Клексан раствор для инъекций 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл шприц-доза №2

Состав

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл 10000 анти-Ха МЕ эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия

6000 анти-Ха МЕ / 0,6 мл эквивалентно 60 мг эноксапарина натрия

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл эквивалентно 80 мг эноксапарина натрия

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТС В01А В05.

Показания

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся тромбоэмболией легочной артерии или без нее и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитических средством или хирургического вмешательства

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом / элевацией сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, к которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эноксапарина, гепарина или к его производных, в том числе в других НМГ.

Наличие в анамнезе тяжелой гепарин тромбоцитопении (ГИТ) II типа, которая была вызвана нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином

(См. Раздел «Особенности применения»).

Кровотечение (или склонность к кровотечению), связанная с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС, если оно не связано с гепаринотерапия (см. Раздел «Особенности применения»).

Органические поражения, которые обусловливают предрасположенность к кровотечению.

Активная клинически значимое кровотечение.

Внутримозговое кровоизлияние.

Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

Из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, составляет 30 мл / мин), за исключением пациентов, находящихся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин.

Для проведения расчета по формуле Кокрофта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного (см. Раздел «Особенности применения»).

Больным, находящимся на лечении НМГ (низкомолекулярные гепарины), ни в коем случае нельзя проводить спинальную или эпидуральную анестезию.

Детский возраст.

Не рекомендуется применять этот препарат в следующих случаях:

При остром обширном ишемическом инсульте головного мозга с / без потери сознания. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часа после инсульта эноксапарин применять нельзя.

Эффективность лечебных доз НМГ все еще не определено, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.

При остром инфекционном эндокардите (кроме некоторых заболеваний сердца, вызванных эмболией).

При почечной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл / мин).

Кроме того, этот препарат вообще не рекомендуется назначать в сочетании с такими средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное применение).

Способ применения и дозы

Путь введения - подкожный (кроме пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение).

Рекомендован для применения взрослым.

Препарат не следует вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентен примерно 10000 анти-Ха МЕ эноксапарина.

Техника подкожного введения.

Дозу эноксапарина, что будет вводиться, следует откорректировать в зависимости от массы тела пациента. Перед проведением инъекции необходимо удалить лишний объем препарата. Если лишнего объема нет, то перед проведением инъекции не нужно удалять пузырьки воздуха из шприца.

Эноксапарин следует вводить инъекционным путем в подкожные ткани. Желательно, чтобы во время инъекции пациент находился в положении лежа на спине. Места введения препарата следует чередовать, проводя инъекции то в левую, то в правую переднелатеральную или задньолатеральну участок брюшной стенки.

Иглу следует вводить на всю длину в складку кожи, собранную между большим и указательным пальцем, перпендикулярно к поверхности кожи, а не под углом к ней. Эту складку кожи следует удерживать пальцами в течение всей инъекции.

Техника внутривенного (болюсного) ввода / применения многодозового флакона препарата Клексан® 30000 анти-Ха МЕ / 3 мл для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST .

Лечение начинать с болюсной инъекции, после чего немедленно проводить подкожную инъекцию. Многодозовых флакон следует применять для того, чтобы можно было набрать начальную дозу 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.

Эту дозу эноксапарина вводить в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускается смешивание или одновременное введение препарата с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств, а следовательно, и для предупреждения их смешивания с эноксапарином перед проведением болюсного ведения эноксапарина и после него капельницу необходимо промыть достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или раствора глюкозы. Эноксапарин можно безопасно вводить в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы.

В условиях стационара многодозовых флакон можно применять для:

• получения дозы 100 МЕ / кг для первой подкожной инъекции, которую необходимо провести вслед за внутривенной болюсной инъекцией, а также дальнейших доз 100 МЕ / кг, которые необходимо вводить подкожно каждые 12:00;
• получения дозы 30 МЕ / кг для болюсного введения больным, которым проводится дальнейшая коронарная ангиопластика.

Общие рекомендации.

В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин тромбоцитопении (ГИТ) (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, при отсутствии тяжелых клинических симптомов.

При любом подозрении на тромбоз глубоких вен этот диагноз следует быстро подтвердить путем проведения соответствующих обследований.

Схема введения : вводят 2 инъекции в сутки с интервалом в 12:00.

Доза : доза для одной инъекции составляет 100 анти-Ха МЕ / кг. Дозировка НМГ для больных с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не изучалось. У больных с массой тела более 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у больных с массой тела менее 40 кг может существовать повышенный риск кровотечения. Таким больным следует находиться под особым клиническим наблюдением.

Продолжительность лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен): при лечении низкомолекулярным гепарином следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтами, если нет противопоказаний для этого. Продолжительность лечения НМГ не должен превышать 10 дней, с учетом времени, необходимого для достижения необходимого терапевтического эффекта от приема антикоагулянта, кроме случаев, когда этого эффекта трудно достичь. Итак, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Эноксапарин назначают в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг, которую следует вводить подкожно 2 раза в сутки через каждые 12:00, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (рекомендуемая доза - 75-325 мг внутрь после минимальной нагрузочной дозы 160 мг).

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2-8 дней (до стабилизации клинического состояния больного).

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, у которых проводится дальнейшая коронарная ангиопластика, а также у больных, которым эта процедура не проводится. Начальное болюсная инъекцию проводить в дозе 3000 анти-Ха МЕ. После чего подкожно вводить 100 анти-Ха МЕ / кг в течение 15 минут, затем каждые 12:00 (для первых двух подкожных инъекций максимальная суммарная доза составляет 10000 анти-Ха МЕ).

Первую дозу эноксапарина следует вводить в любое время за 15 минут до или через 30 минут после начала тромболитической терапии (фибринспецифических или нет).

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или пока пациента не выпишут из стационара, если госпитализация длится менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: после появления симптомов следует как можно быстрее начинать прием ацетилсалициловой кислоты и продолжать в дозе 75-325 мг в сутки в течение не менее 30 дней, если не показано другое.

Больные, которым проводится коронарная ангиопластика:

• если с момента последнего подкожного введения эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8:00, дополнительное введение эноксапарина не требуется;
• если с момента последнего подкожного введения эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8:00, необходимо провести болюсная инъекцию 30 анти-Ха МЕ / кг эноксапарина. Для обеспечения точности объемов вводимых инъекционно, рекомендуется развести препарат до 300 МЕ / мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разбавленного в 10 мл) (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Объемы, необходимые для инъекционного введения, когда разведение осуществляется для больных, которым проводится коронарная ангиопластика:

Пациентам в возрасте 75 лет и старше, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, начальную болюсная инъекцию не проводят. Каждые 12:00 им следует подкожно вводить дозу 75 анти-Ха МЕ / кг (только для первых двух инъекций максимальная суммарная доза составляет 7500 анти-Ха МЕ).

Инструкции по самостоятельному введению препарата Клексан ^® в шприц-дозе с защитной системой иглы

1. Вымойте руки и участок, на которую будет выполняться инъекция препарата, водой с мылом. Высушите их.

2. Убедитесь, что Вы видите место, в которое собираетесь вводить препарат.

3. Выберите участок в правой или левой части Вашего живота. Этот участок должен быть удалена (по направлению к Вашим сторон) от Вашего пупка минимум на 5 сантиметров.

4. Меняйте место инъекции, выполняя ее попеременно в правую и левую стороны Вашего живота, в зависимости от того, в какую сторону вы делали инъекцию в прошлый раз. Обработайте место инъекции тампоном со спиртом.

5. Осторожно снимите колпачок с иглы, присоединенной к шприцу с препаратом Клексан ^® . Выбросьте этот колпачок. Шприц есть предварительно наполненным и готовым к использованию. НЕ нажимайте на поршень для выполнения инъекции, чтобы избавиться пузырьков воздуха. Это может привести к потере лекарственного средства. После того как Вы сняли колпачок, не допускайте, чтобы игла касалась чего-либо. Это необходимо для того, чтобы игла оставалась чистой (стерильной).

6. Держите шприц в руке так, как Вы держите карандаш при письме, и другой рукой слегка возьмите предварительно обработанный участок кожи Вашего живота указательным и большим пальцами, чтобы образовалась складка кожи. Обязательно удерживайте кожную складку на протяжении всей инъекции.

7. Держите шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально от углом 90 °). Введите иглу в кожную складку на полную длину.

8. Нажмите поршень шприца пальцем. Обязательно удерживайте кожную складку на протяжении всей инъекции.

9. Выведите иглу, извлекая ее прямо в обратном направлении. При этом игла автоматически покроется защитным чехлом. Теперь Вы можете отпустить складку кожи. Сразу же выбросьте шприц в ближайший контейнер для острых предметов.

Примечание: защитная система, которая приводит к образованию защитного чехла, может быть активирована только после опорожнения шприца нажатием поршня до конца.

Во избежание образования синяка НЕ растирайте место инъекции после введения препарата .

Побочные реакции

Геморрагические проявления. Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были фатальными. Нечастыми побочными реакциями были внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений (кровотечения), таких как гематома, экхимозы в местах, отличных от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Они главным образом связаны:

• с сопутствующими факторами риска : наличие органических поражений, имеющих склонность к кровотечению, определенные комбинации лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возраст, наличие почечной недостаточности, низкая масса тела
• с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности таких, которые касаются продолжительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрировано редкие случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.

Эти побочные явления вызывали неврологические повреждения различной степени тяжести, в том числе длительное и постоянное паралич (см. Раздел «Особенности применения»).

После введения препарата возможно образование гематомы в месте введения препарата. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендуемой техники проведения инъекций и при использовании неподходящего инъекционного материала. В результате воспалительной реакции могут возникнуть затвердевания, которые исчезают в течение нескольких дней. Их появление не требует прекращения лечения.

Наблюдалось возникновения тромбоцитопении. Существует два ее типа:

• тип I, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени тяжести (более 100000 / мм ³ ), появляются на ранних этапах (до 5-го дня) и не требуют прекращения лечения.
• тип ИИ, то есть редкие случаи тяжелой иммуноаллергическая тромбоцитопении (ГИТ). Частота возникновения исследована недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»).

Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов .

При применении гепарин были зарегистрированы единичные случаи некроза кожи, преимущественно в месте инъекции. Им может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных и мучительных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Возникали редкие проявления системных аллергических реакций (анафилактические / анафилактоидные реакции) или реакций со стороны кожи (буллезная сыпь), которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.

Как и при применении нефракционированного гепарина, не исключена возможность развития остеопороза при удлинении продолжительности лечения.

Временное повышение уровня трансаминаз.

Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.

Зарегистрированные очень редкие случаи васкулита вследствие повышения чувствительности кожи.

Достаточно редко возникала гиперэозинофилия, как изолированно, так и на фоне кожных реакций, которая исчезала после прекращения лечения.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении массивных доз низкомолекулярного гепарина может привести к возникновению геморрагических осложнений.

В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:

• эффективность протамина гораздо ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировке нефракционированного гепарина;
• -за побочных эффектов (в частности анафилактический шок) следует сначала тщательно взвесить соотношение риск / польза применения протамина сульфата.

Нейтрализацию осуществляют путем медленного введения протамина (сульфата или гидрохлорида).

Необходимая доза протамина зависит:

• от введенной дозы гепарина (100 протигепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8:00;
• от времени, прошедшего с момента введения гепарина: можно провести инфузию 50 протигепаринових единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8:00 или если нужна другая доза протамина;
• если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12:00, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха активность невозможно.

Более того, нейтрализация может носить временный характер вследствие особенностей фармакокинетики всасывания низкомолекулярного гепарина, в результате чего может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2-4), которые вводятся в течение 24 часов.

После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок, даже в больших количествах, тяжелые осложнения маловероятны (таких случаев зарегистрировано не было) вследствие незначительного всасывания лекарственного средства в желудке и кишечнике.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Имеющихся клинических данных недостаточно для того, чтобы выявить возможную способность эноксапарина вызывать пороки развития или проявлять фетотоксического влияние при его введении в лечебных дозах в период беременности, так как мера пресечения применять лечебные дозы эноксапарина в период беременности не рекомендуется.

Ни в коем случае нельзя проводить спинальную или эпидуральную анестезию больным, получающим лечение препаратами НМГ.

Период кормления грудью. Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, кормящим грудью, лечение эноксапарином не противопоказано.

Дети

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Особенности применения

Препарат не разрешается вводить внутримышечно.

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются по молекулярной массе, удельными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Нужно уделять внимание и соблюдать конкретных способов применения, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Меры предосторожности при применении.

Кровотечение. Как и при применении всех антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует определить ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить функцию почек, в частности у больных в возрасте 75 лет или старше, путем определения клиренса креатинина (Клкр) по формуле Кокрофта, используя данные последнего измерения массы тела:

• для больных мужского пола: Клкр = (140-возраст) х масса тела / (0,814 х креатинин в сыворотке), где возраст выражено в годах, масса - в килограммах, а креатинин в сыворотке крови - в мкмоль / л;
• для женщин эту формулу корректируют путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выражено в мг / мл, показатель следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ больным с диагностирована тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл / мин) противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).

Подавление секреции альдостерона. Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предварительно существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, которые одновременно принимают препараты калия или калийсберегающие лекарственные средства. Риск гиперкалиемии увеличивается с продолжительностью терапии, но обычно является обратным. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровне калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение удлиненное более 7 дней.

Лабораторные показатели. Мониторинг количества тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и риск развития гепарин тромбоцитопении (ГИТ типа II). НМГ может вызвать ГИТ типа II - это серьезное форма тромбоцитопении иммунологического происхождения может приводить к осложнениям в виде артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений, которые могут угрожать жизни или нарушать самочувствие пациента (см. Раздел «Побочные реакции»). Для оптимального обнаружения ГИТ мониторинг пациентов следует осуществлять следующим образом:

Пациенты, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство или травму (в течение 3 последних месяцев): систематический мониторинг лабораторных показателей следует осуществлять у всех пациентов независимо от того, терапия носит профилактический или лечебный характер, при условии, что количество случаев возникновения ГИТ в этих пациентов превышает 0 , 1%, а иногда превышает 1%. Этот мониторинг включает в себя подсчет количества тромбоцитов:

• перед назначением лечения НМГ или позже в течение 24 часов от начала лечения;
• дважды в неделю в течение 1 месяца (период повышенного риска);
• потом 1 раз в неделю до прекращения лечения в случае длительного лечения.

Пациенты, не перенесли хирургического вмешательства или травмы (в течение 3 последних месяцев): систематический мониторинг лабораторных показателей следует осуществлять независимо от того, терапия носит профилактический или лечебный характер, а также в соответствии с рекомендациями, предоставленными для пациентов, недавно перенесших хирургическое вмешательство или травму (см. пункт выше), в следующих пациентов:

• которые в течение последних 6 месяцев принимали нефракционированный гепарин или НМГ при условии, что количество случаев возникновения ГИТ в этих пациентов превышает 0,1%, а иногда превышает 1%;
• которые имеют подтвержденные сопутствующие заболевания и потенциальный риск возникновения ГИТ.

У остальных пациентов, при меньшей вероятности развития ГИТ (менее 0,1%), объем мониторинга количества тромбоцитов может уменьшаться до

• одного подсчета количества тромбоцитов в начале лечения или позже в течение 24 часов от начала лечения;
• одного подсчета количества тромбоцитов, если клинические признаки дают основания предполагать развитие ГИТ, то есть возникновения любого нового случае артериального или венозного тромбоэмболических осложнений, любого болезненного ощущения на коже в месте введения средства, любой аллергической или анафилактоидной реакции во время лечения. Пациента следует предупредить о возможности возникновения этих симптомов и о необходимости информировать своего врача в случае необходимости.

ГИТ следует подозревать в случае, когда количество тромбоцитов меньше 150 000 / мм ³ (или 150 гига / л) и / или когда происходит относительное уменьшение количества на 50%, или даже на 30% по сравнению с первоначальным количеством. ГИТ развивается, как правило, в течение 5-21 суток от начала лечения гепарином (большинство случаев возникает через 10 дней).

Однако у больных с ГИТ в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше. Об отдельных случаях осложнений сообщалось через 21 день. Итак, следует систематически выявлять больных с таким анамнезом, проводя детальные собеседования с больными перед началом лечения.

Кроме того, риск рецидива при восстановлении лечения гепарином может сохраняться в течение нескольких лет или даже в течение неограниченного периода времени (см. Раздел «Противопоказания»).

Во всех случаях ГИТ является критическим состоянием и требует консультации специалиста.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (30-50% по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижение количества тромбоцитов следует принять следующие меры:

1) Срочно провести контроль количества тромбоцитов.

2) При подтверждении или даже прогрессировании тромбоцитопении при отсутствии другой очевидной причины этого явления необходимо отменить лечение гепарином .

Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы только через несколько часов. Эти анализы необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высокий.

3) Профилактика или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ.

Если существует необходимость продолжать антикоагулянтную терапию, гепарин следует заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрия или лепирудином, которые назначаются в лечебных или профилактических дозах в каждом случае отдельно.

Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации количества тромбоцитов, поскольку существует угроза рецидива тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами. С целью мониторинга эффектов пероральных антикоагулянтов следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту проведения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженный как международное нормализованное отношение (МЧС)).

Поскольку для развития максимального эффекта перорального антикоагулянта потребуется некоторое время, то необходимо продолжать гепаринотерапия в постоянной дозе в течение времени, достаточного для сохранения показателя МЧС в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательно выполненными анализами.

Мониторинг анти-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной исходя из массы тела больного, без специального лабораторного контроля, необходимость проведения лабораторных анализов для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако в определенных клинических ситуациях, которые часто сопровождаются риском передозировки, лабораторные анализы, а именно: мониторинг анти-Ха активности может быть полезным для предупреждения риска возникновения кровотечения.

Такие ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и связанные с дозами, которые назначаются больным:

• с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл / мин по формуле Кокрофта). Поскольку, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, НМГ выводится преимущественно почками, то любая почечная недостаточность может стать причиной возникновения относительного передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. Раздел «Противопоказания»);
• с чрезвычайно большой или малой массой тела (похудение или даже кахексия, ожирение);
• с кровотечением неясной этиологии.

Наоборот, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае применения профилактических доз, если лечение НМГ проводится в соответствии с терапевтических рекомендаций (в частности относительно продолжительности лечения), а также во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после повторного введения рекомендуется, при необходимости, брать кровь на анализ на пике активности (согласно имеющимся данным), то есть через 4:00 после третьей инъекции при подкожном введении препарата два раза в сутки.

Необходимость проведения повторных анализов анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови, например через каждые 2-3 дня, решается в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предварительного анализа. Также может быть необходимо откорректировать дозы НМГ.

Определенная анти-Ха активность изменяется в зависимости от отдельного НМГ и отдельного режима дозирования.

К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель (± стандартное отклонение), который наблюдался через 4:00 после семи инъекции эноксапарина, вводимого в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг / инъекцию 2 раза в сутки, составлял 1 , 20 ± 0,17 анти-Ха МЕ / мл.

Этот средний показатель наблюдался в ходе клинических исследований, в которых количественное определение анти-Ха активности проводилось хромогенным (амидолитичним) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Некоторые НМГ вызывают умеренное повышение АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого эффекта не выяснено, то нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная / эпидуральная анестезия у больных, получающих профилактическое лечение НМГ. Как и в случае с другими антикоагулянтами, были зарегистрированы единичные случаи спинальных гематом при применении НМГ при проведении спинальной / эпидуральной анестезии, вызывали длительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, которая проводится с применением катетера, чем в случае спинальной анестезии.

Риск возникновения таких редких случаев может расти при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период.

В случае если врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной / спинальной анестезии, необходимо соблюдать чрезвычайной бдительности и осуществлять регулярный контроль для выявления каких-либо признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушение чувствительных и двигательных функций ( онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и / или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из перечисленных выше признаков или симптомов. Если подозреваются признаков или симптомов спинальной гематомы, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательства по декомпрессии спинного мозга.

Если в предоперационном периоде требуется лечение НМГ (у больных, длительно находящихся на постельном режиме, при травме) и если польза от местной / региональной спинальной анестезии тщательно взвешенная, то больным, получивших инъекцию НМГ в предоперационном периоде, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12:00.

Рекомендуется проводить тщательное неврологическое наблюдение за опасности возникновения спинальной гематомы.

Почти у всех больных через 6-8 часов после анестезии или после удаления катетера можно начинать профилактическое лечение НМГ при проведении неврологического наблюдения.

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз (особенно НПВП, аспирином).

Состояния, сопровождающиеся особым риском. Наблюдение за ходом лечения следует усилить в следующих случаях:

• печеночная недостаточность
• наличие в анамнезе язвы гастродуоденальной зоны или других органических поражений, которые обусловливают кровотечения
• сосудистое хориоретинальными заболевания;
• послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;
• люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на дольше время;
• одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Процедуры реваскуляризации коронарных артерий. Для ограничения риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ангиопластика коронарных артерий с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST следует строго придерживаться рекомендуемых промежутков времени между приемами эноксапарина. Важное значение имеет достижение гемостаза в месте инъекции после проведения ангиопластики коронарных артерий. В случае применения специальных средств закрытия сосуда (гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае осуществления ручной компрессии проводник необходимо удалить через 6:00 после последнего подкожного / в введения эноксапарина. При продолжении лечения с применением эноксапарина следующую инъекцию следует осуществлять не ранее, чем через 6-8 часов после удаления проводника. Необходимо следить за местом пункции кожи на наличие каких-либо признаки кровотечения или гематомы.

Хотя концентрации различных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха активности, их эффективность определяется не только их анти-Ха активностью. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим был обоснованно специальными клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по его применению.

Оговорки.

Риск кровотечения: необходимо соблюдать рекомендованных режимов дозирования (дозировка и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, особенно у больных, относящихся к группе повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и т.д.).

Случаи тяжелых кровотечений наблюдались в следующих ситуациях:

• у больных пожилого возраста, в том числе из-за снижения функции почек, возникает с возрастом;
• у больных с почечной недостаточностью,
• при массе тела менее 40 кг
• при лечении, продолжительность которого превышает рекомендуемую среднюю продолжительность в 10 дней
• при невыполнении терапевтических рекомендаций (в частности, касающиеся продолжительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела при лечении);
• при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инъекции эноксапарина, как и любого другого антикоагулянта, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственна повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушения гемостаза, наличие язвенной болезни в анамнезе, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия , недавно перенесенное нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.

В любом случае больным пожилого возраста и / или больным с почечной недостаточностью, а также больным, лечение которых длится более 10 дней, необходимо находиться под особым медицинским наблюдением.

В некоторых случаях количественное определение анти-Ха активности может быть полезным для выявления кумуляции препарата.

Риск гепарин тромбоцитопении (ГИТ). При развитии следующих тромботических осложнений у больного, получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах: обострение тромбоза, флебит, тромбоэмболия легочной артерии, острая ишемия нижних конечностей, или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт) следует подозревать возможность развития гепарин тромбоцитопении (ГИТ), а также безотлагательно проводить подсчет количества тромбоцитов (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Искусственные механические клапаны сердца. Применение эноксапарина с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными механическими клапанами сердца в специальных исследованиях не изучалось. Однако было зарегистрировано несколько единичных случаев тромбоза у пациентов с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали эноксапарин с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений.

Беременные женщины. Во время клинического исследования среди беременных женщин с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ / кг эноксапарина 2 раза в сутки с целью уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, в 2-х из 8-ми женщин развился тромбоз, который привел к тампонады клапана и летального исхода матери и плода. Кроме этого, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали эноксапарин с целью уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы и во время проведения постмаркетингового наблюдения за препаратом. Поэтому риск тромбоэмболических осложнений у этих пациенток может быть выше.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными, учитывая возможные побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы превращающего фермента, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарин (низкомолекулярный или нефракционированный гепарин), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Нежелательные комбинации.

Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии другие салицилаты). Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием салицилатов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). Следует применять жаропонижающие обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатов (например парацетамол).

НПВП (системное применение). Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием НПВП и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта).

Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.

Декстран 40 (парентеральное применение). Повышенный риск кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, требующие применения мер.

Пероральные антикоагулянты. Усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, которые следует учитывать. Ингибиторы агрегации тромбоцитов (другие чем ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах НПВП): абциксимаба, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан. Увеличивается риск кровотечения.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственна более высокая анти-Ха активность, чем анти-Па или антитромбиновую активность. Для эноксапарина соотношение этих двух видов активности составляет 3,6.

В профилактических дозах он не оказывает значительного воздействия на АЧТВ.

На пике активности лечебных доз АЧТВ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбиновую действие.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, у которых проводится дальнейшая коронарная ангиопластика, а также у больных, которым эта процедура не проводится. В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того, как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы разделены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ, вслед за которой немедленно подкожно вводилась доза 100 анти-Ха МЕ / кг, затем проводились подкожные инъекции по 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ / кг (максимум 4000 МЕ / кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована в зависимости от показателя активированного частичного тромбопластинового времени. Подкожные инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8:00 (в 75% случаев - не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали аспирин в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 лет откорректировали 75 МЕ / кг в виде подкожной инъекции каждые 12:00 без начальной болюсной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23%) больным была проведена коронарная ангиопластика на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительные дозы, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8:00, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина в дозе 30 анти-Ха МЕ / кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8:00.

Эноксапарин позволил значительно уменьшить частоту событий, которые соответствуют первичным конечным точкам (комбинированная конечная точка, включающая в себя рецидив инфаркта миокарда и летальность с какой-либо причине, имевших место в течение 30-дневного периода наблюдения после включения в исследование: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12,0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска - 17% (р <0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р <0,001 , снижение относительного риска - 3 января%). Летальность была ниже в группе эноксапарина, однако разница между группами не было статистически достоверным (6,9% по сравнению с 7,5%, р = 0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения первичной конечной точки показателя была безоговорочной независимо от подгруппы (возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения).

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином, с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, перенесших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после включения в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, 23% снижение относительного риска ), так и у больных, которым коронарная ангиопластика не проводилась (9,7% по сравнению с 11,4% на 15% снижение относительного риска).

Частота возникновения массивных кровотечений до 30-го дня была достоверно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0, 7% в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р <0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% по сравнению с 12,8%) для комбинированных критериев, состоявшие из летальности, рецидива, инфаркта миокарда и тяжелого кровотечения (критерии Тиме) до 30-го дня, и 17% (10,1% по сравнению с 12,2%) для комбинированных критериев, состояли из летальности, рецидива инфаркта миокарда и внутричерепного кровоизлияния до 30-го дня.

Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали на основании продолжительности анти-Ха и анти-Па активности в плазме при рекомендованных дозах (валидированные амидолитични методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной инъекции.

Биодоступность. Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови достигается через 3-4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1, 01 ± 0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с дальнейшими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00 приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, составляет 1,16 МЕ / мл (n = 16) и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, соответствующей 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рамках рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Внутришньоиндивидуальна и мижиндивидуальнаа вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15% выше, чем после однократного приема. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии можно предсказать по фармакокинетикой однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ / кг 2 раза в сутки равновесное состояние достигается на 3-4-й день, средний показатель площади под фармакокинетической кривой примерно на 65% выше, чем после однократного приема, а максимальный и минимальный уровни анти -ха активности составляют 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ / мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница наблюдается для равновесного состояния, является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-Па активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Па активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата и достигает 0,13 анти-Па МЕ / мл при повторных введениях дозы 100 анти-Ха МЕ / кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетического взаимодействия между эноксапарином и тромболитических средством при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 литров и является приближенным к объему крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется в печени (десульфатизация, деполимеризация).

Вывод. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем в нефракционированного гепарина.

Эноксапарина свойственно Монофазные вывода с периодом полувыведения около 4:00 после подкожного введения однократной дозы и около 7:00 после введения повторных доз.

В низкомолекулярного гепарина анти-Па активность в плазме снижается быстрее, чем анти-Ха активность.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемой механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40% дозы.

Группы высокого риска: пациенты пожилого возраста. Вывод замедленное через физиологически пониженную функцию почек у этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если функция почек у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она только немного снижена.

Перед началом лечения НМГ у больных старше 75 лет необходимо систематически оценивать функции почек по формуле Кокрофта (см. Раздел «Меры предосторожности при применении").

Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин):

в определенных случаях может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего анти-Ха фактора для предотвращения передозировки, если эноксапарин применяется с лечебной целью (см. раздел «Особенности применения»).

Основные физико-химические свойства

Прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ° C. Не замораживать.

Упаковка

№ 2: по 0,6 мл или 0,8 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы, по 2 шприц-дозы в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Владелец торговой лицензии

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина / Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.

Производитель

Санофи Уинтроп Индастриа, Франция / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Местонахождение

180, рю Жан Жорес, 94702 Мезон-Альфор Седекс, Франция / 180, rue Jean Jaures, 94702 Maisons-Alfort Cedex, France.

или

Бульвар Ендустриель Промышленная зона 76580 Лё Тре, Франция / Boulevard Industriel Zone Industrielle 76580 Le Trait, France.