фармакодинамика. Карведилол является вазодилататором, неселективным блокатором β-адренорецепторов с антиоксидантными свойствами. Сосудорасширяющее действие происходит главным образом благодаря селективному блокированию альфа1-адренорецепторов. Карведилол снижает периферическое сосудистое сопротивление благодаря расширению сосудов и угнетению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в результате блокирования β-адренорецепторов. Активность ренина в плазме крови при этом снижается, поэтому задержка жидкости в организме отмечается лишь в единичных случаях.
Карведилол не проявляет собственной симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами.
Карведилол является рацемической смесью 2 стереоизомеров. На моделях лабораторных животных продемонстрировано, что оба стереоизомера обладают α-адреноблокирующими свойствами. β-Адреноблокирующие эффекты не являются селективными по отношению к β1 и β2-адренорецепторам и связаны с левовращающим стереоизомером карведилола.
Клинические данные указывают на то, что сосудорасширяющие и β-адреноблокирующие свойства карведилола приводят к развитию нижеуказанных эффектов.
У больных с АГ снижение АД не сопровождается одновременным повышением ОПСС, которое выявляют при приеме истинных блокаторов β-адренорецепторов. ЧСС снижается в незначительной степени. Почечная перфузия и функция почек остаются неизменными. Поскольку периферическое кровообращение также не изменяется, то ощущение холода в конечностях (которое часто отмечают при применении истинных блокаторов β-адренорецепторов) выявляют редко.
У пациентов с ИБС карведилол демонстрирует противоишемические и антиангинальные эффекты, которые сохраняются при длительном применении препарата. Карведилол уменьшает пред- и постнагрузку на сердце.
У пациентов с нарушением функции левого желудочка или хронической сердечной недостаточностью препарат благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает показатели фракции выброса левого желудочка.
Во время лечения карведилолом соотношение ЛПВП/ЛПНП остается нормальным. Электролитный баланс не нарушается.
Фармакокинетика. У мужчин абсолютная биодоступность карведилола составляет почти 25%. Cmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после перорального приема препарата. Соотношение между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови является линейным. Прием пищи не влияет на биодоступность и Cmax препарата в плазме крови, однако увеличивается время достижения Cmax препарата в крови. Карведилол является высоколипофильным соединением: связывание с белками плазмы крови составляет почти 98–99%. Объем распределения составляет около 2 л/кг, но у пациентов с циррозом печени он выше. Данные исследований на животных свидетельствуют об энтерогепатической циркуляции исходного вещества.
Средний биологический Т½ карведилола составляет 6–10 ч. Плазменный клиренс составляет около 590 мл/мин. Выведение происходит преимущественно с желчью и калом. Небольшая часть дозы выделяется почками в виде различных метаболитов. Карведилол интенсивно метаболизируется с образованием целого ряда метаболитов, которые выводятся преимущественно с желчью. Карведилол метаболизируется главным образом в печени, в первую очередь путем связывания с глюкуроновой кислотой. Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводят к образованию 3 активных метаболитов, которые проявляют β-адреноблокирующую активность. Согласно доклиническим данным 4-гидроксифенольный метаболит как блокатор β-адренорецепторов почти в 13 раз активнее, чем карведилол. По сравнению с карведилолом эти три активных метаболита оказывают слабое сосудорасширяющее действие. У человека их концентрация в 10 раз ниже, чем таковая исходного соединения. Кроме этого, два гидроксикарбазольных метаболита карведилола являются исключительно мощными антиоксидантами, антиоксидантная активность которых в 30–80 раз превышает таковую карведилола.
Возраст не влияет на фармакокинетику препарата: у пациентов пожилого возраста уровень карведилола в плазме крови на 50% выше по сравнению с таковым у молодых пациентов. Имеются данные, что биодоступность карведилола у пациентов с циррозом печени в 4 раза выше, а Cmax в плазме крови — в 5 раз выше, чем у здоровых лиц.
Сообщалось, что у пациентов с АГ и умеренной (клиренс креатинина 20–30 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) зафиксировано повышение концентрации карведилола в плазме крови на 40–55% по сравнению с таковой у пациентов с АГ, функция почек у которых находится в пределах нормы.
эссенциальная АГ; хроническая стабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (дополнительное лечение).
таблетки следует принимать во время еды и запивать достаточным количеством жидкости.
Эссенциальная гипертензия. Рекомендованная частота приема препарата — 1 раз в сутки. Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 дней лечения. Затем рекомендованная доза препарата составляет 25 мг/сут. В случае необходимости дозу можно постепенно повышать не менее чем с 2-недельным интервалом до достижения максимальной рекомендованной дозы 50 мг/сут, которую следует принимать в 1 или распределить на 2 приема.
Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, особенно тиазидными диуретиками.
Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза в начале лечения составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Если достигнутый эффект является неудовлетворительным, дозу можно постепенно повышать не менее чем с 2-недельным интервалом до достижения максимальной рекомендованной суточной дозы 50 мг.
Хроническая стабильная стенокардия. Рекомендованная доза в начале лечения составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых 2 дней лечения. Затем рекомендованная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки. В случае необходимости дозу можно повышать не менее чем с 2-недельным интервалом до достижения максимальной рекомендованной суточной дозы 100 мг, которую следует распределить на 2 приема.
Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней. Затем лечение продолжать в дозе 25 мг 2 раза в сутки, которая является рекомендованной максимальной суточной дозой.
Хроническая сердечная недостаточность. Дозу препарата следует устанавливать индивидуально, а ее постепенное повышение необходимо проводить под тщательным наблюдением врача.
Карведилол можно применять как дополнение к стандартной терапии, но его также можно применять у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ или больных, которые получают препараты наперстянки, гидралазин или нитраты. Пациенты, принимающие дигоксин, диуретики или ингибиторы АПФ, должны получать эти препараты в предварительно установленной дозе еще до начала лечения карведилолом.
Рекомендованная доза в начале лечения составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед лечения. Если эта доза хорошо переносится пациентом, ее можно постепенно повышать не менее чем с 2-недельным интервалом сначала до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем — до 12,5 мг 2 раза в сутки и наконец — до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует повышать до наиболее высокой дозы, которую хорошо переносит пациент.
Максимальная рекомендованная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренно тяжелой застойной сердечной недостаточностью, масса тела которых не превышает 85 кг. Для пациентов с легкой и умеренно тяжелой застойной сердечной недостаточностью и массой тела >85 кг максимальная рекомендованная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.
В начале терапии или при повышении дозы возможно временное увеличение выраженности симптомов сердечной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и/или у больных, которые применяют высокие дозы диуретиков. Хотя в таком случае прекращать лечение, как правило, не требуется, дозу препарата повышать не следует. В течение первых 2 ч после начала лечения карведилолом или повышения его дозы пациент должен находиться под наблюдением кардиолога или другого врача. Перед каждым повышением дозы препарата пациента необходимо обследовать на наличие возможных симптомов увеличения выраженности сердечной недостаточности или чрезмерной вазодилатации (например исследовать функцию почек, определить массу тела, АД, ЧСС и сердечный ритм). Симптомы увеличения выраженности сердечной недостаточности или задержки жидкости в организме устраняют путем повышения дозы диуретиков, однако дозу карведилола не следует повышать до стабилизации состояния пациента. При возникновении брадикардии или в случае удлинения предсердно-желудочковой проводимости прежде всего следует проверить уровень дигоксина в плазме крови. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы карведилола или вообще временной отмене препарата. Даже в таких случаях можно успешно продолжать титрование дозы карведилола.
При титровании дозы необходимо регулярно контролировать функцию почек, количество тромбоцитов и уровень глюкозы в крови (в случае инсулиннезависимого сахарного диабета и/или инсулинзависимого сахарного диабета). Однако после завершения титрования дозы частоту контроля можно снизить.
Если лечение карведилолом прерывалось более чем на 2 нед, его следует возобновить, начиная с дозы 3,125 мг 2 раза в сутки и постепенно повышая ее согласно рекомендациям, приведенным выше.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к действию карведилола и поэтому должны находиться под более тщательным наблюдением.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Карведилол не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При умеренной печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в коррекции дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью. Дозу необходимо устанавливать для каждого пациента индивидуально, однако нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы карведилола у пациентов с почечной недостаточностью.
Прекращение лечения. Лечение карведилолом нельзя прекращать внезапно, особенно это касается пациентов с ИБС. Прекращение лечения следует проводить постепенно, в течение 7–10 дней, например, снижая дозу вдвое каждые 3 дня.
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата; декомпенсированная сердечная недостаточность; сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA, которая требует введения инотропных средств; AV-блокада II и III степени (за исключением случаев, когда установлен постоянный кардиостимулятор); сопутствующее в/в введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I); выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд./мин); выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <85 мм рт. ст.); кардиогенный шок; синдром слабости синусного узла (в том числе синоатриальная блокада); декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая в/в введения положительных инотропных средств и/или мочегонных средств; легочное сердце, легочная гипертензия; БА или обструктивные заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом; феохромоцитома (за исключением случаев, когда она должным образом контролируется при применении блокаторов α-адренорецепторов); стенокардия Принцметала; выраженные нарушения функции печени; одновременное применение ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО-В); непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция; метаболический ацидоз.
со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; депрессия, нарушение сна, парестезия, гипестезия, вертиго, состояние перед потерей сознания, потеря сознания.
Со стороны психики: депрессивное настроение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, АГ, потеря сознания — особенно в начале лечения, стенокардия, учащенное сердцебиение, периферические нарушения кровообращения (холодные конечности), перемежающаяся хромота или болезнь Рейно, периферические отеки, AV-блокада, прогрессирование сердечной недостаточности, гиперволемия, дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда.
Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, болезнь периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы: одышка, БА, бронхоспазм, заложенность носа.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: отек легких, БА у чувствительных пациентов, ринит.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, боль в животе; сухость во рту, запор, рвота, повышение тонуса и моторики кишечника, мелена, диспепсия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня АлАТ, АсАТ и гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожные реакции (включая аллергическую экзантему, дерматит, гипергидроз, крапивницу, зуд; поражения кожи, подобные псориазным и красному плоскому лишаю), псориатическое поражение кожи или ухудшение уже существующего состояния, алопеция.
Со стороны органа зрения: уменьшение слезовыделения, нарушение зрения, раздражение глаз.
Со стороны метаболизма и пищеварения: гипогликемия, угнетение регуляции уровня глюкозы в крови, анорексия/уменьшение массы тела, увеличение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в суставах, артралгия, судороги, атрофия мышц.
Со стороны половой системы и молочных желез: нарушение эректильной функции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: ОПН и нарушение функции почек у пациентов с диффузным заболеванием сосудов и/или почечной недостаточностью, недержание мочи у женщин, гематурия, альбуминурия.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности; ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Общие нарушения: астения (включая утомляемость), боль.
Лабораторные показатели: повышенный уровень трансаминаз в плазме крови, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, снижение уровня протромбина, гипергликемия у больных сахарным диабетом, гиперхолестеринемия, глюкозурия, гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, повышение уровня ЩФ, креатинина, мочевины, гиперурикемия.
Другие побочные эффекты: гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела, инфекции; бронхит, пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей; анафилактические реакции, возможны проявления латентного сахарного диабета, выраженность симптомов существующего сахарного диабета может увеличиться во время терапии; гиперемия.
За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии ни один из описанных выше побочных эффектов не является дозозависимым.
следует с особой осторожностью применять препарат при следующих состояниях: нестабильная или вторичная АГ при отсутствии достаточного клинического опыта, блокада правой ножки пучка Гиса, острый кардит, нарушение функции клапанов сердца и гемодинамические нарушения, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность на фоне острого инфаркта миокарда, феномен Рейно, тиреотоксикоз, феохромоцитома, ХОБЛ, анестезия, одновременное назначение с блокаторами кальциевых каналов, клонидином.
Больные с тяжелой сердечной недостаточностью (выше III класса по классификации NYHA), нарушением электролитного баланса, со сниженным АД (<100 мм рт. ст.) или у лиц пожилого возраста (в возрасте старше 70 лет) должны находиться под пристальным медицинским наблюдением в течение 2 ч после приема первой дозы или после приема первой повышенной дозы из-за риска развития внезапного снижения АД, постуральной гипотензии и потери сознания. Риск этих осложнений может быть снижен при назначении препарата в низких начальных дозах и приема его во время еды.
В случае развития брадикардии (ЧСС <55 уд./мин) дозу препарата следует снизить.
Если карведилол использовать для лечения АГ или стенокардии у пациентов с сердечной недостаточностью, проведение терапии препаратом следует осуществлять в соответствии со схемой, рекомендованной для лечения сердечной недостаточности: начальная доза не должна превышать 3,125 мг 2 раза в сутки, и любое повышение дозы следует осуществлять минимум через 2 нед лечения предыдущей дозой препарата.
Применение карведилола у пациентов с АГ, которые уже получают препараты наперстянки, диуретики и/или ингибиторы АПФ, требует пристального медицинского контроля, все эти препараты могут снизить AV-проводимость.
У больных с хронической сердечной недостаточностью, если систолическое АД составляет <100 мм рт. ст. либо отмечены сопутствующие заболевания — ИБС, поражение периферических сосудов или нарушение функции почек, следует чаще проверять функцию почек. Если выявлено угнетение функции почек, дозу препарата следует снизить либо лечение прекратить.
У больных со стенокардией Принцметала неселективные блокаторы β-адренорецепторов могут вызвать боль в груди (α1-адреноблокирующий эффект карведилола может предотвратить это, однако достаточный клинический опыт применения карведилола при стенокардии Принцметала отсутствует).
Назначение препарата при нестабильной стенокардии, а также при AV-блокаде I степени требует особой осторожности, частого проведения ЭКГ и пристального медицинского наблюдения больного.
Лечение пациентов с заболеваниями периферических артерий требует внимания и осторожности.
Как и другие блокаторы β-адренорецепторов, карведилол может маскировать симптомы гипогликемии и неблагоприятно влиять на углеводный обмен. Поэтому лечение карведилолом больных сахарным диабетом требует особого внимания и более частого измерения уровня глюкозы в крови.
Карведилол может маскировать симптомы гиперфункции щитовидной железы. При внезапной отмене препарата возможно усиление тиреотоксикоза и развитие тиреотоксического криза.
Лечение необходимо прекращать, постепенно снижая дозу, особенно при хронической стабильной стенокардии. В случае необходимости в течение периода отмены можно применять другие антиангинальные средства.
Лечение карведилолом больных с установленной феохромоцитомой не следует начинать до соответствующей терапевтической блокады α-адренорецепторов.
Учитывая риск развития экстремальных анафилактических реакций, у больных, в анамнезе которых указаны реакции гиперчувствительности или которым ранее проводили гипосенсибилизирующую терапию, следует применять препарат с осторожностью.
Лечение карведилолом пациентов с псориазом требует тщательной оценки соотношения риск/польза, поскольку карведилол может усилить или спровоцировать появление симптомов псориаза.
Каждая таблетка препарата содержит лактозу, поэтому его не следует применять при недостаточности лактазы, галактоземии и синдроме нарушения всасывания глюкозы/галактозы.
Больных, которые носят контактные линзы, следует предупредить, что карведилол снижает продуцирование слезной жидкости.
При резком прекращении лечения карведилолом (как и другими блокаторами β-адренорецепторов) могут возникать гипергидроз, тахикардия, одышка, усиление стенокардии и даже инфаркт миокарда и желудочковые аритмии. Наибольшему риску подвергаются те пациенты со стенокардией, у которых может возникнуть сердечный приступ. Дозу необходимо снижать постепенно в течение 1–2 нед. Если необходимо, можно одновременно начать заместительную терапию для предотвращения обострения заболевания. Если лечение было приостановлено более чем на 2 нед, то его возобновление следует проводить, начиная с самой низкой дозы.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью при повышении дозы карведилола с целью ее подбора возможно увеличение выраженности симптомов сердечной недостаточности, появление отеков.
При появлении таких симптомов необходимо корректировать дозу мочегонного средства, при этом дозу карведилола не следует повышать до стабилизации клинического состояния. Иногда может возникнуть необходимость в снижении дозы карведилола или временном прекращении его применения.
Применять карведилол следует с особой осторожностью у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией в случае применения таких анестетиков, как эфир, циклопропан, трихлорэтилен, угнетающих функцию миокарда.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинический опыт применения карведилола в период беременности ограничен.
Предполагается, что при применении карведилола у плода или новорожденного может развиться дистресс-синдром (брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, гипогликемия и гипотермия). Поэтому применение карведилола в период беременности противопоказано.
Неизвестно, проникает ли карведилол в грудное молоко. Поскольку карведилол может оказывать вредное воздействие на младенца, лечение карведилолом следует прекратить на период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому препарат не предназначен для применения у этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. В начале лечения карведилолом могут возникать головокружение и повышенная утомляемость, поэтому следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
следует с осторожностью применять карведилол одновременно с такими лекарственными средствами:
со средствами, снижающими уровень катехоламинов. За состоянием здоровья пациентов, принимающих препараты с β-адреноблокирующими свойствами и препараты, которые могут снижать уровень катехоламинов (например резерпин, гуанетедин, метилдопа, гуанфацин и ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО-В)), следует установить тщательный контроль относительно проявлений артериальной гипотензии и/или тяжелой брадикардии;
с клонидином, поскольку карведилол и клонидин могут потенцировать способность друг друга снижать АД и уменьшать ЧСС; при сочетанном применении отмену препаратов следует осуществлять постепенно: сначала отменить карведилол, а затем, через несколько дней, можно будет постепенно прекратить прием клонидина;
с дигоксином, поскольку замедляется AV-проводимость и повышается уровень дигоксина в плазме крови;
с блокаторами кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) и антиаритмическими средствами (особенно I класса), поскольку они могут провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение этих препаратов с приемом карведилола противопоказано;
с инсулином и пероральными антидиабетическими средствами из-за усиления гипотензивного действия и маскирования симптомов гипогликемии;
с нитратами и гипотензивными средствами (клонидин, гуанетидин, резерпин, альфа-метилдопа, гуанфацин) из-за усиления гипотензивного действия и снижения ЧСС;
со средствами для наркоза (из-за их отрицательного инотропного действия и гипотензивного эффекта);
со средствами, влияющими на ЦНС (снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты и этиловый спирт), из-за возможности взаимного увеличения выраженности эффектов;
с НПВП из-за уменьшения выраженности гипотензивного действия (вследствие снижения выработки простагландинов);
с α- и β-адреномиметиками из-за возможного развития АГ, выраженной рефлекторной брадикардии и асистолии, а также уменьшения выраженности β-адреноблокирующего действия карведилола);
с эрготамином — необходимо учитывать сосудосуживающий эффект эрготамина;
с производными ксантина (аминофиллин, теофиллин) из-за уменьшения выраженности β-адреноблокирующего действия.
Поскольку карведилол подвергается окислительному метаболизму, его фармакокинетика может изменяться при индукции или угнетении ферментной системой цитохрома Р450, поэтому следует учитывать влияние:
- рифампицина (отмечают 70% снижение концентрации карведилола в плазме крови);
- барбитуратов (снижают эффективность карведилола);
- циметидина (повышается биодоступность карведилола на 30%);
- дигоксина (карведилол повышает концентрацию дигоксина в плазме крови);
- ингибиторов изоэнзима CYP 2D6 (хинидин, пароксентин, пропафенон) — можно предположить повышение концентрации R(+)-энантиомера карведилола;
- карведилол задерживает метаболизм циклоспорина.
в случае передозировки могут развиться тяжелая артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца. Также возможны затруднение дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания и генерализованные судороги.
Лечение: в течение первых часов — вызвать рвоту и промыть желудок, далее — контроль и коррекция жизненно важных показателей в отделении интенсивной терапии.
Поддерживающая терапия. Атропин: 0,5–2 мг в/в (для лечения тяжелой брадикардии).
Глюкагон: сначала в дозе 1–10 мг в/в, а затем в виде капельной инфузии со скоростью 2–5 мг/ч (для поддержания функции сердечно-сосудистой системы).
Симпатомиметики — добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин назначать в зависимости от массы тела пациента и эффективности лечения.
Если в клинической картине передозировки доминирует периферическая вазодилатация, тогда необходимо ввести эпинефрин или норэпинефрин под постоянным контролем состояния сердечно-сосудистой системы пациента. В случае брадикардии, резистентной к медикаментозному лечению, показано применение искусственного водителя ритма сердца. При возникновении бронхоспазма показано введение β-симпатомиметиков (в форме аэрозоля или в/в) или в/в введение аминофиллина. При генерализованных судорогах рекомендуется медленное в/в введение диазепама или клоназепама.
Внимание: в случае тяжелой передозировки, сопровождающейся симптомами шока, поддерживающую терапию с применением антидотов необходимо продолжать длительно, поскольку возможно увеличение Т½ карведилола и его перераспределение. Продолжительность лечения зависит от степени передозировки; поддерживающую терапию следует продолжать до стабилизации состояния пациента.
в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С.
