Состав
действующие вещества: clomipramine;
1 таблетка содержит кломипрамина гидрохлорида 25 мг
вспомогательные вещества : лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала, гипромеллоза, титана диоксид (Е 117), полиэтиленгликоль 6000, бриллиантовый синий (Е 133).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа.
Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов.
Код АТС N06A A04.
Показания
Взрослые.
Депрессивные состояния различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой:
- эндогенные, реактивные, невротические, органические, замаскированные, инволюционные формы депрессии;
- депрессия у больных шизофренией и психопатии;
- депрессивные синдромы, возникающие у лиц пожилого возраста; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями;
- депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы.
- Фобии и панические расстройства (приступы).
- Обсессивно-компульсивные синдромы.
- Катаплексия, что сопровождает нарколепсии.
- Хронический болевой синдром (специфический болевой синдром при заболевании раком, нейропатический и идиопатический болевые синдромы).
Дети.
- Обсессивно-компульсивные синдромы.
- Ночной энурез (только у пациентов старше 6 лет и при условии исключения органических причин заболевания).
До сих пор еще нет достаточных доказательств безопасности и эффективности Клофранилу при лечении детей с депрессивными состояниями различной этиологии, фобиями, паническими расстройствами, катаплексия, что сопровождает нарколепсии, и с хроническим болевым синдромом. Поэтому Клофранил не следует применять при этих показаниях детям.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к кломипрамина или к любым другим компонентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклических антидепрессантов группы дибензазепину.
Антиаритмические препараты, например, гинидин и пропафенон, которые потенцируют ингибирование CYP2D6, не следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, острая интоксикация депрессантами центральной нервной системы (снотворные, анальгетики или психотропные средства) или алкоголем, острая задержка мочи, острый делирий, нелеченная глаукома, гипертофия простаты с окончательной задержкой мочи, пилоростеноз, паралитическая кишечная непроходимость.
Способ применения и дозы.
Взрослые.
Дозу препарата подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения малых доз препарата, а также в осторожном их увеличении, особенно у пациентов пожилого возраста и детей, чувствительных к Клофранилу, чем пациенты промежуточных возрастных групп. Как предупреждение удлинение интервала QT и появления серотонинергической токсичности необходимо придерживаться рекомендованных доз Клофранилу, а в случае необходимости увеличения дозы следует делать это с осторожностью, особенно когда одновременно пациент принимает препараты, которые пролонгируют интервал QT.
Депрессия, обсессивно-компульсивные синдромы и фобии. Рекомендуемая начальная доза - 1 таблетка (25 мг) 2-3 раза в сутки. Затем в течение 1-й недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости) до достижения суточной дозы, составляющей 4-6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до максимальной, равной 250 мг. После того, как будет достигнуто четко выраженное улучшение, подбирают поддерживающую дозу препарата, составляет 2-4 таблетки по 25 мг.
Панические расстройства, агорафобия. Начальная доза - 10 мг кломипрамина в сутки, возможно, в комбинации с препаратом группы бензодиазепинов. Затем, в зависимости от переносимости Клофранилу, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта; после этого постепенно отменяют препарат группы бензодиазепинов. Необходима этих случаях суточная доза Клофранилу значительной степени варьирует от пациента к пациенту и находится в диапазоне 25-100 мг. В случае необходимости она может быть увеличена до 150 мг. Не рекомендуется прекращать лечение в течение 6 месяцев, поддерживающую дозу в течение этого периода следует медленно снижать.
Катаплексия, что сопровождает нарколепсии. Суточная доза Клофранилу составляет 25-75 мг.
Хронические болевые синдромы. Дозу Клофранилу следует подбирать индивидуально (10-150 мг в сутки), с учетом сопутствующего приема анальгетических средств (а также с учетом возможности уменьшения их применения).
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза - 10 мг в сутки. Затем постепенно, примерно в течение
10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, составляющего 30-50 мг, и сохраняют ее на этом уровне до окончания лечения.
Дети.
Обсессивно-компульсивные синдромы: начальная доза - 25 мг в сутки с увеличением в индивидуальном графике до 3 мг / кг или 100 мг в течение первых 2 недель. Доза может быть увеличена в течение следующих нескольких недель до 3 мг / кг или 200 мг.
Ночной энурез: начальная доза Клофранилу для детей 6-8 лет составляет 20-30 мг для детей 9-12 лет - 1-2 таблетки по 25 мг для детей старше 12 лет - 1-3 таблетки по 25 мг. Применение высоких доз показано тем пациентам, у которых отсутствует клинический эффект после 1-й недели лечения. Обычно вся суточная доза назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Клофранилу применяют ранее, в 16 часов. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжить в течение 1-3 месяцев, постепенно снижая дозу Клофранилу.
До сих пор отсутствует опыт лечения детей в возрасте до 6 лет.
Недостаточно подтвержденных данных об эффективности лечения детей и подростков с депрессивным статусом различной этиологии, фобиями, паническими приступами, катаплексия, что сопровождает нарколепсии, и хроническим болевым синдромом. Таким образом, Клофранил не назначают детям с вышеуказанными показателями.
Побочные реакции
Нежелательные явления, возникающие, как правило, является слабовыраженными и преходящими, исчезают в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Клофранилу. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушение сна, беспокойство, чувство тревоги, запор, сухость во рту, часто бывает трудно отличить от проявлений депрессии.
В случае развития тяжелых побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Клофранил следует отменить.
Лица пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, психической сферы, а также к антихолинергического действия Клофранилу. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что приводит к повышению концентрации в плазме крови даже при применении средних терапевтических доз.
Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000,
Психические нарушения: очень часто - сонливость, общая слабость, беспокойство, повышение аппетита иногда - растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), чувство тревоги, возбуждение, нарушение сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания , бессонница, ночные кошмары, зевота; нечасто - активация симптомов психоза.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, тремор, головная боль, миоклонус;
часто - делирий, нарушения речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; нечасто - судороги, атаксия; очень редко - изменения на электроэнцефалограмме, гиперпирексия, экстрапирамидные симптомы (включая дискинезии), лекарственная лихорадка, нейролептический злокачественный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например интервала ST или зубца Т) у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца; иногда - аритмии, повышение артериального давления; очень редко - нарушения внутрисердечной проводимости (например, расширение комплекса QRS, увеличение интервала QT, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса, двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией).
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - сухость во рту, запор часто - тошнота; редко - рвота, дискомфорт в животе, диарея, анорексия, дисгевзия.
Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня трансаминаз; очень редко - гепатит с желтухой или без нее.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - повышенное потоотделение; часто - аллергические кожные реакции (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд очень редко - локальные реакции (тромбофлебит, лимфангит, чувство жара и аллергические кожные реакции), отеки (местные или общие), выпадение волос.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение мочеиспускания очень редко - задержка мочи и задержка жидкости в организме.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: очень часто - увеличение массы тела, нарушение либидо и потенции сухость во рту, повышенная потливость, нарушение мочеиспускания; часто - галакторея, увеличение молочных желез, приливы, мидриаз; очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические / анафилактоидные реакции, включая гипотензию.
Со стороны крови: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура.
Со стороны органов чувств: часто - нарушение вкусовых ощущений, шум в ушах, нарушение аккомодации, нечеткость зрения, мидриаз, глаукома.
После внезапной отмены или быстрого снижения дозы Клфранилу иногда возникают такие симптомы как тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, чувство тревоги.
Передозировка
Симптомы и жалобы, развивающиеся при передозировке Клофранилу, принятого внутрь, похожие на те, что описаны при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь необходимо расценивать как очень серьезный случай, который может иметь летальный исход, независимо от принятой дозы.
Симптомы. Симптомы обычно возникают в течение 4:00 после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 часа. Вследствие медленного всасывания (антихолинергическое действие препарата) продолжительность периода полувыведения и гепатоентеральнои рециркуляции активного вещества, период, в течение которого пациент остается в «зоне риска», достигает 4-6 дней.
Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с серотониновым синдромом (например гиперпирексия, миоклонус, делирий и кома).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность очень редко - остановка сердца.
Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.
Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение - преимущественно симптоматическое и поддерживающее.
При подозрении на передозировку Клофранилу, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать за ним в течение 72 часов.
Если пациент не потерял сознания, следует как можно быстрее сделать промывание желудка или спровоцировать рвоту. Если пациент без сознания, перед началом промывания желудка следует для профилактики аспирации провести интубацию трахеи с помощью трубки с манжетой, рвота в этом случае не вызывают. Указанные мероприятия рекомендуется проводить в том случае, если с момента передозировки прошло 12:00 и даже больше, поскольку антихолинергическое действие Клофранилу может замедлять опорожнение желудка. Для замедления всасывания препарата целесообразно применение активированного угля.
Лечение основано на применении современных методов интенсивной терапии с постоянным мониторингом функций сердца, газового состава и электролитов крови, а также на применении при необходимости таких неотложных мер как противосудорожное терапия, ИВЛ и методы реанимации. С тех пор как появились сообщения о том, что физостигмин может вызывать выраженную брадикардию, асистолия и судороги, применять этот препарат для лечения передозировки Клофранилу не рекомендуется. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, поскольку концентрации кломипрамина в плазме крови незначительны.
Применение в период беременности и кормления грудью
Опыт применения кломипрамина гидрохлорида в период беременности ограничен. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать применения Клофранилу в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект от лечения матери несомненно превышает потенциальный риск для плода.
В случаях, когда трициклические антидепрессанты применялись в период беременности и до родов, у новорожденных в течение первых нескольких часов или дней развивался синдром отмены, который проявлялся в виде одышки, сонливости, колик, раздражительности, артериальной гипотензии или гипертензии, тремора или спастических явлений. Чтобы избежать развития этого синдрома, препарат необходимо по возможности постепенно отменить, примерно за 7 недель до ожидаемых родов. Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует прекратить кормление грудью, либо постепенно отменить Клофранил.
Дети
Препарат применяют детям старше 6 лет. Опыта применения кломипрамина гидрохлорида для лечения детей в возрасте до 6 лет нет. Также нет достаточно подтвержденных данных об эффективности лечения детей с депрессивным статусом различной этиологии, фобиями, паническими приступами, катаплексия, что сопровождает нарколепсии, и хроническим болевым синдромом. Таким образом, кломипрамина гидрохлорид не назначают детям с вышеуказанными показаниями.
Особенности применения
Риск суицида.
При выраженных депрессиях риск суицидальных действий, который может сохраняться до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация Клофранилу с препаратами группы бензодиазепинов или нейролептическими средствами. Имеются сообщения о том, что на фоне приема Клофранилу отмечается меньшее количество летальных случаев из-за передозировки, чем на фоне приема других трициклических антидепрессантов.
Психические эффекты.
У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения Клофранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности является наиболее выражены в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 недель.
У больных шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза.
Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость снизить дозу Клофранилу или его отменить и назначить антипсихотическое средство. После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение Клофранилом в низких дозах можно восстанавливать.
У пациентов, склонных к психическим расстройствам, и пациентов пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно ночью. После отмены лекарственного препарата указанные расстройства исчезают в течение нескольких дней.
Сердечно-сосудистые эффекты.
С особой осторожностью следует назначать Клофранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например, AV-блокадой I-III степени) или аритмиями. У таких пациентов, как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.
Возможен риск увеличения интервала QT при высших терапевтических дозах или терапевтических концентрациях кломипрамина, а также в случае совместного назначения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонин-норадреналина. Поэтому одновременного назначения препаратов, которые могут вызывать накопление кломипрамина, нужно избегать. Также следует избегать одновременного назначения препаратов, которые могут удлинять интервал QTс. В основе этих явлений - гипокалиемия. Поэтому перед назначением кломипрамина гидрохлорид или кломипрамина гидрохлорид в сочетании с ингибиторами серотонина, серотонин-норадренергическую ингибиторами или диуретиками необходимо оценить уровень калия в сыворотке крови.
Перед началом терапии Клофранилом следует оценить уровень калия в сыворотке крови и при его уменьшении надо его скорректировать.
Перед началом терапии Клофранилом рекомендуется измерить артериальное давление, поскольку у больных ортостатической гипотензии или лабильностью сосудистой системы может отмечаться резкое снижение артериального давления.
Серотонинергической синдром.
Из-за риска серотонинергической токсичности необходимо придерживаться рекомендуемых доз и с осторожностью увеличивать дозу, если одновременно назначен другой серотонинергической препарат. Синдром серотонина с такими признаками как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, припадки, делирий и кома, может возникать, когда кломипрамин применять одновременно с серотонинергичными препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина, трициклические антидепрессанты или препараты лития. Для флуоксетина период полувыведения составляет 2-3 недели, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.
Судороги.
Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Клофранил следует назначать с особой осторожностью больным эпилепсией, а также при наличии других факторов, вызывающих возникновение судорожного синдрома, например, при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептических средств в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например бензодиазепинов). Считается, что возникновение судорог во время приема Клофранилу зависит от величины дозы препарата. В связи с этим следует превышать рекомендуемую суточную дозу Клофранилу.
Клофранил, как и другие трициклические антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при условии тщательного медицинского наблюдения.
Антихолинергични эффекты.
Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует назначать с осторожностью пациентам, в анамнезе которых есть показания на повышенное внутриглазное давление, закрытоугольной глаукомой или задержку мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы).
В результате антихолинергического действия, свойственной трициклические антидепрессанты, возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.
Особые группы пациентов.
Следует соблюдать осторожность при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (например с феохромоцитомой, нейробластомой), поскольку в этом случае эти препараты могут провоцировать развитие гипертонического криза.
Из-за возможных кардиотоксические эффекты следует быть осторожными при лечении больных гипертиреоз или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.
У пациентов с заболеваниями печени рекомендуется периодически контролировать активность печеночных ферментов.
Необходима осторожность при лечении Клофранилом пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитической кишечной непроходимости, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.
Сообщалось о возникновении кариеса зубов при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому в случае длительной терапии Клофранилом рекомендуется регулярное обследование пациента стоматологом.
Реакции гиперчувствительности.
Имели место отдельные случаи анафилактического шока. Введение Клофранилу требует осторожности.
Изменения показателей анализа крови.
Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Клофранилом сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимательность в отношении таких симптомов как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или при длительном применении препарата.
Анестезия.
Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофранил.
Другие эффекты.
Гипертермия как симптом злокачественного нейролептического синдрома имел место в нескольких пациентов, получавших вместе с Клофранилом сопутствующую терапию нейролептическими препаратами.
Отмена препарата.
Следует избегать резкой отмены Клофранилу, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций.
Содержание лактозы.
Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, с острой лактазной недостаточностью и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Пациентов, принимающих Клофранил, необходимо предупреждать о том, что в них могут возникать нечеткость зрения, сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы и в таких случаях им следует отказаться от управления автотранспортом, работы с механизмами, а также от занятий другими видами деятельности , требующих повышенного внимания и быстрой реакции.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Совместное назначение ингибиторов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 предполагает повышение концентрации кломипрамина и уменьшение N-десметилкломипрамина, поэтому не обязательно оказывать влияние на общую фармакологию.
Ингибиторы MAO, которые также потенцируют ингибиторы CYP2D6 in vivo , такие как моклобемид, противопоказаны для совместного назначения с кломипрамином.
Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), которые потенцируют ингибиторы CYP2D6, не нужно применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые являются ингибиторами CYP2D6, такие как флуоксетин, пароксетин или серталин, включая CYP1A2 и CYP2C19 (например флувоксамин), возможно, также увеличивают концентрации кломипрамина в плазме крови с соответствующими неблагоприятными эффектами. Устойчивый уровень кломипрамина в сыворотке крови увеличивается примерно в 4 раза при одновременном применении с флувоксамином (N-десметилкломипрамина уменьшается примерно в 2 раза).
Совместное лечение нейролептиками (например фенотиазинами) может привести к увеличению трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижение судорожного порога и нападений. Комбинация с тиоризадином может приводить к тяжелым сердечных аритмий.
Совместное применение с тербинафином, который является сильным ингибитором CYP2D6, может увеличивать экспозицию и аккумуляцию кломипрамина и его N-деметилированных метаболитов. Как следствие, при совместном применении препаратов необходимо корректировать дозу Клофранилу.
Совместное применение с антагонистами гистамин 2 (Н 2 рецепторов, циметидином (ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP2D6 и CYP3A4) может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их доза должна быть уменьшена.
Взаимодействие между постоянным приемом пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Клофранилом (25 мг в день) не установлена. Эстрогены не известны как ингибиторы CYP2D6, основной фермент вовлечен в клиренс кломипрамина, и поэтому взаимодействие не предвидится. Хотя в некоторых случаях при применении высокой дозы эстрогена (50 мг в день) и трициклического антидепрессанта имипрамина отмечалось усиление побочных реакций и терапевтической реакции, но непонятно отношение значимости этих случаев к кломипрамина и уменьшенной доз эстрогенов. Рекомендуется контроль терапевтических реакций трициклических антидепрессантов.
Метилфенидат (например Риталин) может способствовать увеличению концентрации трициклических антидепрессантов, возможно, подавляя их метаболизм, поэтому необходимо корректировать дозу Клофранилу.
Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов (например варфарин), возможно, путем ингибирования их метаболизма (CYP2C9). Рекомендуется мониторинг протромбина в плазме крови.
Совместное применение Клофранилу с препаратами-индукторами цитохрома Р450 , особенно CYP3A4, CYP2C19 и / или CYP1A2, может усиливать метаболизм и снижать эффективность Клофранилу.
- Индукторы CYP3A и CYP2C, такие как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови.
- Известны индукторы CYP1A2 (например никотин / другие компоненты, сигаретный дым) снижают концентрации трициклических антидепрессантов. Равновесная концентрация кломипрамина у лиц, которые курят, в 2 раза ниже по сравнению с концентрацией у лиц, которые не курят.
Кломипрамин как in vivo, так и in vitro ингибирует активность CYP2D6 (окисление спартеина) и, как следствие, кломипрамин может увеличивать концентрации одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся главным образом с участием CYP2D6, у лиц с фенотипом сильного метаболизаторы.
Антиадренергические препараты, влияющие на нейрональную передачу возбуждения. Клофранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдопы. Поэтому в тех случаях, когда одновременно с приемом Клофранилу необходимое лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства другого типа (например вазодилататоры или β-адреноблокаторы).
Антихолинергические средства . Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда средств (например фенотиазинов, противопаркинсонических, антигистаминных препаратов, атропина, биперидена) на органы зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.
Средства, угнетающих ЦНС . Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (например опиатов, барбитуратов, бензодиазепинов или средств для центральных анестетиков).
Диуретики. Совместное применение Клофранилу с диуретиками может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, увеличивает риск удлинения интервала QTс и трепетание-мерцание желудочков. Гипокалиемии надо пролечить перед назначением Клофранилу. Следует корректировать также и возникновения других электролитных отклонений, например, гипомагниемии.
Ингибиторы МАО . Не следует назначать Клофранил менее 2 недель после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых симптомов и состояний как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажиатация, генерализованные судороги, делирий и кома). Такого же правила следует придерживаться в том случае, если ингибитор МАО назначается после предшествующего лечения Клофранилом. В любом из этих случаев начальные дозы Клофранилу или ингибиторов МАО должны быть небольшими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата.
Имеющийся риск свидетельствует, что Клофранил можно применять не ранее чем через 24 часа после отмены ингибиторов МАО-А обратного действия, таких как моклобемид. Но если подобный препарат назначается после отмены Клофранилу, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 недели.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Применение Клофранилу в сочетании с этими средствами может привести к усилению действия на серотониновых систему.
Серотонинергических средства. Синдром серотонина может встречаться, когда кломипрамин применяется с серотонинергических препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNaRIs), трициклическими антидепрессантами или литием. Для флуоксетина период полувыведения составляет 2-3 недели, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.
Симпатомиметики . Клофранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Лечебное действие кломипрамина осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ), причем самым важным является подавление обратного захвата серотонина.
Кломипрамина, кроме того, присущ широкий спектр других фармакологических действий: альфа 1 -адренолитична, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическими (блокада 5-НТ-рецепторов).
Кломипрамин влияет на депрессивный синдром в целом, в том числе особенно на такие его типичные проявления как психомоторная заторможенность, подавленное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2-3 недели лечения.
Кломипрамин имеет также специфическое воздействие при обсессивно-компульсивного расстройства, который отличается от его антидепрессивного эффекта.
Действие кломипрамина при хронических болевых синдромах, обусловленных либо не обусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредованной серотонином и норадреналином.
Фармакокинетика.
Всасывания. Кломипрамин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Системная биодоступность неизмененного препарата составляет около 50%, это связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печень, что приводит к образованию активного метаболита N-десметилкломипрамина.
После приема постоянной дозы препарата внутрь равновесные концентрации кломипрамина в плазме крови у отдельных пациентов в значительной степени варьируют. При ежедневном применении препарата в дозе 75 мг / сут равновесная концентрация в плазме крови устанавливается в диапазоне 20-175 нг / мл.
Значение равновесной концентрации активного метаболита N-десметилкломипрамина находятся в аналогичном диапазоне. Однако при приеме кломипрамина по 75 мг в день эти значения на 40-85% выше, чем концентрация кломипрамина.
Распределение. Связывание кломипрамина с белками плазмы крови достигает 97,6%. Объем распределения составляет приблизительно 12-17 л / кг массы тела. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости равны примерно 2% от уровня в плазме крови. Кломипрамин проникает в грудное молоко, где оказывается в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови.
Метаболизм. Основной путь метаболизма кломипрамина - деметилирования с образованием активного метаболита, N-десметилкломипрамина. N -десметилкломипрамин может быть сформирован несколькими ферментами P450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломипрамин и N-десметилкломипрамина гидроксилированных с образованием 8-гидроксикломипрамину или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов не определена in vivo . Кломипрамин также гидроксилируется по 2 позиции и N-десметилкломипрамина может в дальнейшем деметилюватися с образованием дидесметилкломипрамину. 2 и 8-гидроксиметаболитов выделяются как глюкорониды с мочой. Вывод активных компонентов кломипрамина и N- десметилкломипрамина, образуя 2 и
8-гидроксикломипрамин, катализирует CYP2D6.
Вывод. После приема внутрь период полувыведения из плазмы кломипрамина составляет в среднем 21 час (диапазон колебаний - от 12 до 36 часов), а десметилкломипрамина - в среднем 36 часов.
Примерно 2/3 от однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно 1/3 дозы - с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% от принятой дозы кломипрамина и около 0,5% - десметилкломипрамина.
Фармакокинетика у отдельных групп больных. У пациентов пожилого возраста, независимо от принятой дозы кломипрамина, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрации в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина до сих пор не изучен.
Основные физико-химические свойства
круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с линией разлома с одной стороны и гладкие с другой.
Срок годности
4 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в стрипе, по 5 стрипов в картонной упаковке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Местонахождение
Сурва № 214, Гавернмент Индастриал Эриа, Фаза ИИ, Сильвасса - 396230 (У.Т. Дадра & Нагар Хавели), Индия.
