененном виде. В 7-дневном исследовании с многократным пероральным применением в 6 здоровых взрослых лиц совокупный коэффициент выведения с мочой препарата в неизмененном и гидроксилированных форме составил 0,8% и 53,1% соответственно в течение 48 часов после приема последней дозы.
Во время фармакокинетического исследования, проведенного за пределами Японии, сообщалось о повышении уровня фавипиравиру в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени.
Показания
Для лечения новых или повторных пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.
Противопоказания
Меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами
Таблица 2
Лекарственные средства, одновременно с которыми фавипиравир следует применять с осторожностью
Препарат | Признаки, симптомы и лечение | Механизм взаимодействия и факторы риска |
Пиразинамид | Повышается уровень мочевой кислоты в крови. При применении пиразинамиду в дозе 1,5 г один раз в день и фавипиравиру в дозе 1200 мг / 400 мг два раза в день уровень мочевой кислоты в крови составил 11,6 мг / дл, когда пиразинамид применяли отдельно, и 13,9 мг / дл, когда пиразинамид применяли в комбинации с фавипиравиром. | Усиление реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах вследствие аддитивного эффекта. |
Репаглинид | Уровень репаглинида в крови может увеличиваться, а также могут возникать побочные реакции на репаглинид. | Ингибирование CYP2C8 повышает уровень репаглинида в крови. |
Теофиллин | Уровень фавипиравиру в крови может увеличиваться, также могут возникать побочные реакции на фавипиравир. | Взаимодействие с ХО может повышать уровень фавипиравиру в крови. |
Фамцикловир | Эффективность этих препаратов может снижаться. | Ингибирование АО фавипиравиром может уменьшить уровень активных форм этих препаратов в крови. |
Сулиндак |
In vitro фавипиравир необратимо ингибировал АО в зависимости от дозы и времени и ингибировал CYP2C8 в зависимости от дозы. Не наблюдалось ингибирующей активности в отношении КО и слабой ингибирующей активности в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит обнаружил слабое ингибирующее активность в CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.
Индуктивного влияния фавипиравиру на CYP не наблюдалось.
Таблица 3
Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравиру
Сопутствующий лекарственное средство и дозировка | доза фавипиравиру | N | При применении дозы | Соотношение параметров для фавипиравиру (90% ДИ) (при применении в комбинации / отдельно) |
C макс. | AUC |
Теофиллин 200 мг дважды в сутки в дни с 1 по 9; 200 мг один раз в сутки в день 10 | 600 мг 2 раза в сутки в день 6 600 мг один раз в сутки в дни с 7 по 10 | 10 | день 6 | 1,33 (1,19; 1,48) | 1,27 (1,15; 1,40) |
день 7 | 1,03 [0,92; 1,15] | 1,17 (1,04; 1,31) |
Озельтамивир 75 мг дважды в сутки в дни с 1 по 5; 75 мг один раз в сутки в день 6 | 600 мг дважды в сутки в день 5, 600 мг один раз в сутки в день 6 | 10 | день 6 | 0,98 [0,87; 1,10] | 1,01 (0,91; 1,11) |
Ралоксифен 60 мг один раз в сутки в дни с 1 по 3 | 1200 мг дважды в сутки в день 1, 800 мг дважды в сутки в день 2, 800 мг 1 раз в сутки в день 3 | 17 | день 1 | 1,00 (0,90; 1,10) | 1,03 (0,95; 1,12) |
день 3 | 0,90 (0,81; 0,99) | 0,85 (0,79; 0,93) |
Гидралазин 5 мг один раз в сутки в дни 1 и 5 | 1200 мг (первая доза) / 400 мг (вторая доза) в день 1, 400 мг дважды в сутки в дни со 2 по 4, 400 мг один раз в сутки в день 5 | 14 | день 1 | 0,99 (0,92; 1,06) | 0,99 (0,92; 1,07) |
день 5 | 0,96 (0,89; 1,04) | 1,04 (0,96; 1,12) |
Влияние фавипиравиру на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств
Сопутствующий лекарственное средство и дозировка | Доза фавипиравиру | N | При применении дозы | Соотношение параметров для фавипиравиру (90% ДИ) (при применении в комбинации / отдельно) |
C макс. | AUC |
Теофиллин 200 мг дважды в сутки в дни с 1 по 9; 200 мг один раз в сутки в день 10 | 600 мг дважды в сутки в день 6; 600 мг один раз в сутки в дни с 7 по 10 | 10 | день 7 | 0,93 (0,85; 1,01) | 0,92 (0,87; 0,97) |
день 10 | 0,99 (0,94; 1,04) | 0,97 (0,91; 1,03) |
Озельтамивир 75 мг дважды в сутки в дни с 1 по 5; 75 мг один раз в сутки в день 5 | 600 мг дважды в сутки в день 5, 600 мг один раз в сутки в день 6 | 10 | день 6 | 1,10 (1,06; 1,15) | 1,14 (1,10; 1,18) |
Ацетаминофен 650 мг один раз в сутки в дни 1 и 5 | 1200 мг дважды в сутки в день 1, 800 мг дважды в сутки в дни со 2 по 4, 800 мг один раз в сутки в день 5 | 28 | день 1 | 1,03 (0,93; 1,14) | 1,16 (1,08; 1,25) |
день 5 | 1,08 (0,96; 1,22) | 1,14 (1,04; 1,26) |
Комбинация норэтиндрон / этинилэстрадиол 1 мг / 0,035 мг один раз в сутки в дни с 1 по 5 | 1200 мг дважды в сутки в день 1, 800 мг дважды в сутки в дни со 2 по 4, 800 мг один раз в сутки в день 5 | 25 | день 12 [норэтиндрон] | 1,23 (1,16; 1,30) | 1.47 (1,42, 1,52) |
день 12 [норэтиндрон] | 1,48 (1,42; 1,54) | 1.43 (1,39; 1,47) |
Репаглинид 0,5 мг один раз в сутки в день 13 | 1200 мг дважды в сутки в день 1, 800 мг дважды в сутки в дни со 2 по 4, 800 мг один раз в сутки в день 5 | 17 | день 13 | 1,28 (1,16; 1,41) | 1,52 (1,37; 1,68) |
Гидралазин 5 мг один раз в сутки в дни 1 и 5 | 1200 мг (первая доза) / 400 мг (вторая доза) в день 1, 400 мг дважды в сутки в дни со 2 по 4, 400 мг один раз в сутки в день 5 | 14 | день 1 | 0,73 (0,67; 0,81) | 0,87 (0,78; 0,97) |
день 5 | 0,79 (0,71; 0,88) | 0,91 (0,82; 1,01) |
Особенности по применению
Предостережение
1. Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять Ковифлу женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. Разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
2. При применении лекарственного средства женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтвержден отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения и в течение 7 дней после окончания его применения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») . Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
3. Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата у пациентов мужского пола следует подробно объяснить им, какими рисками сопровождается лечения этим препаратом, и настоятельно рекомендовать им использовать эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины имеют использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).
4. Перед началом лечения следует детально объяснить информацию об эффективности препарата и риски (включая риск влияния на плод).
5. Перед началом лечения следует тщательно взвесить целесообразность его применения.
Меры предосторожности
1. Ковифлу - это препарат, применение которого следует рассматривать только в случае вспышки новых или повторно возникших инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства являются неэффективными или недостаточно эффективными. При проведении терапии препаратом следует ознакомиться с самой свежей информацией и назначать только соответствующим пациентам.
2. Фавипиравир не является эффективным против бактериальных инфекций.
3. Фавипиравир не предназначен для применения у детей (см. Раздел «Дети»).
4. Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств, у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. Раздел «Побочные реакции»). Во избежание несчастных випадивкив, таких как падение через необычное поведение, в качестве превентивной меры пациентов или их опекунов нужно проинструктировать о том, что:
- может быть аномальное поведение,
- когда пациенты проходят лечение дома, опекуны или другие лица должны принимать превентивных мер по несчастным случаям, таких как падение, в течение как минимум 2 дней после начала лихорадки.
Тяжелые формы аномального поведения, которые приводили к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Известно, что такие симптомы с большей вероятностью оказывались в течение 2 дней после начала лихорадки.
Следует тщательно наблюдать за пациентами, и если наблюдаются какие-либо отклонения, лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.
5. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложниться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, которые легко спутать с гриппоподобными симптомами. В случае бактериальной инфекции или подозрения на бактериальную инфекцию следует принять соответствующие меры, как применение антибактериальных препаратов.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Противопоказано применять препарат Ковифлу женщинам с известной или подозреваемой беременностью. В исследованиях на животных с уровнями экспозиции, аналогичными или ниже клиническую экспозицию, наблюдались смерть эмбриона на ранних сроках (у крыс) и тератогенные эффекты (у обезьян, мышей, крыс и кроликов).
Кормление грудью
При применении лекарственного средства Ковифлу кормления грудью следует прекратить грудное вскармливание. В ходе исследований было установлено, что основной метаболит фавипиравиру - гидроксилированных форма - проникает в грудное молоко.
Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять фавипиравир женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. Разделы «Противопоказания»).
При применении фавипиравиру женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтвержден отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения и в течение 7 дней после окончания его применения. Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата у пациентов мужского пола следует подробно объяснить им, какими рисками сопровождается лечения этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после окончания его применения (мужчины имеют использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Отсутствуют данные о влиянии фавипиравиру на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Применение препарата следует начать немедленно после появления гриппоподобных симптомов.
Общий период лечения должен составлять 5 дней. Обычная доза фавипиравиру для взрослых составляет по 1600 мг (8 таблеток) перорально дважды в сутки в первый день лечения, после чего применяют по 600 мг (3 таблетки) перорально дважды в сутки в течение 4 дней.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Поскольку у пожилых людей физиологические функции часто бывают сниженным, применять им Ковифлу следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.
Пациенты детского возраста (<18 лет)
Препарат не предназначен для применения у детей.
Нарушение функции печени
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью, по 6 человек для каждого класса) при применении Ковифлу перорально в дозах 1200 мг дважды в сутки в течение первого дня, а затем 800 мг дважды в сутки в течение 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значение C max и AUC на 5-й день были соответственно примерно в 1,6 раза и 1,7 раза выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью, 4 человека) при применении фавипиравиру внутрь в дозе 800 мг дважды в сутки в течение первого дня, а затем 400 мг дважды в сутки в течение 2 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значение C max и AUC на 3-й день были соответственно примерно в 2,1 и 6,3 раза выше.
Ситуации, когда применение препарата требует осторожности
Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с активной подагрой или подагрой в анамнезе, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, а следовательно, симптомы могут усилиться).
Дети.
Препарат не предназначен для применения у детей.
Передозировка
Отсутствуют данные о передозировке фавипиравиром.
Побочные эффекты
Побочные реакции у лиц, принимавших участие в исследовании применения препарата для лечения гриппа
В клинических исследованиях, проведенных в Японии, и в международном исследовании ИИИ фазы (исследования, которые проводились с уровнями доз ниже утвержденной дозы) побочные реакции наблюдались у 100 из 501 участника (19,96%), в которых оценивали безопасность применения препарата ( включая отклонения от нормы результатов лабораторных анализов).
Наиболее распространенные побочные реакции включали повышение уровня мочевой кислоты в крови у 24 человек (4,79%), диарею у 24 человек (4,79%), уменьшение количества нейтрофилов у 9 человек (1,80%), увеличение уровня АСТ (глутамат -оксалоацетаттрансаминазы) у 9 человек (1,80%), повышение уровня АЛТ (глутамат-пируваттрансаминазы) в 8 человек (1,60%).
Клинически значимые побочные реакции (на аналогичные лекарственные средства)
Сообщалось нижеприведенные клинически значимые побочные реакции при применении других противогриппозных лекарственных средств. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и в случае обнаружения каких-либо нарушений терапию следует прекратить и принять соответствующие меры.
- Шок, анафилаксия.
- Пневмония.
- Фульминантный гепатит, дисфункция печени, желтуха.
- Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона.
- Острое поражение почек.
- Уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов.
- Неврологические и психиатрические симптомы (нарушение сознания, делирий, галлюцинации, бред, судороги и т.д.).
- Хотя причинно-следственная связь не установлена, сообщалось о психоневротичные симптомы, такие как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая лекарственное средство Ковифлу (см. "" Особенности применения »).
- Геморрагический колит.
Другие побочные реакции
Если возникают побочные реакции, перечисленные ниже, следует провести симптоматическое лечение
Таблица 5
Системы органов | ≥ 1 % | От 0,5% до 1% | <0,5% |
Гиперчувствительность | | высыпания | Экзема, зуд |
Со стороны печени | Увеличение уровня АСТ (глутамат-оксалоацетаттрансаминазы) и увеличение уровня АЛТ (глутамат-пируваттрансаминазы), увеличение уровня γ-ГТП (гамма-глутамилтрансферазы) | | Увеличение уровня щелочной фосфатазы (ЛФ) в крови, увеличение уровня билирубина в крови |
Со стороны желудочно кишечного тракта | Диарея (4,79 %) | Тошнота, рвота, боль в животе | Дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, наличие неизмененной крови в кале, гастрит |
Со стороны крови | Уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов | | Увеличение количества лейкоцитов, уменьшение количества ретикулоцитов, увеличение количества моноцитов |
Метаболические расстройства | Увеличение уровня мочевой кислоты в крови (4,79%), увеличение уровня триглицеридов в крови | Присутствие глюкозы в моче | Уменьшение уровня калия в крови |
Со стороны дыхательной системы | | | Бронхиальная астма, боль в ротоглотке, ринит, назофарингит |
Другие расстройства | | | Увеличение уровня КФК (КФК) в крови, присутствие крови в моче, полип в миндалинах, пигментация, дисгевзия (нарушение восприятия вкуса), синяки, нечеткость зрения, боль в глазах, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы |
Срок годности
1 год.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Категория отпуска
За рецептом.
Упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой 200 мг по 34 таблетки в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.
Производитель
Гленмарк Фармасьютикалз Лтд./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.
Адреса
49094, Днепропетровская обл., Город Днепр, Октябрьский район, улица Мандрыковская, дом 47, литера М-2, корпус № 2, помещение № 17.
Заявитель
ООО «ТЛП Украина».
