Состав
действующие вещества: бримонидина тартрат, тимолола малеат;
1 мл бримонидина тартрата - 2,0 мг тимолола малеата - 6,8 мг (в пересчете на тимолол - 5,0 мг)
вспомогательные вещества: бензалкония хлорид - 0,05 мг | мг-еквивалентнатрию фосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, соляная кислота или натрия гидроксид вода очищенная.
Лекарственная форма
Капли глазные.
Основные физико-химические свойства: прозрачный зеленовато-желтого цвета раствор.
Фармакологическая группа
Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные средства. Тимолол, комбинации. Код АТХ S01E D51.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Комбиган ® - комбинированный препарат, в состав которого входят 2 действующие вещества: Бримонидин - адреномиметик, стимулирующий альфа 2 -адренорецепторы, и тимолол - блокатор бета-адренорецепторов. Обе активные вещества снижают высокое внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанной взаимодействия, приводя к значительно более выраженными гипотензивного эффекта по сравнению с эффективностью каждого из компонентов в отдельности.
Бримонидин - агонист альфа 2 -адренорецепторов, причем он характеризуется в 1000 раз большей селективностью в отношении альфа 2 -адренорецепторов по сравнению с альфа 1 -адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышение ее оттока увеосклеральному пути.
Тимолол является неселективным бета-адренорецепторов, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующим активностью, не является прямым миокарда вследствие депрессантом. Тимолол снижает ВТО за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, он связан с подавлением синтеза циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренорецепторов.
Фармакокинетика.
Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (С max ) бримонидина и тимолола приема препарата Комбиган ® составляли 0,0327 и 0,406 нг / мл соответственно.
Бримонидин.
При инстилляции 0,2% раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин незначительно метаболизируется в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 29%. Период полувыведения (T 1/2 ) препарата после местного применения в среднем примерно 3:00.
Основная часть препарата (примерно 74% дозы впиталась в системный кровоток) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаружен. Исследования in vitro на клетках печени животных и человека показали, что альдегидоксидазы и цитохром Р450 в значительной степени включены в процесс метаболизма. Итак, системное вывода определяется в первую очередь метаболизмом препарата в печени. Бримонидин образует обратные связи с меланином в тканях глаза без развития неблагоприятных эффектов. Накопление не происходит в случае отсутствия меланина.
Бримонидин не метаболизируется главным образом в тканях глаза.
Тимолол.
После местного применения 0,5% капель глазных пациентам, которые проходили хирургическое лечение катаракты, максимальная концентрация тимолола в очной жидкости была на уровне 898 нг / мл через 1:00 после применения. Период полувыведения (T 1/2 ) тимолола в плазме крови составляет примерно 7:00. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично метаболизируется в печени, выводится активное вещество и его метаболиты почками.
Показания
Открытоугольная глаукома. Внутриглазная гипертензия (при недостаточной эффективности бета-адреноблокаторов местного применения).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и случаи бронхообструкции, в том числе в анамнезе, тяжелые хронические обструктивные заболевания легких.
Синусовая брадикардия, синдром дисфункции синусового узла, блокада, блокада II-III степеней без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок.
Сопутствующая терапия ингибиторами МАО (МАО), антидепрессантами, влияющие на норадренергическую передачу (трициклические антидепрессанты и миансерин).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Комбиган ® не проводили. Однако следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) и алкоголя при одновременном применении с препаратом Комбиган ® .
При одновременном применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрин) возможно развитие мидриаза.
Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов. Они также могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии.
Гипертоническая реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокаторов.
Возможно усиление системного эффекта бета-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) при одновременном применении с CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин).
Одновременное применение бета-адреноблокаторов с лекарственными препаратами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии, поэтому врача-анестезиолога необходимо предупреждать о применении пациентом препарата Комбиган ®.
С осторожностью применять препарат Комбиган ® одновременно с рентгеноконтрастными препаратами, содержащими йод, и при внутривенном введении лидокаина.
Циметидин, гидралазин, этиловый спирт могут повышать концентрацию тимолола в
Плазме крови.
Трициклические антидепрессанты могут снижать гипотензивное действие клонидина системного применения. Неизвестно, приведет к снижению внутриглазного давления одновременное применение этих агентов с Комбиганом ®.
Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, влияющие на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, хлопромазин, метилфенидата, резерпина.
С осторожностью назначать (или изменять дозу) сопутствующие препараты системного действия (независимо от фармацевтической формы), которые могут взаимодействовать с альфа-адренорецепторами агонистами или нарушать их активность. Например: агонисты или антагонисты адренорецепторов (изопреналин, празозин).
Хотя специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Комбиган ® не проводили, существует теоретическая возможность усиления аддитивного эффекта снижения внутриглазного давления при применении с простамидамы, простагландинами, ингибиторами карбоангидразы и пилокарпином.
Одновременное применение ингибиторов МАО противопоказан. Больным, которые получали ингибиторы МАО, препарат Комбиган ® можно назначать через 14 дней после отмены ингибитора МАО.
Сообщалось о потенцирование эффектов одновременного применения глазных капель, содержащих тимолол, и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов или парасимпатомиметики, принимаемых внутрь и проявляются значительным снижением артериального давления и / или выраженной брадикардии. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении артериального давления. В связи с этим необходимо с осторожностью применять Комбиган ® с препаратами, оказывающими системное гипотензивное действие.
Особенности применения
Во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдались глазные аллергические реакции (аллергический конъюнктивит и аллергический блефарит). Аллергический конъюнктивит проявляли в 5,2% пациентов с типичным началом между 3 и 9 месяцами. В общем 3,1% пациентов прекратили принимать препарат. О аллергический блефарит сообщали редко - <1%. При обнаружении аллергической реакции лечение препаратом Комбиган ® следует прекратить.
Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, Комбиган ® может абсорбироваться системно. Не наблюдается повышение системной абсорбции отдельных активных веществ. Из-за наличия бета-адренергической компонента, тимолола, наблюдаются такие же типы побочных реакций, и при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота возникновения системной побочной реакции при местном применении была ниже, чем при системном применении.
С осторожностью применять пациентам с нижеприведенными типами расстройств.
Сердечные расстройства.
Пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и при гипотензивной терапии с применением бета-адреноблокаторов нужно тщательно обследовать и рассмотреть возможность терапии лекарственными средствами с другими действующими веществами. Пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует обследовать на предмет наличия признаков ухудшения данных заболеваний и побочных реакций.
-За негативного влияния на продолжительность проведения возбуждения бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам с блокадой сердца первой степени.
Как и при применении системных бета-адреноблокаторов, в случае необходимости прекращения терапии препаратом Комбиган ® пациентам с ишемической болезнью сердца лечение отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и внезапной летальному исходу.
Сосудистые расстройства.
Пациентам с тяжелыми нарушениями / расстройствами периферического кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) следует назначать лечение с осторожностью.
Нарушения.
С осторожностью применять препарат Комбиган ® пациентам с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) умеренного / средней степени (хронический бронхит, эмфизема). Применять его только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Нарушения, в том числе летальный исход через бронхоспазм, наблюдались у пациентов, больных бронхиальной астмой, после назначения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов.
Гипогликемия / сахарный диабет.
С осторожностью применять бета-адреноблокаторы пациентам, склонным к спонтанной гипогликемии, или пациентам с лабильным сахарным диабетом, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.
Гипертиреоз.
Бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы гипертиреоза.
С осторожностью применять препарат Комбиган ® пациентам с метаболическим ацидозом и феохромоцитомой (без предварительного лечения).
Офтальмологические заболевания.
Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость глаз. Следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями роговицы глаза.
Отслоение сетчатки глаза.
Сообщалось о отслойка сетчатки глаза при применении препаратов, снижающих накопление внутриглазной жидкости (например, тимолола), после фильтрационного хирургического лечения глаукомы.
Препарат Комбиган ® не изучали у пациентов с закрытоугольной глаукомой.
О гиперчувствительности замедленного типа сообщалось при применении 0,2% раствора бримонидина тартрата, причем некоторые из случаев были связаны с повышенным внутри- глазным давлением.
Применении с другими бета-адреноблокаторами.
Влияние на внутришньочний давление или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться при применении тимолола пациентам, которые уже принимают другой системный бета-блокатор. Следует тщательно контролировать реакцию на лечение у данных пациентов. Применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется.
Анафилактические реакции.
На фоне лечения препаратом группы бета-адреноблокаторов у больных с атопией или сложными анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно увеличение реакции при повторном введении таких аллергенов и отсутствие эффекта от введения адреналина в обычных дозах.
Анестезия.
Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут блокировать эффект бета-агонистов, наприлад адреналина. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Комбиган ® перед предстоящей операцией.
Печеночная / почечная недостаточность.
С осторожностью применять больным с печеночной / почечной недостаточностью. Применение препарата в этой группе пациентов недостаточно изучено.
У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождалось выраженным снижением артериального давления.
С осторожностью назначать препарат Комбиган ® при одновременном применении
- рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, и при внутривенном введении лидокаина;
- блокаторов «медленных» кальциевых каналов или гуанетидина, или бета-адренергических блокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов, или парасимпатомиметики в связи с риском возникновения аддитивного эффекта снижения артериального давления и / или развитием брадикардии
- лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов.
Вспомогательное вещество бензалкония хлорид, который содержится в препарате Комбиган ® может вызывать раздражение слизистой оболочки глаз. Перед инстилляцией Комбигану ® необходимо снять контактные линзы, снова их можно одеть через 15 минут.
Известно, что бензалкония хлорид обесцвечивает мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Для предотвращения инфицирования глаз и загрязнения глазных капель следует избегать контакта наконечника капельницы с любыми поверхностями.
После окончания срока годности после первого вскрытия флакона (28 суток) флакон-капельницу рекомендуется выбросить, даже если в ней содержится остаточное количество препарата. Это необходимо для того, чтобы предотвратить опасность инфицирования. На картонной упаковке рекомендуется записывать дату вскрытия флакона.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контролируемых исследований по изучению применения препарата Комбиган ® беременным проводили, поэтому противопоказано применение препарата в период беременности.
Тимолол проникает в грудное молоко, поэтому применение Комбигану ® в период кормления грудью противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Комбиган ® проявляет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Комбиган ® возможно кратковременное нарушение зрения (нечеткость), развитие слабости и сонливости. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от видов деятельности, требующих особого внимания.
Способ применения и дозы
Применять взрослым, включая больных пожилого возраста.
Местно: по 1 капле препарата Комбиган ® закапывать в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 2 раза в сутки с интервалом 12:00.
Комбиган ® можно применять вместе с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения внутриглазного давления. Если применять 2 или более препаратов, необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями.
Как и при применении других глазных капель, для снижения возможной системной абсорбции рекомендуется кратковременное нажатие слезный мешок в месте его проекции у внутреннего угла глаза или сплочение век на 2 минуты.
Это следует делать сразу после закапывания каждой капли с целью снижения системных побочных эффектов и усиления местного действия.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Комбиган ® детям не установлены, поэтому его нельзя применять в педиатрической практике.
Передозировка
Редко сообщалось о передозировке препаратом Комбиган ® у людей, не привело к возникновению побочных реакций. Лечение передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию. Следует поддерживать дыхание пациента.
Поступали сообщения о случайных передозировки офтальмологическим раствором тимолола, которые привели к системным эффектам, подобных тем, что наблюдаются при применении системных бета-адреноблокаторов, таких как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и остановка сердца.
Бримонидин.
Передозировка при местном применении.
Наблюдались случаи, которые уже указаны в разделе «Побочные реакции».
Передозировка при случайном приеме внутрь.
Взрослые имеется ограниченное количество информации о случайной передозировки бримонидина у взрослых. Зафиксирован лишь один случай передозировки, в результате которого наблюдалась артериальная гипотензия. Сообщалось, что после окончания эпизода артериальной гипотензии наблюдалась «рикошетная» гипертензия.
При передозировке, вызванном препаратами группы альфа 2 -адреномиметиков сообщалось о таких симптомах: снижение артериального давления, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.
Тимолол.
Симптомы общего передозировки тимолола подобные тем, которые наблюдаются при применении системных бета-адреноблокаторов: брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца.
Тимолол полностью не выводится при гемодиализе.
Побочные реакции
Наиболее частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (примерно 15% больных) и чувство жжения слизистой оболочки глаза (примерно 11% больных). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии была необходима лишь в 3,4% и 0,5% случаев соответственно.
Сообщалось о таких побочных эффектах с учетом частоты возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны органов зрения:
очень часто - гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения;
часто - острый жгучий или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный | кератит, зуд кожи век, фолликулит конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, епифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела, покраснение кожи век;
нечасто - снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы , инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела.
Со стороны психики: часто - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль нечасто - головокружение, обмороки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - застойная сердечная недостаточность, сердцебиение, брадикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны органов дыхания: редко - ринит, сухость слизистой оболочки носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - сухость слизистой полости рта; нечасто - нарушение вкуса, тошнота, диарея.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - отек век, зуд век, покраснение кожи век, покраснение кожи лица.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический контактный дерматит.
Другие нарушения: часто - астенические состояния.
С момента применения препарата Комбиган ® дополнительно сообщалось о нижеприведенные побочные эффекты.
Со стороны органов зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, нарушение остроты зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - аритмия, брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны кожи: частота неизвестна - покраснение кожи лица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении одной из действующих веществ, возникновение которых не исключается при применении препарата Комбиган ® :
Бримонидин
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, реакции кожи (включая покраснение кожи, отек лица, зуд, сыпь), вазодилатация.
Со стороны органов зрения: ирит, иридоциклит (передний увеит), побледнение конъюнктивы глаза, отек конъюнктивы глаза, фотофобия, конъюнктивит, миоз.
Со стороны психики: бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение / аритмия, тахикардия, потеря сознания.
Со стороны органов дыхания: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка, сухость в носу.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные симптомы, изменение вкуса.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожные реакции, в том числе покраснение кожи, отек кожи лица, зуд, сыпь и вазодилатация.
Другие: системные аллергические реакции.
Тимолол
Подобно другим местных офтальмологических препаратов, препарат Комбиган ® (бримонидина тартрат / тимолол) попадает в системный кровоток. Абсорбция тимолола может вызвать побочные эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при применении других бета-адреноблокаторов системного действия. Частота системных побочных эффектов после местного применения ниже, чем при системном применении.
При применении офтальмологических бета-адреноблокаторов наблюдались дополнительные побочные реакции, и потенциально существует возможность их возникновения при применении препарата Комбиган ®:
Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, в том числе отек Квинке, крапивница, локализованный и генерализованная сыпь, зуд, анафилактические реакции, системная красная волчанка.
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, маскировка симптомов гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом.
Со стороны органов зрения: признаки ты симптомы раздражения глаз (чувство жжения, острой боли, зуд, слезотечение, покраснение), блефарит, нечеткость зрения, сухость глаз, кератит, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечение), эрозия роговицы, цистоидний макулярный отек, псевдопемфигоид, конъюнктивит.
Со стороны психики / нервной системы: потеря сознания, головокружение, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, потеря памяти, нарушения мозгового кровообращения, ухудшение симптомов миастении gravis, парестезии, ишемия головного мозга, изменение поведения и психические расстройства, включая смущение, галлюцинации , беспокойство, дезориентация, нервозность.
Со стороны органов слуха: звон в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, боль в груди, блокада сердца, сердечная недостаточность, блокада сердца, остановка сердца, аритмия, ишемия головного мозга, инсульт, перемежающаяся хромота, отеки, отек легких, ухудшение стенокардии , артериальная гипотензия, синдром Рейно, похолодниння конечностей, потеря сознания.
Со стороны органов дыхания: бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхоспастическими заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность, заложенность носа, инфекция верхних дыхательных путей.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, дисгевзия, тошнота, сухость во рту, диспепсия, рвота, боль в животе, анорексия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожные высыпания.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: болезнь Пейрони, периферические отеки.
Со стороны половых органов: половая дисфункция, снижение либидо, ретроперитонеальный фиброз.
Другие: астения / повышенная утомляемость.
В постмаркетинговый период сообщалось о следующих побочных реакциях: головокружение, тошнота.
Срок годности
1 год 9 месяцев.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Срок хранения препарата после первого вскрытия флакона-капельницы составляет 28 суток.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 5 мл препарата во флаконе-капельнице из полиэтилена низкой плотности емкостью 10 мл, закупоренной крышкой из ударопрочного полистирола и покрытом усадочных полимерной пленкой. По 1 или 3 флакона-капельницы вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель / Заявитель
Аллерган Фармасьютикалз Ирландия /
Allergan Pharmaceuticals Ireland.
Местонахождение производителя / заявителя и его адрес места осуществления деятельности.
Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Мое, Ирландия /
Castlebar Road, Westport, Co.Mayo, Ireland.
