Состав
действующее вещество: pembrolizumab;
1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумабу;
1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумабу.
вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидин моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующая, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Жидкость, практически свободная от видимых частиц, рН 5,2-5,8.
Фармакологическая группа
Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.
Код АТХ L01X C18.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Препарат Китруда ® является гуманизированным моноклональное антитело, что блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Связывания PD-1 лиганда (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, содержится в T-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Активизация PD-1 лиганда происходит в некоторых опухолях и передача сигналов по этому пути может способствовать торможению активного Т-лимфоцитарного контроля опухолей. Пембролизумаб является моноклональное антитело, связывающее PD-1 рецепторы и блокирует их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, запуская ингибирования иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевое иммунный ответ. У моделей опухолей на сингенних мышах блокировки активности PD-1 привело к уменьшению роста опухолей.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику (ФК) пембролизумабу анализировали с использованием популяционного ФК-анализа по данным концентрации, собранными от 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг / кг 1 раз в 2 недели или от 2 до 10 мг / кг 1 раз в 3 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели.
Клиренс пембролизумабу (CV%) примерно на 23% ниже [среднее геометрическое, 195 мл / сут (40%)] при равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл / сут (37%)]; такое снижение клиренса со временем не рассматривается как клинически важное. Средний геометрический показатель (CV%) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 л (20%), а конечный период полувыведения (t 1/2 ) составляет 22 дня (32%).
Равновесные концентрации пембролизумабу достигаются на 16 неделю при повторном применении каждые 3 недели, а системная кумуляции повышается в 2,1 раза. Максимальная концентрация (C max ), минимальная концентрация (C min ) и площадь под кривой «концентрация в плазме крови-время», по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумабу, повышаются пропорционально дозе при диапазоне от 2 до 10 мг / кг 1 раз в 3 недели.
Отдельные группы пациентов.
Не имеют клинически важного влияния на клиренс пембролизумабу следующие факторы: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса (89% представителей европеоидной расы), нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 15 мл / мин / 1,73 м 2 ), нарушение функции печени средней степени тяжести (общий билирубин ≤ верхней границе нормы (ВМН) и АСТ выше верхней границы нормы или общий билирубин в 1-1,5 раза выше верхней границы нормы и АСТ любого уровня), или опухолевое нагрузки. Недостаточно информации для определения клинически значимых различий в клиренсе пембролизумабу у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Концентрации пембролизумабу при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг / кг 1 раз в 3 недели у детей (от 2 до 17 лет) сопоставимые с таковыми у взрослых при применении такой же дозы.
Данные доклинических исследований.
Не проводились исследования по возможности канцерогенности или генотоксичности пембролизумабу.
Исследование влияния пембролизумабу на фертильность не проводились. В 1-месячном и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, которые проводились на обезьянах, не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.
В исследованиях на животных ингибирования сигнального пути PD-1 приводило к усилению ответы воспаления. У мышей, инфицированных возбудителем туберкулеза, с блокированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с группой контроля, коррелирует с повышением бактериальной пролиферации и реакции воспаления у этих животных. У мышей с блокированным PD-1 также наблюдалось снижение показателя выживаемости при инфицировании вирусом лимфатического хориоменингита. Применение пембролизумабу у шимпанзе с инфекцией естественного гепатита В в 2-х из 4-х животных привело к значимому повышению уровня АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, хранившихся в течение как минимум 1 месяца после отмены пембролизумабу.
Показания
Меланома
Препарат Китруда ® показан для лечения пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой.
Препарат Китруда ® показан для адъювантной терапии пациентов с меланомой с поражением лимфатического (их) узла (-ов) после полной резекции.
Немелкоклеточным раком легких
Препарат Китруда ® в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы ( ALK).
Препарат Китруда ® в сочетании с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим плоскоклеточным NSCLC.
Препарат Китруда ® в качестве монотерапии показан как препарат первой линии для пациентов с NSCLC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1%], что подтверждается валидированного тестом при отсутствии мутаций в гене EGFR или ALK и в случае:
- III стадии, если пациентам не показана хирургическая резекция или окончательная химиолучевая терапия, или
- метастатического заболевания.
Препарат Китруда ® в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с метастатическим NSCLC в случае, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (TPS ≥ 1%), что подтверждено валидированного тестом, в случае прогрессирования заболевания во время или после платиносодержащих химиотерапии. Для пациентов с EGFR или ALK геномными аберрациями, Китруда ® может назначаться после прогрессии на таргетной терапии в соответствии со стандартами терапии указанных аберраций.
Мелкоклеточный рак легких
Препарат Китруда ® показан для лечения пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легких (Small Cell Lung Cancer, SCLC) с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе платины и по крайней мере еще одной предыдущей линии терапии.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
Препарат Китруда ® в сочетании с платиной и фторурацилом (ФУ) показан в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим или нерезектабельных, рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (Head and Neck Squamous Cell Cancer, HNSCC).
Препарат Китруда ® в качестве монотерапии показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельных, рецидивирующим HNSCC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], что подтверждается валидированного тестом.
Препарат Китруда ® показан в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC, прогрессирующее при проведении или после проведения химиотерапии с препаратами платины.
Классическая лимфома Ходжкина
Препарат Китруда ® показан для лечения взрослых и детей с устойчивой к лечению классической лимфомой Ходжкина (Classical Hodgkin Lymphoma, cHL) или при возникновении рецидива после 3 или более линий терапии.
Первичная медиастинальная В-крупноклеточных лимфома
Препарат Китруда ® показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной первичной медиастинальной В-крупноклеточных лимфомой (Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma, PMBCL) или при ее рецидиве после проведения 2 или более линий предшествующей терапии.
Ограничение применения препарат Китруда ® не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, которые нуждаются в срочной циторедуктивной терапии.
Уротелиальный рак
Препарат Китруда ® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, которым не показана цисплатиновмисна химиотерапия и когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированного тестом, или пациентов, которым не подходит любая платиносодержащих химиотерапия, независимо от статуса экспрессии белка PD-L1.
Препарат Китруда ® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, у которых заболевание прогрессировало при проведении или после завершения платиносодержащих химиотерапии, или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной платиносодержащих химиотерапии.
Рак с высокой микросателитный нестабильностью
Препарат Китруда ® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельных или метастатическим раком с высокой микросателитный нестабильностью (Microsatellite Instability-High Cancer, MSI-H) или дефиците механизмов репарации:
o солидные опухоли, прогрессировали при предыдущем лечении, а также при отсутствии выбора альтернативного лечения, или
o колоректальный рак, прогрессировал после лечения фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотеканом.
Ограничение применения: безопасность и эффективность применения препарата Китруда ® детям с раком центральной нервной системы MSI-H не установлено.
Рак желудка
Препарат Китруда ® показан для лечения пациентов с рецидивирующей местно прогрессирующей или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированного тестом, а заболевание прогрессирует во время или после проведения двух или более курсов химиотерапии, включающих фторпиримидин или платину, и терапии, направленной на белок HER2 / neu.
Рак шейки матки
Препарат Китруда ® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в случае прогрессирования этого заболевания во время или после химиотерапии, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированного тестом.
Гепатоцеллюлярная карцинома
Препарат Китруда ® показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Hepatocellular Carcinoma, HCC), которым ранее проводили лечение сорафениба.
Карцинома клеток Меркеля
Препарат Китруда ® показан для лечения взрослых и детей с рецидивирующей местно распространенным или метастатическим карциномой клеток Меркеля (Merkel Cell Carcinona, MCC).
Почечно-клеточный рак
Препарат Китруда ® в сочетании с акситинибом показан как препарат первой линии для пациентов с прогрессирующим почечно-клеточным раком (Renall Cell Carcinoma, RCC).
Противопоказания
Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любой вспомогательного вещества препарата (см. Раздел «Состав»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения с помощью катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидается.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом по причине потенциального влияния на фармакодинамическом активность и эффективность пембролизумабу. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумабу для лечения иммунозависимых побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).
Кортикостероиды также могут быть использованы как премедикация, когда препарат Китруда ® применяют в комбинации с химиотерапией, как противорвотное профилактику и / или облегчения побочных реакций, связанных с химиотерапией.
Особенности по применению
Иммуноопосредованных побочные реакции, включая серьезные и летальные случаи наблюдались у пациентов, получавших препарат Китруда ® . Иммуноопосредованных побочные реакции могут возникать во время или после прекращения лечения.
Оценка статуса PD-L1
PD-L статус опухоли важно оценивать с помощью валидированного и надежной методики с целью минимизации получения ошибочно отрицательных или ошибочно положительных результатов.
Иммуноопосредованный пневмонит
Препарат Китруда ® может быть причиной развития иммуноопосредованных пневмонита, в том числе летальных случаев. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует выполнить рентгенографию и назначить кортикостероиды (начальная доза - от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы) при пневмоните степени 2 или выше. Препарат Китруда ® следует временно отменить при пневмоните средней степени тяжести (степень 2) и окончательно отменить при тяжелой форме пневмонита (степень 3), форме, угрожающего жизни (степень 4), или при рецидиве пневмонита средней степени тяжести (степень 2).
В клинических исследованиях пневмонит наблюдался в 94 (3,4%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая пневмонит степени тяжести 1 (0,8%), 2 (1,3%), 3 (0,9%) 4 (0,3%) и 5 (0,1%). Средний период времени до появления пневмонита составил 3,3 месяца (диапазон: от 2 дней до 19,3 месяца), а средняя продолжительность - 1,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 17,2+ месяца). 63 (67%) из 94 пациентов получали системные кортикостероиды, 50 из 63 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 8 дней (диапазон: от 1 дня до 10,1 месяца) с последующей постепенной отменой ГКС. Пневмонит возникал гораздо чаще у пациентов с предыдущим облучением грудной клетки (6,9%), чем у пациентов, не получавших радиотерапии (2,9%). Пневмонит привел к отмене препарата Китруда® в 36 (1,3%) пациентов. Пневмонит вылечено в 55 (59%) из 94 пациентов.
В клинических исследованиях с участием 790 пациентов с NSCLC, получавших препарат Китруда ® в качестве монотерапии в первой линии при распространенном заболевании, пневмонит наблюдался в 65 (8,2%) пациентов, в том числе степени 3-4 в 3,2% пациентов. Сорок восемь из 65 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 5 дней (диапазон: от 1 до 26 дней). Пневмонит наблюдался у 17% пациентов с облучением грудной клетки в анамнезе и 7,7% пациентов, ранее не получавших облучение грудной клетки. Пневмонит привел к отмене препарата Китруда ® у 29 (3,7%) пациентов. Пневмонит вылечено в 51% пациентов.
В KEYNOTE-048 с участием 300 пациентов с HNSCC, получавших препарат Китруда ® в качестве монотерапии, пневмонит возникал у 18 (6%) пациентов, в том числе заболевания степени 3 (1,3%), 4 (0%) и 5 ( 0,3%). Восемь из 18 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 14 дней (диапазон: от 1 до 77 дней). Пневмонит привел к отмене препарата Китруда ® у 2 (0,7%) пациентов. Пневмонит вылечено в 12 (66%) пациентов. Пневмонит наблюдался у 15 (5,4%) с 276 пациентов с HNSCC, получавших препарат Китруда ®в сочетании с платиной и ФУ как терапию первой линии при распространенных заболеваниях, в том числе пневмонит степени 3 (1,1%), 4 (0%) и 5 (0,4%). Четыре из 15 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 16 дней (диапазон: от 2 до 32 дней). Пневмонит привел к отмене препарата Китруда ® у 5 (1,8%) пациентов. Пневмонит вылечено в 12 (80%) пациентов.
Иммуноопосредованный колит
Препарат Китруда ® может быть причиной развития иммуноопосредованных колита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов колита. При колите степени 2 или выше следует назначить кортикостероиды (начальная доза - от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы). Препарат Китруда ® следует временно отменить при колите умеренного (степень 2) или тяжелой (степень 3) степени и окончательно отменить при форме колита, угрожающего жизни (степень 4).
Колит наблюдался у 48 (1,7%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая колит степени тяжести 2 (0,4%), 3 (1,1%) и 4 (<0,1%). Средний период времени до развития колита составил 3,5 месяца (диапазон: от 10 дней до 16,2 месяца), а средняя продолжительность - 1,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 8,7+ месяца). 33 (69%) из 48 пациентов получали системные кортикостероиды, 27 из 33 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 7 дней (диапазон: от 1 дня до 5,3 месяца) с последующей постепенной отменой ГКС. Колит привел к отмене препарата Китруда ® у 15 (0,5%) пациентов. Колит вылечено в 41 (85%) из 48 пациентов.
Иммуноопосредованных гепатит (Китруда ® ) и гепатотоксичность (Китруда ® в комбинации с акситинибом)
Иммуноопосредованный гепатит
Препарат Китруда ® может быть причиной развития иммуноопосредованных гепатита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов гепатита. При подозрении на гепатит следует назначить кортикостероиды (начальная доза - от 0,5 до 1 мг / кг / сут при гепатите 2 степени, от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента при гепатите 3 степени или выше с последующим постоянным снижением дозы ) в зависимости от тяжести осложнения и повышение уровня ферментов печени следует временно прекратить применение или отменить препарат Китруда ® .
Гепатит наблюдался у 19 (0,7%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая гепатит степени тяжести 2 (0,1%), 3 (0,4%) и 4 (<0,1%). Средний период времени до появления гепатита составил 1,3 месяца (диапазон: от 8 дней до 21,4 месяца), а средняя продолжительность - 1,8 месяца (диапазон: от 8 дней до 20,9+ месяцев). 13 (68%) из 19 пациентов получали системные кортикостероиды, 12 из 13 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 5 дней (диапазон: от 1 дня до 26 дней) с последующей постепенной отменой ГКС. Гепатит привел к отмене препарата Китруда ® у 6 (0,2%) пациентов. Гепатит вылечено в 15 (79%) из 19 пациентов.
Гепатотоксичность в сочетании с акситинибом
Китруда ® в комбинации с акситинибом может вызвать печеночную токсичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышение АЛТ и АСТ степени 3 и 4 по сравнению с применением препарата Китруда ® в качестве монотерапии. Следует контролировать уровень ферментов печени перед началом и периодически в течение всего периода лечения. Следует рассматривать более частый мониторинг уровня печеночных ферментов по сравнению с таковым при монотерапии указанными препаратами.
В случае повышения ферментов печени следует отменить препарат Китруда ® и акситиниб и рассмотреть вопрос о введении кортикостероидов, если это необходимо (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
При применении препарата Китруда ® в комбинации с акситинибом наблюдалось повышение АЛТ степени 3 и 4 (20%) и повышение АСТ (13%). Средний период времени до повышения АЛТ составил 2,3 месяца (диапазон: от 7 дней до 19,8 месяца). Шестьдесят один процент пациентов с повышением АЛТ получали системные кортикостероиды. У пациентов с АЛТ ≥ 3 раза ВМН (степени 2-4, n = 116), АЛТ вылечено степени 0-1 в 94%. Среди 92 пациентов, которым повторно были применены или препарат Китруда ® (3%), или акситиниб (31%), в качестве монотерапии или комбинации препаратов (50%), 55% не имели рецидива АлАТ> 3 раза ВГН.
Иммуноопосредованных эндокринопатии
Надпочечниковая недостаточность
Китруда ® может вызвать недостаточность надпочечников (первичную и вторичную). Необходимо следить за признаками и симптомами надпочечниковой недостаточности и назначать кортикостероиды и замещающие гормоны в соответствии с клиническими показаниями. Необходимо воздержаться от применения препарата Китруда ® при чрезмерной надпочечниковой недостаточности (2 степень) и отказаться или прекратить применение препарата Китруда ® при тяжелой (3 степень) или опасной для жизни (4 степень) недостаточности надпочечников (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 0,8% (22/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая 4-я степень (<0,1%), 3-й степени (0,3%) и 2-й степени ( 0,3%) надпочечниковой недостаточности. Среднее время наступления заболевания составил 5,3 месяца (диапазон: от 26 дней до 16,6 месяцев), а медиана продолжительности не была достигнута (диапазон: от 4 дней до 1,9+ года). Надпочечниковая недостаточность привела к полному прекращению применения препарата Китруда ® в <0,1% пациентов и отказа от дальнейшего применения препарата Китруда ® в 0,3% пациентов.
Системные кортикостероиды требовались 77% (17/22) пациентов с надпочечниковой недостаточностью, включая 9%, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизолон ≥ 40 мг в день или эквивалент) в течение в среднем 4 дней (диапазон: от 1 до 6 дней) с последующим постепенным снижением дозы кортикостероидов по соответствующей схеме. Надпочечную недостаточность вылечено в 23% пациентов.
Гипофизит
Препарат Китруда ® может быть причиной развития гипофизит. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов гипофизит (включая гипофункцию гипофиза). При клиническом показании следует назначить кортикостероиды или гормонозаместительной терапии. Следует временно прекратить применение препарата Китруда ® при гипофизит средней тяжести (2 степени) и временно прекратить или окончательно отменить препарат при тяжелой (степень 3) или угрожающей для жизни (степень 4) форме гипофизит.
Гипофизит наблюдался у 17 (0,6%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая гипофизит степени тяжести 2 (0,2%), 3 (0,3%), и 4 (<0,1%). Средний период времени до появления гипофизит составил 3,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 11,9 месяца), а средняя продолжительность - 4,7 месяца (диапазон: от 8 дней до 12,7+ месяца). 16 (94%) из 17 пациентов получали системные кортикостероиды, 6 из 16 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов. Гипофизит привел к отмене препарата Китруда ® у 4 (0,1%) пациентов. Гипофизит вылечено в 7 (41%) из 17 пациентов.
Нарушение функции щитовидной железы
Препарат Китруда ® может быть причиной развития нарушений щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления изменений функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически в ходе лечения и когда показано по клинической оценке) и клинических признаков и симптомов нарушения функции щитовидной железы. Следует назначить заместительную гормонотерапию при гипотиреозе и провести лечение при гипертиреозе тионамиды и бета-блокаторами, если показано. Применение препарата Китруда ® следует временно или окончательно прекратить при тяжелой (степень 3) или угрожающей для жизни (степень 4) форме гипертиреоза.
Гипертиреоз наблюдался в 96 (3,4%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая гипертиреоз степени тяжести 2 (0,8%) и 3 (0,1%). Средний период времени до появления гипертиреоза составил 1,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,9 месяца), а средняя продолжительность -2,1 месяца (диапазон: от 3 дней до 15,0+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене препарата Китруда ® в 2 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз вылечено в 71 (74%) из 96 пациентов.
Гипотиреоз наблюдался в 237 (8,5%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая гипотиреоз степени тяжести 2 (6,2%) и 3 (0,1%). Средний период времени до появления гипотиреоза составил 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 18,9 месяца), а средняя продолжительность не установлена (диапазон: от 2 дней до 27,7+ месяца). Гипотиреоз привел к отмене препарата Китруда ® в 1 (<0,1%) пациента. Гипотиреоз вылечено в 48 (20%) из 237 пациентов.
Частота новых случаев или ухудшений состояния при гипотиреозе была выше в 1185 пациентов с HNSCC (16%), получавших препарат Китруда ® как монотерапии или в комбинации с платиной или ФУ, включая гипотиреоз степени тяжести 3 (0,3%).
Тиреоидит наблюдался у 16 (0,6%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая тиреоидит степени тяжести 2 (0,3%). Средний период времени до появления гипертиреоза составил 1,2 месяца (диапазон: от 0,5 дня до 3,5 месяца).
Сахарный диабет 1 типа
Препарат Китруда ® может быть причиной развития сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, о чем сообщалось в 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших этот препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов о появлении гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Следует назначить инсулин при диабете 1 типа, также применение препарата Китруда ® следует временно прекратить и назначить антигипергликемический средства пациентам с тяжелой формой гипергликемии.
Иммуноопосредованных нефрит и нарушение функции почек
Препарат Китруда ® может быть причиной развития иммуноопосредованных нефрита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков нарушения функции почек. При нефрите степени 2 или выше следует назначить кортикостероиды (начальная доза - от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы). Препарат Китруда ® следует временно отменить при средней тяжести (степень 2) и окончательно отменить при тяжелой (степень 3) или такой, что угрожает жизни (степень 4) форме нефрита.
Нефрит наблюдался у 9 (0,3%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая нефрит степени тяжести 2 (0,1%), 3 (0,1%) и 4 (<0,1%). Средний период времени до появления нефрита составил 5,1 месяца (диапазон: от 12 дней до 12,8 месяца), а средняя продолжительность - 3,3 месяца (диапазон: от 12 дней до 8,9+ месяца). 8 (89%) из 9 пациентов получали системные кортикостероиды, 7 из 8 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 15 дней (диапазон: от 3 дней до 4,0 месяца) с последующей постепенной отменой ГКС. Нефрит привел к отмене препарата Китруда ® в 3 (0,1%) пациентов. Нефрит вылечено в 5 (56%) из 9 пациентов.
В исследовании KEYNOTE-189 с 405 пациентов, получавших препарат Китруда ® в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, нефрит возникал в 1,7% пациентов, в том числе нефрит 3-й степени (1%) и 4-й степени (0 , 5%). Средняя продолжительность периода до появления нефрита составила 3,2 месяца (диапазон: от 16 дней до 11,1 месяца), а продолжительность этого заболевания составляла от 1,6 дня до 16,8+ месяца). Шесть (86%) из 7 пациентов получали системные кортикостероиды, причем все 6 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 3 дней (диапазон: от 1 дня до 17 дней), после чего дозу ГКС средства постепенно уменьшали. В 5 (1,2%) пациентов нефрит привел к полному прекращению применения препарата Китруда ® . В 2 (29%) из этих 7 пациентов нефрит прошло.
Кожные реакции
Могут возникать иммуноопосредованных сыпь, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (ТЕN) (в том числе с летальным исходом), эксфолиативный дерматит и буллезный пемфигоид.
Пациенты должны находиться под наблюдением при подозрении на кожные реакции, а другие причины должны быть исключены. В зависимости от тяжести побочных реакций следует приостановить или окончательно прекратить применение препарата Китруда ® и кортикостероидов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
В случае симптомов SJS или TEN необходимо приостановить применение препарата Китруда ® и направить пациента на специализированную помощь для оценки его состояния и лечения. Если SJS или TEN подтверждается, следует окончательно прекратить применение препарата Китруда ® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Другие иммуноопосредованных побочные реакции
Препарат Китруда ® может быть причиной развития клинически важных иммуноопосредованных побочных реакций. Такие иммуноопосредованных реакции могут возникать в любой системе органов. При подозрении на иммуноопосредованных реакцию следует обеспечить надлежащую оценку с целью подтверждения этиологии или исключения других причин. В зависимости от тяжести побочной реакции следует временно прекратить применение препарата Китруда ®и назначить кортикостероиды. При улучшении степени 1 или ниже следует постепенно снизить дозу ГКС (в течение как минимум 1 месяца). Учитывая ограниченные данные, полученные в клинических исследованиях с участием пациентов, у которых иммуноопосредованных реакция не контролировалась ГКС, можно рассмотреть вопрос о назначении другого системного препарата, подавляющего иммунную систему. Можно восстановить применения препарата Китруда ® , если иммуноопосредованных побочная реакция имеет степень 1 или ниже, после завершения постепенной отмены ГКС. Применение препарата Китруда ® следует окончательно отменить при иммуноопосредованных побочной реакции 3 степени, что возникает повторно или при возникновении побочной реакции, угрожающей жизни.
Клинически значимые, иммуноопосредованных побочные реакции, возникающие менее чем у 1% (если не указано иное) с 2799 пациентов, получавших препарат Китруда ® : артрит (1,5%), увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром ( включая обострения), васкулит, панкреатит, гемолитическая анемия, саркоидоз и энцефалит. Также сообщалось о миелит и миокардит в ходе других клинических исследований, включая классическую лимфому Ходжкина, и во время постмаркетингового применения.
Побочные реакции, связанные с трансплантацией органа
В пострегистрационных период сообщалось о полное отторжение трансплантированного органа у пациентов, получивших препарат Китруда ® . Лечение препаратом Китруда ® может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиентов. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии препаратом Китруда ® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.
Сообщалось о случаях острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальные, после лечения Китруда ® у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. Пациенты с реакцией «трансплантат против хозяина» после трансплантации органа могут иметь повышенный риск развития такой реакции после лечения Китруда ® . Следует проанализировать преимущества лечения Китруда ® и риски возможного развития реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе.
Побочные реакции, связанные с проведением инфузии
Препарат Китруда ® может быть причиной развития тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксии, о чем сообщалось в 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших этот препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая Рыгор, озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемия, сыпь, гипотензия, гипоксемию и лихорадку. При развитии тяжелых (3 степень) или угрожающих жизни (4 степень) побочных реакций, связанных с проведением инфузии, инфузию следует прекратить и окончательно отменить препарат Китруда ® .
Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой, когда Китруда ® прилагается к талидомидный аналога и дексаметазона
В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавления препарата Китруда ® в аналога талидомида плюс дексаметазон, применение для которого указанные PD-1 или PD-L1 блокирующие антитела, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой с помощью PD-1 или PD-L1 блокирующих антител в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется за пределами контролируемых клинических исследований.
Эмбриофетальной токсичность
Учитывая механизм действия, препарат Китруда ® может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. В модели на животных была связь между сигнальными путями PD-1 / PD-L1 с сохранением беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Если этот препарат применяется в период беременности или если беременность наступает в период применения этого препарата, следует объяснить пациенту потенциальные риски для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции в период лечения Китруда ® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Учитывая механизм действия, препарат Китруда ® может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные средства контрацепции во время курса лечения Китруда ® и как минимум в течение 4 месяцев после введения последней дозы.
Беременность
Учитывая механизм действия, препарат Китруда ® может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. В моделях на животных сигнальный путь PD-1 / PD-L1 был важным для сохранения беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. У человека иммуноглобулины IgG4 проникают через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумабу от матери к плоду, что развивается. Нет данных относительно риска эмбрио- фетальной токсичности у человека. Пациентке следует объяснить потенциальные риски для плода.
В общей популяции США оценен исходный риск развития серьезных врожденных пороков и невынашивания беременности при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Кормление грудью
Неизвестно выводится препарат Китруда ® с грудным молоком у человека. Не проводились исследования по оценке влияния препарата Китруда ® на продуцирование грудного молока или его наличии в грудном молоке. Поскольку многие препараты выводится с грудным молоком, следует прекратить кормление грудью на период лечения и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумабу сообщалось о том.
Способ применения и дозы
Только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.
Отбор пациентов для лечения NSCLC, HNSCC, уротелиальнои карциномы, рака желудка или рака шейки матки
Отбор пациентов для применения препарата Китруда ® в качестве монотерапии базируется на наличии положительной PD-L1 экспрессии в:
- III стадии NSCLC, если пациенты не являются кандидатами для хирургической резекции или окончательной химиолучевой терапии
- метастатичному NSCLC;
- первой линии терапии метастатического или нерезектабельного, рецидивирующего HNSCC;
- метастатическом уротелиальний карциноме;
- метастатическом раке желудка. Если в архивных образцах рака желудка не выявлено экспрессии PD-L1, следует оценить необходимость проведения биопсии опухоли для тестирования на PD-L1;
- повторяющийся или метастатическом раке шейки матки.
Рекомендуемая доза при меланоме
Рекомендуемая доза Китруда ® для пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендуемая доза Китруда ® для адъювантной лечения взрослых пациентов с меланомой составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности или до 12 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при NSCLC
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
При комбинированной терапии, если она проводится в один день, препарат Китруда ® следует вводить перед химиотерапией. Смотри инструкцию на препараты, применяемые в комбинации с препаратом Китруда ® , по информации о рекомендуемые дозы в случае необходимости.
Рекомендуемая доза при SCLC
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при HNSCC
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
При комбинированной терапии, если она проводится в один день, препарат Китруда ® следует вводить перед химиотерапией. Смотри инструкцию на препараты, применяемые в комбинации с препаратом Китруда ® , по информации о рекомендуемые дозы в случае необходимости.
Рекомендована доза при cHL
Рекомендуемая доза Китруда ® для взрослых составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза Китруда ® для детей составляет 2 мг / кг (до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов в при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при PMBCL
Рекомендуемая доза Китруда ® для взрослых составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза Китруда ® для детей составляет 2 мг / кг (до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов в при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при уротелиальний карциноме
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при MSI-H
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза Китруда ® для детей составляет 2 мг / кг (до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов в при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при раке желудка
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при раке шейки матки
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при HCC
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при MCC
Рекомендуемая доза Китруда ® для взрослых составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза Китруда ® для детей составляет 2 мг / кг (до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов в при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при RCC
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет 200 мг в виде инфузии, которую проводят в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели в комбинации с 5 мг акситинибу перорально дважды в день, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или для препарата Китруда ® в течение 24 месяцев у пациентов при отсутствии прогрессирования заболевания. При применении акситинибу в комбинации с препаратом Китруда ® , увеличение дозы акситинибу выше начальной дозы 5 мг может рассматриваться с интервалом в шесть недель или больше. Рекомендуемые дозы акситинибу смотри также в инструкции на препарат.
Модификация дозы
Уменьшать дозу препарата Китруда ® не рекомендуется. В таблице 1 приведены рекомендации о приостановлении или полного прекращения применения препарата Китруда ® в случае появления побочных реакций.
Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы в случае возникновения побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»)
Побочная реакция | Степень тяжести * | Изменение дозы Китруда ® |
Иммуноопосредованных пневмонит | 2-я степень | приостановление † |
3-й или 4-й степени или рецидив явления 2-й степени | полное прекращение |
Иммуноопосредованных колит | 2-й или 3-й степени | приостановление † |
4-я степень | полное прекращение |
Иммуноопосредованных гепатит у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой | уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 или более раз превышает ВМН, если их начальная концентрация в 2 раза меньше ВМН; уровень АСТ или АЛТ более чем в 3 раза от начальной концентрации, если начальная концентрация АСТ, АЛТ в 2 или более раз превышает ВМН уровень общего билирубина превышает 2,0 мг / дл, если начальная концентрация меньше 1,5 мг / дл; или уровень общего билирубина превышает 3,0 мг / дл независимо от начальных уровней | приостановление ‡ |
уровень АСТ или АЛТ более чем в 10 раз от верхней границы нормы или степень поражения печени по классификации Чайлд-Пью составляет 9 баллов или более наличие желудочно-кишечного кровотечения, свидетельствует о портальную гипертензию; или появление клинически значимого асцита; или энцефалопатии | полное прекращение |
Иммуноопосредованных гепатит у пациентов без гепатоцеллюлярной карциномы При повышении уровня ферментов печени у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших комбинированное лечение см. Рекомендации по дозировке, приведенные в данной таблице | уровень АСТ или АЛТ более чем в 3, но не более чем в 5 раз от верхней границы нормы или уровень общего билирубина более чем в 1,5, но не более чем в 3 раза от верхней границы нормы | приостановление † |
у пациентов без метастазов в печени, уровень АСТ или АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы или уровень общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы у пациентов с метастазами в печени и с 2 степенью повышения АСТ или АЛТ на начальном уровне с повышением АСТ или АЛТ на 50% и более по сравнению с исходным уровнем, если такое увеличение продолжается как минимум 1 неделю | полное прекращение |
Иммуноопосредованных эндокринопатии | 3-й или 4-й степени | приостановка к появлению клинически стабильного состояния |
Иммуноопосредованных нефрит | 2-я степень | приостановление † |
3-й или 4-й степени | полное прекращение |
Иммуноопосредованных кожные реакции | 3-я степень или подозреваемый синдром Стивенса-Джонсона, (SJS), или токсический эпидермальный некролиз (TEN) | приостановление † |
4-я степень или подтвержденный SJS или TEN | полное прекращение |
Гематологическая токсичность у пациентов с классической лимфомой Ходжкина или первичной медиастинальной В-крупноклеточных лимфомой | 4-я степень | приостановка к исчезновению или уменьшению признаков токсичности до 1-й степени |
Другие иммуноопосредованных побочные реакции | 2-й или 3-й степени по тяжести и типом реакции | приостановление † |
3-я степень по тяжести и типу реакции или 4-й степени | полное прекращение |
Рецидивирующие иммуноопосредованных побочные реакции | рецидив пневмонита 2-й степени Рецидив явления 3-го или 4-й степени | полное прекращение |
Невозможность уменьшения дозы ГКС средства | необходимость применения дозы преднизолона 10 мг или больше или эквивалентной дозы в течение более 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда ® | полное прекращение |
Стойка побочная реакция 2-го или 3-й степени (кроме эндокринопатии) | побочные реакции 2-го или 3-й степени, продолжающиеся в течение 12 недель и более после введения последней дозы препарата Китруда ® | полное прекращение |
Реакции, связанные с проведением инфузии | 1-й или 2-й степени | приостановление или уменьшения скорости вливания |
3-й или 4-й степени | полное прекращение |
* Степень токсичности оценивали в соответствии с общими терминологическими критериями побочных реакций, предложенными Национальным институтом рака, версия 4.0 (NCI CTCAE, v4).
† рассмотреть возможность возобновления введения препарата Китруда ® пациентам с полным или частичным исчезновением явления (от 0-го до 1-й степени) после постепенной отмены применения ГКС средства.
‡ рассмотреть возможность возобновления введения препарата Китруда ® пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой после уменьшения уровня АСТ или АЛТ и уровня общего билирубина до 0-го или 1-й степени или до исходного уровня.
У пациентов с почечно-клеточным раком, получающих препарат Китруда ® в комбинации с акситинибом:
- если АлАТ или АСT ≥ 3 раза от верхней границы нормы, но <10 раз от верхней границы нормы и если общий билирубин НЕ ≥ 2 раза ВМН, прекратить применение препарата Китруда ® и акситинибу до тех пор, пока эти показатели не вернутся к степени побочных реакций 0-1. Рассматривают терапию кортикостероидами. Рассматривают повторную попытку применения одного лекарственного средства или последовательное повторное применение обоих препаратов после возвращения показателей. При повторной попытке применения акситинибу необходимо учитывать уменьшение дозы согласно информации о назначении акситинибу.
- Если АлАТ или АСT ≥ 10 раз от верхней границы нормы, но <3 раза от верхней границы нормы и если одновременно общий билирубин ≥ 2 раза от верхней границы нормы, окончательно прекращают применение препарата Китруда ® и акситинибу и рассматривают терапию кортикостероидами.
Способ применения
Препарат Китруда ® следует вводить инфузионно в течение 30 минут 1 раз в 3 недели. Препарат Китруда ® нельзя вводить струйно или болюсно.
Подготовка и введение препарата
- НЕ встряхивать флакон.
- Выдержать флакон с препаратом Китруда ® при комнатной температуре (не выше 25 ° C).
- Перед разведением флакон с препаратом может находиться вне холодильника (при температуре не выше 25 ° C) до 24 часов.
- Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо визуально проверять на наличие твердых частиц и изменение цвета. При наличии видимых частиц или в случае изменения цвета флакон с препаратом следует утилизировать.
- Набрать необходимый объем до 4 мл (100 мг) Китруда ® и поместить в мешок (или флакон) для внутривенных инфузий, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), чтобы приготовить раствор с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг / мл. В каждом флаконе раствора на 0,25 мл больше (общий объем во флаконе - 4,25 мл) для обеспечения восстановления 4 мл концентрата. Смешать слабый раствор осторожным вращением мешка (или флакона).
- С микробиологической точки зрения, однократно разведенный препарат следует использовать немедленно. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если раствор не использован немедленно, химическая и физическая стабильность препарата Китруда ® была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºC. Такое 24 часовое содержание может включать в 6:00 хранения при комнатной температуре (не выше 25 ° C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и / или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.
Вводить раствор для инфузий внутривенно в течение 30 минут, используя стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходной или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон, что встроенный или присоединен к инфузионной системы.
- Не вводить одновременно с другими лекарственными средствами через один катетер.
- Флакон с препаратом Китруда ® предназначен только для одноразового использования.
Весь неиспользованный препарат, остался во флаконе, или отходы, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Дети
Опыт применения препарата Китруда ® детям ограничен. В исследовании 40 детей (16 детей в возрасте от 2 до 12 лет и 24 подростка в возрасте от 12 до 18 лет) с прогрессирующей меланомой, лимфомой или PD-L1-положительной, рецидивирующей или рефрактерной солидной опухолью получали препарат Китруда ® в дозе 2 мг / кг 1 раз в 3 недели. Пациенты получили в среднем 3 дозы (диапазон 1-17 доз) препарата Китруда ®, А 34 пациента (85%) - 2 дозы или более. Концентрация пембролизумабу у детей была сопоставимой с таковой у взрослых при одинаковой схеме дозировка - 2 мг / кг 1 раз в 3 недели. Профиль безопасности у детей был аналогичен профилю у взрослых, токсичность развивалась чаще (разница ≥ 15%) у детей по сравнению со взрослыми в возрасте до 65 лет: усталость (45%), рвота (38%), боль в животе (28%), гипертрансаминаземия (28%) и гипонатриемия (18%) . Эффективность у детей с cHL, PMBCL, опухолью MSI-H или MCC экстраполируется согласно результатам исследований у взрослых.
Пациенты пожилого возраста.
С 3991 пациентов с меланомой, NSCLC, HNSCC, cHL или уротелиальною карциномой, получавших препарат Китруда ® в клинических исследованиях, 46% были в возрасте 65 лет и старше, и 16% были в возрасте 75 лет и старше. В общем не наблюдалось различий в безопасности или эффективности у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами.
Передозировка
Нет информации о передозировке препарата Китруда ® .
Побочные эффекты
Поскольку клинические исследования проводились в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях невозможно напрямую сравнить с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата.
Данные раздела «Особенности применения» включают информацию об экспозиции препарата Китруда ® , который применяли в качестве монотерапии 2799 пациентам в трех рандомизированных открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациентов имели меланому и 682 пациентов - NSCLC, а также в исследовании KEYNOTE-001, в котором 655 пациентов были с меланомой и 550 пациентов - с NSCLC.
Дополнительно к этим данным по 2799 пациентов, в разделе «Особенности применения» описываются побочные реакции, которые наблюдаются при применении препарата Китруда ®в качестве монотерапии в двух рандомизированных открытых, с активным контролем клинических исследованиях (KEYNOTE-042 и KEYNOTE-024), в которых участвовали 790 пациентов с NSCLC; в нерандомизированном, открытом, багатокогортному исследовании (KEYNOTE-012), в нерандомизированном, открытом исследовании с одной когортой (KEYNOTE-055) и двух рандомизированных открытых, с активным контролем исследованиях (группы применения препарата в качестве монотерапии в KEYNOTE-040 и KEYNOTE-048 ), которые включали 909 пациентов с HNSCC; и в двух нерандомизированных, открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) с участием 241 пациента с cHL; в комбинации с химиотерапией в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE-189), при участии 405 пациентов с неплоскоклитинним NSCLC; в рандомизированном открытом, с активным контролем исследовании (группа комбинированной терапии KEYNOTE-048) с участием 276 пациентов с HNSCC; в сочетании с акситинибом в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE 426) с участием 429 пациентов с RCC и при постмаркетинговом применении.
Во всех исследованиях препарат Китруда ® назначали в дозах 2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 10 мг / кг 1 раз в 2 недели, 10 мг / кг 1 раз в 3 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели . 41% из 2799 пациентов применяли препарат в течение 6 месяцев и дольше и 21% - в течение 12 месяцев и дольше.
Данные этого раздела получено в девяти рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-042, KEYNOTE-045, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 и KEYNOTE-426) и девяьты нерандомизированных, открытых исследованиях (KEYNOTE-028, KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-170, KEYNOTE-052, KEYNOTE-059, KEYNOTE-158, KEYNOTE-224 и KEYNOTE-017). Данные, приведенные в данном разделе, также включали одно рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (KEYNOTE-054), в котором препарат Китруда ® применяли для адъювантной лечения 509 пациентов с меланомой с поражением лимфатического (их) узла (- а) после полной хирургической резекции. В этих исследованиях препарат Китруда ® назначали в дозах 2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг / кг 1 раз в 2-3 недели.
Меланома
Меланома, при которой не проводилось лечение ипилимумабом
Безопасность применения препарата Китруда ® пациентам с нерезектабельных или метастатической меланомой, ранее не получавших лечения ипилимумабом и не более 1 курса системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 было мультицентровые, открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы (1: 1: 1) и получали препарат Китруда ®в дозе 10 мг / кг 1 раз в 2 недели (n = 278) или в дозе 10 мг / кг 1 раз в 3 недели (n = 277) до прогрессирования заболевания или развития невосприимчивой токсичности или получали ипилимумаб в дозе 3 мг / кг 1 раз в 3 недели до 4-х доз, если препарат не был отменен ранее по причине прогрессирования заболевания или развития невосприимчивой токсичности (n = 256). К исследованиям включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других имуносупресантив; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе активной инфекцией, требует лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда ® составила 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 11,0 месяца) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51% и 46% пациентов получали препарат Китруда ® в дозе 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели, соответственно, в течение ≥ 6 месяцев. Ни один из пациентов не получал лечения более 1 года.
Характеристики пациентов: средний возраст - 62 года (от 18 до 89), 60% - мужчины; 98% -представители европеоидной расы; в 32% - повышенный выходной уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) 65% - со стадией заболевания M1c; 9% - с метастазами в головной мозг в анамнезе примерно 36% пациентов ранее получали системную терапию, включавшую ингибитор BRAF (15%), химиотерапию (13%) и иммунотерапию (6%).
В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был подобным при применении каждые 2 недели и каждые 3 недели, поэтому выводы безопасности представлены в объединенном анализе (n = 555) обеих групп применения препарата Китруда ® . Побочные реакции, которые приводили к окончательной отмены препарата Китруда ® , возникали у 9% пациентов. Побочными реакциями, которые приводили к окончательной отмены препарата Китруда ® в более 1 пациента, были: колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергическая реакция (0,4%), полинейропатия (0,4% ) и сердечная недостаточность (0,4%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в приеме препарата Китруда ®Наблюдались у 21% пациентов; частой реакцией (≥ 1%) была диарея (2,5%). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось (как минимум у 20% пациентов), были усталость и диарея.
Таблица 2 обобщает отдельные побочные реакции и изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-006 .
Таблица 2. Отдельные * побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-006
Побочная реакция | Китруда ® 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели n = 555 | Ипилимумаб n = 256 |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) | все степени (%) | степени 3-4 (%) |
Общие |
усталость | 28 | 0,9 | 28 | 3,1 |
кожа и подкожная ткань |
сыпь ‡ | 24 | 0,2 | 23 | 1,2 |
витилиго§ | 13 | 0 | 2 | 0 |
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани |
артралгия | 18 | 0,4 | 10 | 1,2 |
боль в спине | 12 | 0,9 | 7 | 0,8 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель | 17 | 0 | 7 | 0,4 |
диспное | 11 | 0,9 | 7 | 0,8 |
Метаболизм и питание |
снижение аппетита | 16 | 0,5 | 14 | 0,8 |
Нервная система |
головная боль | 14 | 0,2 | 14 | 0,8 |
* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумабу
† Степени по NCI CTCAE v4.0
‡ Включает сыпь, кожная сыпь, фолликулярный сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь, эксфолиативный сыпь
§ Включает гипопигментация кожи
Другие клинически важные побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда ® : диарея (26%), тошнота (21%) и зуд (17%).
Таблица 3. Отдельные * изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-006
Лабораторный тест † | Китруда ® 10 мг/кг 1 раз на 2 или 3 недели | Ипилимумаб |
все степени ‡ (%) | степени 3-4 (%) | все степени (%) | степени 3-4 (%) |
Биохимический анализ крови |
гипергликемия | 45 | 4,2 | 45 | 3,8 |
гипертриглицеридемия | 43 | 2,6 | 31 | 1,1 |
гипонатриемия | 28 | 4,6 | 26 | 7 |
повышение АСТ | 27 | 2,6 | 25 | 2,5 |
гиперхолестеринемия | 20 | 1,2 | 13 | 0 |
Гематология |
анемия | 35 | 3,8 | 33 | 4,0 |
лимфопения | 33 | 7 | 25 | 6 |
* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумабу
† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® (520-546 пациентов) и ипилимумаб (237-247 пациентов) гипертриглицеридемия: Китруда ® n = 429 и ипилимумаб n = 183; гиперхолестеринемия: Китруда ® n = 484 и ипилимумаб n = 205
‡ Степени по NCI CTCAE v4.0
Другие патологические изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥ 20% пациентов при лечении препаратом Китруда ® : усиление гипоальбуминемии (27% всех степеней; 2,4% степень 3-4), повышение уровня АЛТ (23% всех степеней; 3,1% степень 3-4) и повышение уровня щелочной фосфатазы (21% всех степеней, 2% степень 3-4).
Меланома с рефрактерностью к ипилимумабу
Безопасность применения препарата Китруда ® пациентам с нерезектабельных или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитором BRAF оценивали в исследовании KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 было мультицентровые, частично «слепое» (по дозой препарата Китруда ® ), рандомизированное (1: 1: 1) исследование с активным контролем с участием 528 пациентов, получавших препарат Китруда ®в дозе 2 мг / кг (n = 178) или 10 мг / кг (n = 179) 1 раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n = 171), включающей Дакарбазин (26%), темозоломид (25%) , паклитаксел и карбоплатин (25%), паклитаксел (16%), карбоплатин (8%). Пациенты с аутоиммунным заболеванием, тяжелой иммуноопосредованных токсичностью, связанной с применением ипилимумабу, определенной как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, что требует применения кортикостероидов (более 10 мг / сутки преднизона или эквивалентная доза) в течение более 12 недель с медицинскими состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе активной инфекцией, требует лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность действия препарата Китруда ® в дозе 2 мг / кг каждые 3 недели составила 3,7 месяца (диапазон: от 1 до 16,6 месяца), а в дозе 10 мг / кг каждые 3 недели - 4,8 месяца (диапазон: от 1 до 16,8 месяца). Препарат Китруда ® в дозе 2 мг / кг получали 36% пациентов в течение ≥ 6 месяцев и 4% получали препарат в течение ≥ 12 месяцев. В группе применения препарата Китруда ® в дозе 10 мг / кг 41% пациентов получали этот препарат в течение ≥ 6 месяцев и 6% пациентов - в течение ≥ 12 месяцев.
Характеристики пациентов: средний возраст - 62 года (от 15 до 89), 61% - мужчины, 98% - представители европеоидной расы, в 41% - повышенный выходной уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), 83% - со стадией заболевания M1c, примерно 73% пациентов ранее получали 2 или более курсы системной терапии по поводу прогрессирования заболевания или метастазов (100% получали ипилимумаб и 25% ингибитор BRAF), и 15% - с анамнезом метастазы в головной мозг.
В исследовании KEYNOTE-002 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 мг / кг и 10 мг / кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлен в объединенном анализе (n = 357) обеих групп применения препарата Китруда ® .
Побочные реакции, которые привели к окончательной отмены препарата Китруда ® , возникли у 12% пациентов. Частыми реакциями (≥ 1%) были ухудшения общего состояния здоровья (1%), астения (1%), одышка (1%), пневмонит (1%) и генерализованный отек (1%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению лечения, наблюдались у 14% пациентов; частыми (≥ 1%) были одышка (1%), диарея (1%) и макулопапулезная сыпь (1%).
Таблицы 4 и 5 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-002.
Таблица 4. Отдельные * побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда ® в KEYNOTE-002
Побочная реакция | Китруда ® 2 мг / кг или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели n = 357 | Химиотерапия † n = 171 |
все степени ‡ (%) | степени 3-4 (%) | все степени (%) | степени 3-4 (%) |
Кожа и подкожная ткань |
зуд | 28 | 0 | 8 | 0 |
высыпание§ | 24 | 0,6 | 8 | 0 |
ШКТ |
запор | 22 | 0,3 | 20 | 2,3 |
диарея | 20 | 0,8 | 20 | 2,3 |
боль в животе | 13 | 1,7 | 8 | 1,2 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель | 18 | 0 | 16 | 0 |
Общее состояние |
пирексия | 14 | 0,3 | 9 | 0,6 |
астения | 10 | 2,0 | 9 | 1,8 |
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани |
боль в суставах | 14 | 0,6 | 10 | 1,2 |
Общие |
пирексия | 14 | 0,3 | 9 | 0,6 |
астения | 10 | 2,0 | 9 | 1,8 |
| | | | | |
* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии
† Химиотерапия: Дакарбазин, темозоломид, карбоплатин плюс паклитаксел или карбоплатин
‡ Степени по NCI CTCAE v4.0
§ Включает сыпь, кожная сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда®: усталость (43%), тошнота (22%), снижение аппетита (20%), рвота (13%) и периферическая невропатия (1,7%).
Таблица 5. Отдельные * изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-002
Лабораторный тест † | Китруда ® 2 мг / кг или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели | Химиотерапия |
Все степени ‡ (%) | степени 3-4 (%) | все степени (%) | степени 3-4 (%) |
Биохимический анализ крови |
гипергликемия | 49 | 6 | 44 | 6 |
гиперальбуминемия | 37 | 1,9 | 33 | 0,6 |
гипонатриемия | 37 | 7 | 24 | 3,8 |
гипертриглицеридемия | 33 | 0 | 32 | 0,9 |
повышение уровня щелочной фосфатазы | 26 | 3,1 | 18 | 1,9 |
повышение АСТ | 24 | 2,2 | 16 | 0,6 |
снижение уровня бикарбонатов | 22 | 0,4 | 13 | 0 |
гипокальциемия | 21 | 0,3 | 18 | 1,9 |
повышение АЛТ | 21 | 1,8 | 16 | 0,6 |
* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии
† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® (320-325 пациентов) и химиотерапия (154-161 пациентов) гипертриглицеридемия: Китруда ® n = 247 и химиотерапия n = 116; снижение уровня бикарбоната: Китруда ® n = 263 и ипилимумаб n = 123
‡ Степени по NCI CTCAE v4.0
Другие патологические изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥ 20% пациентов при лечении препаратом Китруда ® анемия (44% всех степеней, 10% степень 3-4), лимфопения (40% всех степеней, 9% степень 3-4).
Адъювантной терапии после резекции меланомы
Безопасность препарата Китруда ® в качестве монотерапии исследовали в рандомизированном (1: 1) вдвойне слепом исследовании KEYNOTE-054, в котором 1019 пациентов с полной резекцией меланомы стадии IIIA (метастазы лимфатических узлов> 1 мм), IIIB или IIIC получали 200 мг Китруда ® путем инфузии 1 раз в 3 недели (n = 509) или плацебо (n = 502) в течение одного рокуПациентив с активным аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовали иммуносупрессии или мукозальных, или при меланоме глаза, не включали в исследование. Семьдесят шесть процентов пациентов получали препарат Китруда ® в течение 6 месяцев или дольше.
Характеристики пациентов: средний возраст - 54 года (от 19 до 88) 25% в возрасте 65 лет и старше; 62% мужчин; и 94% PS ECOG 0 и 6% PS ECOG 1. Шестнадцать процентов имели стадию IIIA, 46% - стадию IIIB, 18% - стадию IIIC (положительный результат в 1-3 лимфатических узлах), а 20% - стадию IIIC (положительный результат в ≥ 4 лимфатических узлах).
Два пациента, получавших препарат Китруда ® , умерли от других причин, чем прогрессирования заболевания; причинами смерти были реакция на применение препарата с эозинофилией и системными симптомами и аутоиммунным миозитом с дыхательной недостаточностью. Серьезные побочные реакции наблюдались у 25% пациентов, получавших препарат Китруда ® . Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению лечения, наблюдались у 14% пациентов, получавших препарат Китруда ® ; частыми (≥ 1%) были: пневмонит (1,4%), колит (1,2%) и диарея (1%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в приеме препарата Китруда ®Наблюдались у 19% пациентов; частой реакцией (≥ 1%) была диарея (2,4%), пневмонит (2%), повышение АЛТ (1,4%), артралгия (1,4%), повышение АСТ (1,4%), одышка ( 1%) и усталость (1%).
Таблицы 6 и 7 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-054.
Таблица 6. Отдельные * побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-054
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 509 | Плацебо n = 502 |
Все степени † (%) | Степени 3-4 (%) | Все степени (%) | Степени 3-4 (%) |
Желудочно-кишечный тракт |
диарея | 28 | 1,2 | 26 | 1,2 |
тошнота | 17 | 0,2 | 15 | 0 |
Кожа и подкожная ткань |
зуд | 19 | 0 | 12 | 0 |
сыпь | 13 | 0,2 | 9 | 0 |
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани |
артралгия | 16 | 1,2 | 14 | 0 |
эндокринная система |
гипотироидизм | 15 | 0 | 2,8 | 0 |
гипертиреоидизм | 10 | 0,2 | 1,2 | 0 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель | 14 | 0 | 11 | 0 |
Общие |
астения | 11 | 0,2 | 8 | 0 |
гриппоподобное заболевания | 11 | 0 | 8 | 0 |
Лабораторные исследования |
потеря веса | 11 | 0 | 8 | 0 |
* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо
† Степени по NCI CTCAE v4.03
Таблица 7. Отдельные * изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-054
Лабораторный тест † | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели | Плацебо |
все степени ‡ % | степени 3-4 % | все степени % | степени 3-4 % |
Биохимический анализ крови |
повышение АЛТ | 27 | 2,4 | 16 | 0,2 |
повышение АСТ | 24 | 1,8 | 15 | 0,4 |
Гематология |
лимфопения | 24 | 1 | 16 | 1,2 |
* Изменения лабораторных показателей, которые возникали с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо
† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® (диапазон: от 503 до 507 пациентов) и плацебо (диапазон: от 492 до 498 пациентов)
‡ Степени по NCI CTCAE v4.03
НМРЛ
Первая линия лечения метастатического неплоскоклитинного NSCLC в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины
Безопасность применения препарата Китруда ® в сочетании с пеметрекседом и препаратом платины, избранным исследователем (или карбоплатин, или цисплатин), изучали в исследовании KEYNOTE-189, которое было многоцентровым, вдвойне слепым, рандомизированное (в соотношении 2: 1), контролируемым с помощью активного препарата исследованием с участием пациентов с ранее нелеченным метастатическим неплоскоклитинним NSCLC, в опухолях которых отсутствовали геномные аберрации EGFR или ALK. В общем 607 пациентов получали препарат Китруда ® в дозе 200 мг, пеметрексед и препарат платины - каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем - препарат Китруда ®и пеметрексед (n = 405), или пациенты получали плацебо, пеметрексед и препарат платины каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем - плацебо и пеметрексед (n = 202). В исследование не включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, нуждающихся системной терапии в течение 2 лет до начала лечения в этом исследовании; пациентов с патологическим состоянием, требовал иммуносупрессивного лечения; или пациентов, которые получили более 30 Гр при облучении органов грудной клетки в течение предыдущих 26 недель.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда ® в дозе 200 мг каждые 3 недели составила 7,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,1 месяца). В группе применения препарата Китруда ® 60% пациентов получали препарат Китруда ® в течение ≥ 6 месяцев. Карбоплатин получали 72% пациентов.
Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст 64 лет (диапазон: от 34 до 84), 49% пациентов в возрасте 65 лет и старше, 59% пациентов были мужчинами, 94% пациентов принадлежали к европеоидной расе и 3% пациентов были азиатами, в 18 % пациентов в анамнезе метастазы в головном мозге.
Лечение препаратом Китруда ® прекратили из-за побочных реакций у 20% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Китруда ® были пневмонит (3%) и острое поражение почек (2%). Побочные реакции, которые привели к приостановке применения препарата Китруда ® , возникали у 53% пациентов; и частыми побочными реакциями или нарушениями лабораторных показателей, которые приводили к приостановке применения препарата Китруда ® (≥ 2% пациентов), были нейтропения (13%), астения / усталость (7%), анемия (7%), тромбоцитопения (5%), диарея (4%), пневмония (4%), повышение концентрации креатинина в крови (3%), одышка (2%), фебрильная нейтропения (2%), инфекция верхних дыхательных путей (2%), повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2%) и пирексия (2%).
Таблицы 8 и 9 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-189.
Таблица 8. Побочные реакции, возникающие в ³ 20% пациентов в KEYNOTE-189
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели Химиотерапия пеметрекседом и препаратом платины n = 405 | Плацебо Химиотерапия пеметрекседом и препаратом платины n = 202 |
Все степени * (%) | Степени 3-4 (%) | Все степени † (%) | Все степени † (%) |
Желудочно-кишечный тракт |
тошнота | 56 | 3,5 | 52 | 3,5 |
запор | 35 | 1,0 | 32 | 0,5 |
диарея | 31 | 5 | 21 | 3,0 |
рвота | 24 | 3,7 | 23 | 3,0 |
Общие |
усталость † | 56 | 12 | 58 | 6 |
пирексия | 20 | 0,2 | 15 | 0 |
Метаболизм и питание |
снижение аппетита | 28 | 1,5 | 30 | 0,5 |
Кожа и подкожная ткань |
сыпь ‡ | 25 | 2,0 | 17 | 2,5 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель | 21 | 0 | 28 | 0 |
одышка | 21 | 3,7 | 26 | 5 |
* Определение степени тяжести по критериям NCI CTCAE, v4.03
† Включает астении и усталость
‡ Включает сыпь на половых органах, сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, сыпь с зудом и пустулезные высыпания
Таблица 9. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов в KEYNOTE-189
Лабораторный тест * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели Химиотерапия пеметрекседом и платиной | Плацебо Химиотерапия пеметрекседом и платиной |
Все степени † , % | Степени 3-4,% | Все ступени,% | Степени 3-4,% |
Гематология |
анемия | 85 | 17 | 81 | 18 |
лимфопения | 64 | 22 | 64 | 25 |
нейтропения | 48 | 20 | 41 | 19 |
тромбоцитопения | 30 | 12 | 29 | 8 |
Биохимический анализ крови |
гипергликемия | 63 | 9 | 60 | 7 |
повышение АЛТ | 47 | 3,8 | 42 | 2,6 |
повышение АСТ | 47 | 2,8 | 40 | 1,0 |
гипоальбуминемия | 39 | 2,8 | 39 | 1,1 |
повышение креатинина | 37 | 4,2 | 25 | 1,0 |
гипонатриемия | 32 | 7 | 23 | 6 |
гипофосфатемия | 30 | 10 | 28 | 14 |
повышение уровня щелочной фосфатазы | 26 | 1,8 | 29 | 2,1 |
гипокальциемия | 24 | 2,8 | 17 | 0,5 |
гиперкалиемия | 24 | 2,8 | 19 | 3,1 |
гипокалиемия | 21 | 5 | 20 | 5 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® / химиотерапия пеметрекседом / препаратом платины (диапазон: от 381 до 401 пациентов) и плацебо / химиотерапия пеметрекседом / препаратом платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов)
† Степени по NCI CTCAE v4.03
Первая линия лечения метастатического плоскоклеточного NSCLC с помощью химиотерапии при применении карбоплатина и паклитаксела или паклитаксела, связанного с белком
Безопасность препарата Китруда ® в сочетании с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, на выбор исследователя, изучали в исследовании KEYNOTE-407, многоцентровом, двойном слепом рандомизированном (1: 1), плацебо-контролируемом исследовании с участием 558 пациентов с ранее нелеченным метастатическим плоскоклеточным NSCLC. Данные о безопасности уже были получены для первых 203 пациентов, получавших препарат Китруда ® и химиотерапию (n = 101) или плацебо и химиотерапию (n = 102).
В исследовании не разрешалось участвовать пациентам с аутоиммунным заболеванием, требовало системной терапии, если прошло менее 2 лет после такого лечения; пациентам с патологическим состоянием, которое требовал иммуносупрессивного лечения; или пациентам, которым провели радиотерапию органов грудной клетки в дозе более чем 30 декабря в течение предыдущих 26 недель.
Средняя продолжительность лечения Китруда ® составляла 7 месяцев (диапазон: от 1 до 12 месяцев). В группе применения препарата Китруда ® для 61% пациентов продолжительность лечения Китруда ® составляла ≥ 6 месяцев. В общем 139 с 203 пациентов (68%) получали паклитаксел, а 64 пациента (32%) получали паклитаксел, связанный с белком, в сочетании с карбоплатином.
Участники исследования имели такие общие характеристики: средний возраст: 65 лет (диапазон: от 40 до 83 лет), 52% пациентов имели возраст 65 лет и старше, 78% пациентов были мужчинами, 83% пациентов принадлежали к европеоидной расы и 9% пациентов имели в анамнезе метастазы в головной мозг.
Применение препарата Китруда ® прекратили из-за побочных реакции 15% пациентов, при этом ни один тип побочного реакции не отмечался у большинства пациентов. Побочные реакции, которые привели к приостановке введения препарата Китруда ® , возникали у 43% пациентов; при этом наиболее частыми (≥ 2%) реакциями были тромбоцитопения (20%), нейтропения (11%), анемия (6%), астения (2%) и диарея (2%). Частыми (≥2%) серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения (6%), пневмония (6%) и инфекция мочевыводящих путей (3%).
Побочные реакции, которые наблюдались в исследовании KEYNOTE-407, были подобны реакций, задокументированных в исследовании KEYNOTE-189, за исключением того, что в исследовании KEYNOTE-407 в группе применения препарата Китруда ® и химиотерапии отмечалось больше случаев алопеции (47% по сравнению с 36%) и периферической нейропатии (31% по сравнению с 25%) по сравнению с группой применения плацебо и химиотерапии.
Ранее нелеченный NSCLC
Безопасность применения препарата Китруда ® изучали в исследовании KEYNOTE-042. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1: 1), с активным контролем исследование с участием 1251 пациентов с экспрессией PD-L1, ранее нелеченным NSCLC III стадии, если пациенты не являются кандидатами для хирургической резекции или радикальной химио- и лучевой терапии, или метастатическим NSCLC. Пациенты получали 200 мг Китруда ®каждые 3 недели (n = 636) или химиотерапию на выбор исследователя (n = 615), состоявшая из пеметрекседа и карбоплатина с последующим необязательным пеметрекседом (n = 312) или паклитакселом и карбоплатином с последующим необязательным пеметрекседом (n = 303 ) 1 раз в 3 недели. Пациентов с мутациями в гене EGFR или ALK; пациенты с аутоиммунным заболеванием, нуждающихся системной терапии в течение 2 лет лечения; медицинское состояние, что требует иммуносупрессии; или которые получили более 30 ГЖ при облучения грудной клетки в течение предыдущих 26 недель, не включали в исследование.
Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда ® составляла 5,6 месяцев (диапазон: от 1 дня до 27,3 месяцев). Сорок восемь процентов пациентов в группе применения препарата Китруда ® 200 мг получали этот препарат в течение ≥ 6 месяцев.
Характеристики пациентов: средний возраст - 63 года (от 25 до 90), 45% в возрасте 65 лет и старше, 71% - мужчины, 64% - представители европеоидной расы, 30 - представители азиатской расы и 2% представители негроидной расы. Девятнадцать процентов были испанского или латиноамериканского происхождения.
Восемьдесят семь процентов имели метастазы (IV стадия), 13% имели болезнь III стадии (2% стадии IIIA и 11% стадии IIIB), а 5% получали лечение метастазов головного мозга в начале исследования. Применение препарата Китруда ® прекратили в связи с возникновением побочных реакций у 19% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к постоянному отмены препарата Китруда ® , были пневмонит (3,0%), смерть по неизвестным причинам (1,6%), пневмония (1,4%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в приеме препарата Китруда ® , наблюдались у 33% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями или лабораторными отклонениями, которые привели к перерыву применения препарата Китруда ®(≥ 2%), были пневмонит (3,1%), пневмония (3,0%), гипотиреоз (2,2%) и повышение АЛТ (2,0%). Наиболее распространенными (≥2%) серьезными побочными реакциями были пневмония (7%), пневмонит (3,9%), легочная эмболия (2,4%) и плевральный выпот (2,2%).
Таблицы 10 и 11 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-042.
Таблица 10. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов в KEYNOTE-042
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 636 | Химиотерапия n = 615 |
все степени * (%) | степени 3-5 (%) | Все степени (%) | степени 3-5 (%) |
Общие |
усталость † | 25 | 3,1 | 33 | 3,9 |
пирексия | 10 | 0,3 | 8 | 0 |
Метаболизм и питание |
снижение аппетита | 17 | 1,7 | 21 | 1,5 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
диспное | 17 | 2,0 | 11 | 0,8 |
кашель | 16 | 0,2 | 11 | 0,3 |
Кожа и подкожная ткань |
сыпь ‡ | 15 | 1,3 | 8 | 0,2 |
Желудочно-кишечный тракт |
запор | 12 | 0 | 21 | 0,2 |
диарея | 12 | 0,8 | 12 | 0,5 |
тошнота | 12 | 0,5 | 32 | 1,1 |
Эндокринная система |
гипотиреоидизм | 12 | 0,2 | 1,5 | 0 |
Инфекции |
пневмония | 12 | 7 | 9 | 6 |
Лабораторные исследования |
потеря веса | 10 | 0,9 | 7 | 0,2 |
* Степени по NCI CTCAE v4.03
† Включает усталость и астению
‡ Включает сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь и пустулезные высыпания
Таблица 11. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов в KEYNOTE-042
Лабораторный тест * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели | Химиотерапия |
все степени † % | степени 3-4 % | все степени % | степени 3-4 % |
Биохимический анализ крови |
гипергликемия | 52 | 4,7 | 51 | 5 |
повышение АЛТ | 33 | 4,8 | 34 | 2,9 |
гипоальбуминемия | 33 | 2,2 | 29 | 1,0 |
повышение АСТ | 31 | 3,6 | 32 | 1,7 |
гипонатриемия | 31 | 9 | 32 | 8 |
повышение уровня щелочной фосфатазы | 29 | 2,3 | 29 | 0,3 |
гипокальциемия | 25 | 2,5 | 19 | 0,7 |
гиперкалиемия | 23 | 3,0 | 20 | 2,2 |
Повышенное значение МНО протромбина | 21 | 2,0 | 15 | 2,9 |
гематология |
анемия | 43 | 4,4 | 79 | 19 |
лимфопения | 30 | 7 | 41 | 13 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® (598-610 пациентов) и химиотерапия (588-597 пациентов) повышенное значение МНО протромбина: Китруда ® n = 203 и ипилимумаб n = 173
† Степени по NCI CTCAE v4.03
Пациенты, которые ранее получали лечение при NSCLC
Безопасность применения препарата Китруда ® изучали в исследовании KEYNOTE-010 (мультицентровые, открытое, рандомизированное (1: 1: 1) исследования с открытым контролем) с участием пациентов с прогрессирующим NSCLC, в которых подтверждено прогрессирование заболевания после химиотерапии с препаратом платины и, если положительная генетическая аберрация EGFR или ALK, пациенты получали соответствующую терапию при таких аберрациях. В общем 991 пациент получал препарат Китруда ® в дозе 2 мг / кг (n = 339) или 10 мг / кг (n = 343) 1 раз в 3 недели или доцетаксел (n = 309) в дозе 75 мг / м 2 1 раз в 3 недели.
Пациентов с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других имуносупресантив, или пациенты, которые получили более 30 Декабря облучения грудной клетки в течение последних 26 недель, не включали в исследование.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда ® в дозе 2 мг / кг 1 раз в 3 недели составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,4 месяца) и в дозе 10 мг / кг 1 раз в 3 недели - 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,8 месяца).
Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Китруда ® в дозе 2 мг / кг в 31% пациентов, получавших препарат в течение ≥ 6 месяцев. В группе применения препарата Китруда ® в дозе 10 мг / кг 34% пациентов получали препарат в течение ≥ 6 месяцев.
Характеристики пациентов: средний возраст - 63 года (от 20 до 88 лет), 42% - в возрасте от 65 лет и старше, 61% - мужчины, 72% - представители европеоидной расы, 21% - монголоидной расы, 8% - с локально прогрессирующим заболеванием, 91% - с метастазами и 15% - с метастазами в головной мозг в анамнезе.
В исследовании KEYNOTE-010 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 мг / кг и 10 мг / кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлены в объединенном анализе (n = 682). 8% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций. Частой реакцией, которая приводила к окончательной отмены препарата Китруда ® , был пневмонит (1,8%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Китруда ® , наблюдались у 23% пациентов; частыми (≥ 1%) побочными реакциями были: диарея (1%), усталость (1,3%), пневмония (1%), рост уровня ферментов печени (1,2%), ослабление аппетита (1,3%) и пневмонит (1%).
Таблицы 12 и 13 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-010.
Таблица 12. Отдельные побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда ® в KEYNOTE-010
Побочная реакция | Китруда ® 2 или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели n = 682 | Доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 недели n = 309 |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) | все степени (%) | степени 3-4 (%) |
Метаболизм и питание |
снижение аппетита | 25 | 1,5 | 23 | 2,6 |
Желудочно-кишечный тракт |
тошнота | 20 | 1,3 | 18 | 0,6 |
запор | 15 | 0,6 | 12 | 0,6 |
рвота | 13 | 0,9 | 10 | 0,6 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
диспное | 23 | 3,7 | 20 | 2,6 |
кашель | 19 | 0,6 | 14 | 0 |
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани |
артралгия | 11 | 1,0 | 9 | 0,3 |
боль в спине | 11 | 1,5 | 8 | 0,3 |
Кожа и подкожная ткань |
сыпь ‡ | 17 | 0,4 | 8 | 0 |
зуд | 11 | 0 | 3 | 0,3 |
* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела
† Степени по NCI CTCAE v4.0
‡ Включает сыпь, кожная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда ®: усталость (25%), диарея (14%), астения (11%) и пирексия (11%).
Таблица 13. Отдельные * изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов с NSCLC при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-010
Лабораторный тест † | Китруда ® 2 или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели | Доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 недели |
все степени ‡ (%) | степени 3-4 (%) | все степени (%) | степени 3-4 (%) |
Биохимический анализ крови |
гипонатриемия | 32 | 8 | 27 | 2,9 |
повышение уровня щелочной фосфатазы | 28 | 3,0 | 16 | 0,7 |
повышение АСТ | 26 | 1,6 | 12 | 0,7 |
повышение АЛТ | 22 | 2,7 | 9 | 0,4 |
* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела
† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® (631-638 пациентов) и доцетаксел (274-277 пациентов)
‡ Степени по NCI CTCAE v4.0
Другие патологические изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥ 20% пациентов при лечении препаратом Китруда ® гипергликемия (44% всех степеней; 4,1% степень 3-4), анемия (37% всех степеней; 3,8% степень 3 4), гипертриглицеридемия (36% всех степеней; 1,8% степень 3-4), лимфопения (35% всех степеней, 9% степень 3-4), гиперальбуминемия (34% всех степеней; 1,6 степень 3-4) и гиперхолестеринемия (20% всех степеней; 0,7% степень 3-4).
SCLC
Среди 131 пациентов с ранее леченым SCLC, получавших препарат Китруда ® в когорте G в исследовании KEYNOTE-158 (n = 107) и когорте C1 в исследовании KEYNOTE-028 (n = 24), средняя продолжительность действия препарата Китруда ® была 2 месяца ( диапазон: от 1 дня до 2,25 года). Пациентов с аутоиммунным заболеванием, нуждающихся системной терапии в течение 2 лет лечения, или с медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, не включали в исследование. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с SCLC, были подобны, которые возникали у пациентов с другими солидными опухолями, получавших препарат Китруда ® как отдельное средство.
HNSCC
Первая линия терапии метастатического или нерезектабельного, рецидивирующего HNSCC
Безопасность применения препарата Китруда ® в качестве монопрепарата и в комбинации с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией фторурацилом изучали в исследовании KEYNOTE-048. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1: 1: 1) исследование с активным контролем у пациентов с ранее нелеченным, рецидивирующим или метастатическим HNSCC. Пациентов с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других имуносупресантив, не включали в исследование. В общем 576 пациентов получали препарат Китруда ® по 200 мг 1 раз в 3 недели в качестве монопрепарата (n = 300) или в комбинации с платиной и ФУ (n = 276) 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов, с последующим применением препарата Китруда ®По сравнению с 287 пациентами, которые получали цетуксимаб еженедельно в комбинации с платиной и ФУ 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов, с последующим применением цетуксимаба.
Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда ® составила 3,5 месяцев (диапазон: от 1 дня до 24,2 месяцев) в группе применения Китруда ® в качестве монотерапии и составляла 5,8 месяцев (диапазон: от 3 дней до 24,2 месяцев) в группе комбинированной терапии. Семнадцать процентов пациентов в группе применения препарата Китруда ® в качестве монотерапии и 18% пациентов в группе комбинированной терапии получали этот препарат в течение ≥ 12 месяцев. Пятьдесят семь процентов пациентов, получавших препарат Китруда ® в комбинации с химиотерапией, начали лечение карбоплатином.
Применение препарата Китруда ® прекратили в связи с возникновением побочных реакций у 12% пациентов в группе применения препарата Китруда ® в качестве монотерапии. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к постоянному отмены препарата Китруда ® , были сепсис (1,7%) и пневмония (1,3%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в приеме препарата Китруда ® , наблюдались у 31% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к перерыву применения препарата Китруда ® (≥ 2%), были пневмония (2,3%), пневмонит (2,3%) и гипонатриемия (2%).
Применение препарата Китруда ® прекратили в связи с возникновением побочных реакций у 16% пациентов в группе комбинированного лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к постоянному отмены препарата Китруда ® , были пневмония (2,5%), пневмонит (1,8%), септический шок (1,4%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в приеме препарата Китруда ® , наблюдались у 45% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к перерыву применения препарата Китруда ® были нейтропения (14%), тромбоцитопения (10%), анемия (6%), пневмония (4,7%) и фебрильная нейтропения (2,9%).
Таблицы 14 и 15 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-048.
Таблица 14. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-048
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 300 | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели Платина ФУ n = 276 | Цетуксимаб Платина ФУ n = 287 |
Все степени * (%) | Степени 3-4 (%) | Все степени * (%) | Степени 3-4 (%) | Все степени * (%) | Степени 3-4 (%) |
Общие |
усталость † | 33 | 4 | 49 | 11 | 48 | 8 |
пирексия | 13 | 0,7 | 16 | 0,7 | 12 | 0 |
воспаление слизистой оболочки | 4,3 | 1,3 | 31 | 10 | 28 | 5 |
Желудочно-кишечный тракт |
запор | 20 | 0,3 | 37 | 0 | 33 | 1,4 |
тошнота | 17 | 0 | 51 | 6 | 51 | 6 |
диарея ‡ | 16 | 0,7 | 29 | 3,3 | 35 | 3,1 |
рвота | 11 | 0,3 | 32 | 3,6 | 28 | 2,8 |
дисфагия | 8 | 2,3 | 12 | 2,9 | 10 | 2,1 |
стоматит | 3 | 0 | 26 | 8 | 28 | 3,5 |
Кожа |
сыпь § | 20 | 2,3 | 17 | 0,7 | 70 | 8 |
зуд | 11 | 0 | 8 | 0 | 10 | 0,3 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель ¶ | 18 | 0,3 | 22 | 0 | 15 | 0 |
диспное# | 14 | 2,0 | 10 | 1,8 | 8 | 1,0 |
Эндокринная система |
гипотироидизм | 18 | 0 | 15 | 0 | 6 | 0 |
Метаболизм и питание |
снижение аппетита | 15 | 1,0 | 29 | 4,7 | 30 | 3,5 |
потеря веса | 15 | 2 | 16 | 2,9 | 21 | 1,4 |
Инфекции |
пневмония Ϸ | 12 | 7 | 19 | 11 | 13 | 6 |
Нервная система |
головная боль | 12 | 0,3 | 11 | 0,7 | 8 | 0,3 |
головокружение | 5 | 0,3 | 10 | 0,4 | 13 | 0,3 |
периферическая сенсорная нейропатия β | 1 | 0 | 14 | 1,1 | 7 | 1 |
Скелетно-мышечная система |
миалгия α | 12 | 1,0 | 13 | 0,4 | 11 | 0,3 |
боль в шее | 6 | 0,7 | 10 | 1,1 | 7 | 0,7 |
Психиатрические расстройства |
бессонница | 7 | 0,7 | 10 | 0 | 8 | 0 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0
† Включает в том, астении
‡ Включает диарею, колит, геморрагическую диарею, микроскопический колит
§ Включает дерматит, угревая дерматит, аллергический дерматит, буллезный дерматит, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит, сыпь, вызванный лекарственным препаратом, эритема, мультиформная эритема, сыпь, кожная сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, себорейный дерматит
¶ Включает кашель, продуктивный кашель
# Включает одышку, одышку при нагрузке
Ϸ Включает пневмонию, атипичную пневмонию, бактериальную пневмонию, стафилококковой пневмонией, аспирационную пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, легочную инфекцию, псевдомональну легочную инфекцию.
β включает периферическую сенсорную нейропатии, периферической нейропатии, гипестезия, дизестезии
α Включает боль в спине, костно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, миалгии
Таблица 15. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов, получавших препарат Китруда ® в KEYNOTE-048
Лабораторный тест * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели Платина ФУ | Цетуксимаб Платина ФУ |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) | все степени † (%) | степени 3-4 (%) | все степени † (%) | степени 3-4 (%) |
Гематология |
лимфопения | 54 | 25 | 69 | 35 | 74 | 45 |
анемия | 52 | 7 | 89 | 28 | 78 | 19 |
тромбоцитопения | 12 | 3,8 | 73 | 18 | 76 | 18 |
нейтропения | 7 | 1,4 | 67 | 35 | 71 | 42 |
Биохимический анализ крови |
гипергликемия | 47 | 3,8 | 55 | 6 | 66 | 4,7 |
гипонатриемия | 46 | 17 | 56 | 20 | 59 | 20 |
гипоальбуминемия | 44 | 3,2 | 47 | 4,0 | 49 | 1,1 |
повышение АСТ | 28 | 3,1 | 24 | 2,0 | 37 | 3,6 |
повышение АЛТ | 25 | 2,1 | 22 | 1,6 | 38 | 1,8 |
повышение уровня щелочной фосфатазы | 25 | 2,1 | 27 | 1,2 | 33 | 1,1 |
гиперкальцемия | 22 | 4,6 | 16 | 4,3 | 13 | 2,6 |
гипокальцемия | 22 | 1,1 | 32 | 4 | 58 | 7 |
гиперкалиемия | 21 | 2,8 | 27 | 4,3 | 29 | 4,3 |
гипофосфатемия | 20 | 5 | 35 | 12 | 48 | 19 |
гипокалиемия | 19 | 5 | 34 | 12 | 47 | 15 |
повышение креатинина | 18 | 1,1 | 36 | 2,3 | 27 | 2,2 |
гипомагниемия | 16 | 0,4 | 42 | 1,7 | 76 | 6 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® / химиотерапия (диапазон: от 235 до 266 пациентов), Китруда ® (диапазон: от 241 до 288 пациентов), цетуксимаб / химиотерапия (диапазон: (249 - 282 пациентов).
† Степени по NCI CTCAE v4.0
Ранее леченные рецидивирующий или метастатический HNSCC
Для 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, которые принимали участие в KEYNOTE-012, средняя длительность применения препарата Китруда ® составила 3,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,9 месяца). Пациентов с аутоиммунными заболеваниями или с медицинскими состояниями, требующих применения иммуносупрессоров, не включали в KEYNOTE-012.
Участники исследования имели такие общие характеристики: средний возраст 60 лет (диапазон: от 20 до 84), 35% - в возрасте от 65 лет и старше, 83% - мужчины, 77% - представители европеоидной расы, 15% - монголоидной расы, 5% - афроамериканцы. 61% пациентов получали 2 или более видов лечения по поводу рецидива или метастазов, 95% ранее получали лучевую. Выходной показатель ECOG PS составлял 0 (30%) или 1 (70%) и в 86% - M1 стадия заболевания.
Препарат Китруда ® отменено 17% пациентов по причине побочных реакций. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших препарат Китруда ®. Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали как минимум у 2% пациентов были: пневмония, одышка, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и респираторная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьезные побочные реакции, была аналогичной в группах дозировки (10 мг / кг 1 раз в 2 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели) таким образом, обобщенные результаты безопасности приведены в объединенном анализе. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 20% пациентов) были усталость, снижение аппетита и одышка. Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с HNSCC, были, как правило, подобными реакций у пациентов с меланомой или NSCLC. За исключением повышенной частоты отека лица (10% всех степеней; 2,1% степень 3-4) и появлением гипертиреоза или ухудшение состояния при гипотиреозе.
КХЛ
В 210 пациентов с cHL, участвовавших в исследовании KEYNOTE-087, средняя длительность применения препарата Китруда ® составила 8,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,2 месяца). Препарат Китруда ® отменено 5% пациентов по причине побочных реакций и временно прекращено применение в 26% пациентов. У 15% пациентов возникали побочные реакции, требующие применения системных кортикостероидов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов. Частыми серьезными побочными реакциями (≥ 1%) были пневмония, пневмонит, пирексия, одышка, реакция «трансплантат против хозяина», герпес зостер. 2 пациента умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания (реакция отторжения трансплантата и септический шок).
Таблицы 16 и 17 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-087.
Таблица 16. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов с cHL, получавших препарат Китруда ® в KEYNOTE-087
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 210 |
все степени * (%) | степень 3 (%) |
Общие |
усталость † | 26 | 1,0 |
пирексия | 24 | 1,0 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель‡ | 24 | 0,5 |
диспное§ | 11 | 1,0 |
Костно-мышечной системы и соединительной ткани |
боль в мышцах и костях ¶ | 21 | 1,0 |
артралгия | 10 | 0,5 |
Желудочно-кишечный тракт |
диарея # | 20 | 1,4 |
рвота | 15 | 0 |
тошнота | 13 | 0 |
Кожа и подкожная ткань |
высыпание Þ | 20 | 0,5 |
зуд | 11 | 0 |
Эндокринная система |
гипотиреоз | 14 | 0,5 |
Инфекции и инвазии |
инфекции | 13 | 0 |
Нервная система |
головная боль | 11 | 0,5 |
периферическая нейропатия β | 10 | 0 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0
† Включает в том, астении
‡ Включает кашель, продуктивный кашель
§ Включает одышка, одышка при нагрузке, свистящее дыхание
¶ Включает боль в спине, миалгия, боль в костях, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее
# Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит
Þ Включает сыпь, макулопапулезная сыпь, медикаментозный сыпь, экзему, экзему астеатозну, дерматит, дерматит акнеформний, контактный дерматит, эритематозная сыпь, макулярный сыпь, сыпь, зудящая сыпь, себорейный дерматит, псориазоподобная дерматит
β Включает периферическая невропатия, периферическую сенсорную невропатии, гипестезия, парестезии, дизестезии, полинейропатию
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие в менее чем 10% пациентов в исследовании KEYNOTE-087: реакции на проведение инфузии (9%), гипертиреоз (3%), пневмонит (3%), увеит (1%), миозит (1 %), миелит (0,5%), миокардит (0,5%).
Таблица 17. Отдельные лабораторные показатели по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 15% пациентов с cHL при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-087
Лабораторный тест * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) |
Биохимический анализ крови |
гипертрансаминаземия ‡ | 34 | 2 |
Повышение уровня щелочной фосфатазы | 17 | 0 |
Повышение уровня креатинина | 15 | 0,5 |
Гематология |
анемия | 30 | 6 |
тромбоцитопения | 27 | 4 |
нейтропения | 24 | 7 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® (208-209 пациентов)
† Степени по NCI CTCAE v4.0
‡ Включает повышение уровня АЛТ или АСТ
Гипербилирубинемия наблюдалась в менее чем 15% пациентов, участвовавших в исследовании KEYNOTE-087 (10% всех степеней, 2,4% степень 3-4).
PMBCL
В исследовании KEYNOTE-170 с участием 53 пациентов с PMBCL, средняя продолжительность лечения Китруда ® составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,8 месяца). Из-за появления побочных реакций 8% пациентов полностью прекратили лечение препаратом Китруда ® , а для 15% пациентов такое лечение было временно приостановлено. Побочные реакции, которые требовали применения кортикостероидных средств, возникали у 25% пациентов. Серьезные побочные реакции появились у 26% пациентов и включали аритмию (4%), тампонаду сердца (2%), инфаркт миокарда (2%), экссудативный перикардиальный выпот (2%) и перикардит (2%). Шесть (11%) пациентов умерли в течение 30 дней после начала лечения.
Таблицы 18 и 19 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, которые возникали у пациентов при лечении препаратом Китруда ® в KEYNOTE-170.
Таблица 18. Побочные реакции, которые возникали в ≥ 10% пациентов с PMBCL в KEYNOTE-170
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 53 |
Все степени * (%) | Степени 3-4 (%) |
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани |
боль в скелетно-мышечной системе † | 30 | 0 |
Инфекции |
инфекция верхних дыхательных путей ‡ | 28 | 0 |
Общие |
пирексия | 28 | 0 |
втома§ | 23 | 2 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель¶ | 26 | 2 |
одышка | 21 | 11 |
Желудочно-кишечный тракт |
диарея # | 13 | 2 |
боль в животе Þ | 13 | 0 |
тошнота | 11 | 0 |
Кардиология |
аритмия β | 11 | 4 |
Нервная система |
головная боль | 11 | 0 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0
† Включает артралгию, боль в спине, миалгия, боль в скелетно-мышечной системе, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, боль в шее, некардиологичний боль в груди
‡ Включает назофарингит, фарингит, ринорею, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей
§ Включает в том, астении
¶ Включает аллергический кашель, кашель, продуктивный кашель
# Включает диарею, гастроэнтерит
Þ Включает боль в животе, боль в верхней части живота
β Включает фибрилляцией предсердий, синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, тахикардия
Другие клинически значимые побочные реакции, которые возникали менее чем у 10% пациентов в исследовании KEYNOTE-170, включали гипотиреоз (8%), гипертиреоз и перикардит (4% для каждой реакции), а также тиреоидит, перикардиальный выпот, пневмонит, артрит и острое поражения почек (2% для каждой реакции).
Таблица 19. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 15% пациентов с PMBCL при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-170
Лабораторный тест * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) |
Гематология |
анемия | 47 | 0 |
лейкопения | 35 | 0 |
лимфопения | 32 | 18 |
нейтропения | 30 | 11 |
Биохимический анализ крови |
гипергликемия | 38 | 4 |
гипофосфатемия | 29 | 10 |
гипертрансаминаземия ‡ | 27 | 4 |
гипогликемия | 19 | 0 |
повышение уровня щелочной фосфатазы | 17 | 0 |
повышение уровня креатинина | 17 | 0 |
гипокальциемия | 15 | 4 |
гипокалиемия | 15 | 4 |
* Частоту нарушения каждого показателя рассчитывали на основании количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз в ходе исследования: группа применение препарата Китруда ® (диапазон: от 44 до 48 пациентов)
† Степени по NCI CTCAE v4.0
‡ Включает повышение концентрации АСТ или АЛТ
Уротелиальный рак
Пациенты с уротелиальною карциномой, которым не показан цисплатин
Безопасность препарата Китруда ® изучали в исследовании KEYNOTE-052, с одной группой, с участием 370 пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, которым не показана цисплатиновмисна химиотерапия. Пациентов с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не включали в исследование.
Пациенты получали препарат Китруда ® в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели до тех пор, пока не развивалась неприемлема токсичность или прогрессирования заболевания (клинически или радиографическим).
Средняя продолжительность применения препарата Китруда ® составила 2,8 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,8 месяца).
Препарат Китруда ® отменено 11% пациентов по причине развития побочных реакций. Восемнадцать пациентов (5%) умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания. В пяти пациентов (1,4%), получавших лечение препаратом Китруда ® , развился сепсис, приведший к смерти, у трех пациентов (0,8%) развилась пневмония, которая привела к смерти. Побочные реакции, которые привели к временному прекращению лечения Китруда ®Возникли у 22% пациентов; частыми (≥ 1%) реакциями были: повышение уровня ферментов печени, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, усталость, боль в суставах и пневмония. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов. Частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были: инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис.
Иммуноопосредованных побочные реакции, требующие применения системных глюкокортикоидов, наблюдались у 8% пациентов; 8% пациентов принимали гормональные препараты по причине иммуноопосредованных побочных реакций; 5% пациентов нуждались как минимум одну дозу ≥ 40 мг стероидного препарата (пероральный преднизон или эквивалент).
Таблица 20 обобщает побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-052.
Таблица 20. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда ® в KEYNOTE-052
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели п = 370 |
все степени * (%) | степени 3-4 (%) |
Общие |
усталость † | 38 | 6 |
пирексия | 11 | 0,5 |
снижение массы тела | 10 | 0 |
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани |
боль в мышцах и костях ‡ | 24 | 4,9 |
артралгия | 10 | 1,1 |
Метаболизм и питание |
снижение аппетита | 22 | 1,6 |
гипонатриемия | 10 | 4,1 |
Желудочно-кишечный тракт |
запор | 21 | 1,1 |
диарея§ | 20 | 2,4 |
тошнота | 18 | 1,1 |
боль в животе ¶ | 18 | 2,7 |
аовышение уровня функциональных проб печени # | 13 | 3,5 |
рвота | 12 | 0 |
Кожа и подкожная ткань |
Высыпание Þ | 21 | 0,5 |
зуд | 19 | 0,3 |
периферические отеки | 14 | 1,1 |
Инфекции |
инфекция мочевыводящих путей | 19 | 9 |
Кровь и лимфатическая система |
анемия | 17 | 7 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
кашель | 14 | 0 |
диспное | 11 | 0,5 |
Почечная и мочевыводящей системы |
повышение уровня креатинина крови | 11 | 1,1 |
гематурия | 13 | 3,0 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0
† Включает в том, астении
‡ Включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальный боль
§ Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы к дефекации
¶ Включает боль в животе, боль в тазовой полости, боль в боку, боль в нижней части живота, боль в опухоли, боли в мочевом пузыре, боли в печени, боли в надлобковой области, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота
# Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, токсический гепатит, поражение печени, повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемия, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня ферментов печени, повышение уровня в функциональных пробах
Þ Включает дерматит, буллезный дерматит, экзема, эритема, сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезные высыпания, реакции кожи, акнеформний дерматит, себорейный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, генерализованная сыпь
Уротелиальна карцинома, при которой ранее проводилось лечение
Безопасность препарата Китруда ® изучали в исследовании KEYNOTE-045 с участием пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, получавших химиотерапию с препаратом платины. Исследование KEYNOTE-045 было многоцентровым, открытым, рандомизированное (1: 1), с активным контролем, проводившегося с участием 266 пациентов, получавших препарат Китруда ®в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n = 255), включающей паклитаксел (n = 84), доцетаксел (n = 84) или винфлунин (n = 87). Пациентов с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не включали в исследование. Средняя продолжительность экспозиции составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 20 месяца) у пациентов, получавших препарат Китруда ® , и 1,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 14 месяца) у пациентов, получавших химиотерапию.
Препарат Китруда ® отменено 8% пациентов по причине развития побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к окончательной отмены препарата Китруда ® , был пневмонит (1,9%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Китруда ® , наблюдались у 20% пациентов; частыми (≥ 1%) побочными реакциями были: инфекция мочевыводящих путей (1,5%), диарея (1,5%) и колит (1,1%).
Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших препарат Китруда ® . Частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) у пациентов при лечении препаратом Китруда ® были: инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия и пневмонит.
Таблицы 21 и 22 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, которые возникали у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-045.
Таблица 21. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда ® в KEYNOTE-045
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 266 | Химиотерапия * n = 255 |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) | все степени † (%) | степени 3-4 (%) |
Общие |
усталость ‡ | 38 | 4,5 | 56 | 11 |
пирексия | 14 | 0,8 | 13 | 1,2 |
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани |
скелетно-мышечная боль § | 32 | 3,0 | 27 | 2,0 |
Кожа и подкожная ткани |
зуд | 23 | 0 | 6 | 0,4 |
высыпание¶ | 20 | 0,4 | 13 | 0,4 |
Желудочно-кишечный тракт |
тошнота | 21 | 1,1 | 29 | 1,6 |
запор | 19 | 1,1 | 32 | 3,1 |
диарея # | 18 | 2,3 | 19 | 1,6 |
рвота | 15 | 0,4 | 13 | 0,4 |
боль в животе | 13 | 1,1 | 13 | 2,7 |
Метаболизм и питание |
снижение аппетита | 21 | 3,8 | 21 | 1,2 |
Инфекции |
инфекция мочевыводящих путей | 15 | 4,9 | 14 | 4,3 |
Орган дыхания, грудная клетка и средостения |
кашельÞ | 15 | 0,4 | 9 | 0 |
диспноеß | 14 | 1,9 | 12 | 1,2 |
Почечная и мочевыводящей системы |
гематурия à | 12 | 2,3 | 8 | 1,6 |
* Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел, или винфлунин
† Степени по NCI CTCAE v4.0
‡ Включает астении, усталость, недомогание, вялость
§ Включает боль в спине, миалгия, боль в костях, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее
¶ Включает макулопапулезная сыпь, сыпь в генитальной области, эритематозная сыпь, сыпь, пустулярный сыпь, эритема, медикаментозный сыпь, экзему, астеатозну экзему, контактный дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейный кератоз, лихеноидный кератоз
# Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит
Þ Включает кашель, продуктивный кашель
ß Включает одышка, одышка при нагрузке, свистящее дыхание
à Включает наличие крови в моче, гематурия, хроматурия
Таблица 22. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов с уротелиальною карциномой при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-045
Лабораторный тест * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели | Химиотерапия |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) | все степени † (%) | степени 3-4 (%) |
Биохимический анализ крови |
Повышение уровня глюкозы | 52 | 8 | 60 | 7 |
Снижение уровня гемоглобина | 52 | 13 | 68 | 18 |
Снижение количества лимфоцитов | 45 | 15 | 53 | 25 |
Снижение уровней альбумина | 43 | 1,7 | 50 | 3,8 |
Снижение уровней натрия | 37 | 9 | 47 | 13 |
Повышение уровня щелочной фосфатазы | 37 | 7 | 33 | 4,9 |
Повышение уровня креатинина | 35 | 4,4 | 28 | 2,9 |
Снижение уровня фосфатов | 29 | 8 | 34 | 14 |
повышение АСТ | 28 | 4,1 | 20 | 2,5 |
Повышение уровня калия | 28 | 0,8 | 27 | 6 |
Снижение уровня кальция | 26 | 1,6 | 34 | 2,1 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда ® (240-248 пациентов) и химиотерапия (238-24 пациентов) снижение уровня фосфатов: Китруда ® n = 232, химиотерапия n = 222
† Степени по NCI CTCAE v4.0
Рак желудка
В 259 пациентов с раком желудка, зарегистрированных в KEYNOTE-059, средняя длительность применения препарата Китруда ® составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,4 месяца). В исследование не включали пациентов с аутоиммунными заболеваниями или с медицинскими состояниями, требующих применения иммуносупрессоров, или с клиническими проявлениями асцита. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком желудка, были аналогичными таковым у пациентов с меланомой или NSCLC.
Рак шейки матки
В 98 пациентов с раком шейки матки, которые включались в число Е в исследовании KEYNOTE-158, средняя длительность применения препарата Китруда ® составила 2,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,1 месяца). В это исследование не включали пациентов с аутоиммунным заболеванием или патологическим состоянием, требующий проведения иммуносупрессивной терапии.
Через побочные реакции лечения Китруда ® прекратили 8% пациентов. Серьезные побочные реакции возникали у 39% пациентов, получавших препарат Китруда ® . Частыми сообщенным серьезными побочными реакциями были анемия (7%), свищ (4,1%), кровоизлияние (4,1%) и инфекции [за исключением инфекций мочевых путей (UTIs)] (4,1%).
Таблицы 23 и 24 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда ® в KEYNOTE-158.
Таблица 23. Побочные реакции, которые возникали в ≥ 10% пациентов с раком шейки матки в KEYNOTE-158
Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 98 |
все степени * (%) | степени 3-4 (%) |
Общие |
усталость † | 43 | 5 |
боль ‡ | 22 | 2,0 |
пирексия | 19 | 1,0 |
периферический отек § | 15 | 2,0 |
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
боль в скелетно-мышечной системе ¶ | 27 | 5 |
Желудочно-кишечный тракт |
диарея # | 23 | 2,0 |
боль в животе Þ | 22 | 3,1 |
тошнота | 19 | 1,0 |
Запор | 14 | 0 |
Обмен веществ и питание |
снижение аппетита | 21 | 0 |
сосудистые расстройства |
кровотечаß | 19 | 5 |
Инфекции |
инфекции мочевых путей à | 18 | 6 |
инфекции (кроме инфекций мочевых путей) è | 16 | 4,1 |
Кожа и подкожные ткани |
высыпание ð | 17 | 2,0 |
Эндокринная система |
гипотиреоз | 11 | 0 |
нервная система |
головная боль | 11 | 2,0 |
Органы дыхания, грудная клетка и средостения |
одышка | 10 | 1,0 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0
† Включает астении, усталость, сонливость, недомогание
‡ Включает боль в груди, боль опухоли, дизестезии, дизурия, боль в ухе, боль десен, боль в паху, боль в лимфатическом узле, орофарингеальный боль, общая боль, боль кожи, боль в малом тазу, корешковый боль, боль в месте стомы , зубная боль
§ Включает периферический отек, периферическую отечность
¶ Включает артралгию, боль в спине, боль в скелетно-мышечной системе, скелетно-мышечная боль, миалгии, миозит, боль в шее, некардиологичний боль в груди, боль в конечностях
# Включает колит, диарею, гастроэнтерит
Þ Включает дискомфорт в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота
ß Включает носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, метроррагия, ректальное кровотечение, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение
à Включает бактериальный пиелонефрит, острый пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей, бактериальную инфекцию мочевыводящих путей, синегнойную инфекцию мочевыводящих путей, уросепсис
è Включает целлюлит, инфекцию, вызванную Clostridium difficile , инфекцию, связанную с применением устройства, эмпиема, рожистое воспаление, инфекцию, вызванную вирусом герпеса, инфицирование новообразования, инфекции, грипп, застой в нижнем отделе дыхательных путей, инфекции легких, кандидоз полости рта , грибковую инфекцию полости рта, остеомиелит, синегнойную инфекцию, инфекцию дыхательных путей, абсцесс зуба, инфекцию верхних дыхательных путей, абсцесс матки, вульвовагинальных кандидоз
ð Включает дерматит, медикаментозный сыпь, экзему, эритему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, генерализованная сыпь, макулопапулезная сыпь
Таблица 24. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥ 20% пациентов с раком шейки матки в KEYNOTE-158
Лабораторный анализ * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели |
все степени † (%) | степени 3-4 (%) |
Гематология |
Анемия | 54 | 24 |
Снижение количества лимфоцитов | 47 | 9 |
Гипоальбуминемия | 44 | 5 |
Повышение концентрации щелочной фосфатазы | 42 | 2,6 |
Гипонатриемия | 38 | 13 |
Гипергликемия | 38 | 1,3 |
Повышение концентрации АсАТ | 34 | 3,9 |
Повышение уровня креатинина | 32 | 5 |
Гипокальциемия | 27 | 0 |
Повышение концентрации аланинаминотрансферазы | 21 | 3,9 |
Гипокалиемия | 20 | 6 |
* Частоту нарушения каждого показателя рассчитывали на основании количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз в ходе исследования: группа применение препарата Китруда ® (диапазон: от 76 до 79 пациентов)
† Степени по NCI CTCAE v4.0
Другие нарушения лабораторных показателей, которые возникали в ≥ 10% пациентов при лечении препаратом Китруда ®Включали гипофосфатемию (19% любой степени тяжести, 6% III или IV степени тяжести), увеличение международного нормализованного отношения (INR) (19% любой степени тяжести, 0% III или IV степени тяжести), гиперкальциемии (14% любой степени тяжести, 2,6% III или IV степени тяжести), снижение количества тромбоцитов (14% любой степени тяжести, 1,3% III или IV степени тяжести), увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (14% любой степени тяжести, 0% III или IV степени тяжести), гипогликемию (13% любой степени тяжести; 1,3% III или IV степени тяжести), снижение количества лейкоцитов (13% любой степени тяжести - в, 2, 6% III или IV степени тяжести) и гиперкалиемии (13% любой степени тяжести; 1,3% III или IV степени тяжести).
HCC
В 104 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших препарат Китруда ® в KEYNOTE-224, средняя продолжительность лечения Китруда ® составила 4,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 1,5 лет). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, в целом не отличались от побочных реакций у пациентов с меланомой или NSCLC, за исключением увеличения частоты асцита (8%, 3-4-я степень) опосредованного иммунной системой гепатита (2,9%) . Нарушениями лабораторных параметров (3-4-й степени), которые возникли с большей частотой, были повышение концентрации АСТ (20%), АЛТ (9%) и гипербилирубинемия (10%).
MCC
В 50 пациентов с карциномой клеток Меркеля, зарегистрированных в KEYNOTE-017, средняя продолжительность лечения Китруда ® составила 6,6 месяца (от 1 дня до 23,6 месяца). Пациентов с аутоиммунным заболеванием или заболеванием, которое требовало иммуносупрессии, не включали в исследование. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с карциномой клеток Меркеля, были подобны у пациентов с меланомой или NSCLC. Нарушение лабораторных показателей (3-4 степени тяжести), наблюдавшиеся с более высокой частотой, включали повышение АСT (11%) и гипергликемии (19%).
RCC
Безопасность препарата Китруда ® в комбинации с акситинибом исследовали в KEYNOTE-426. Пациентов с заболеваниями, которые требуют системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, или с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, за исключением диабета 1 типа, витилиго, синдрома Шегрена и гипотиреоза, стабильного на гормональной заместительной терапии, не включали в исследование. Пациенты получали препарат Китруда ® по 200 мг 1 раз в 3 недели и акситиниб 5 мг перорально дважды в день, или сунитиниб 50 мг один раз в день в течение 4 недель, а потом не получали лечение в течение 2 недель. Средняя продолжительность комбинированной терапии препаратом Китруда ® и акситинибом составила 10,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,2 месяца).
Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года (диапазон: от 30 до 89), 40% в возрасте 65 лет или старше, 71% мужчин, 80% европеоидной расы, и 80% с индексом Карновского (KPS) 90-100 и 20% из KPS 70-80.
Побочные реакции со смертельным исходом наблюдались у 3,3% пациентов, получавших препарат Китруда ® в комбинации с акситинибом. К ним относятся 3 случая остановки сердца, 2 случая легочной эмболии и по 1 случаю сердечной недостаточности, смерти по неизвестной причине, миастении гравис, миокардита, гангрены Фурнье, множественной миеломы, плеврального выпота, пневмонита и дыхательной недостаточности.
Серьезные побочные реакции наблюдались у 40% пациентов, получавших препарат Китруда ® в комбинации с акситинибом. Серьезные побочные реакции в ≥1% пациентов, получавших препарат Китруда ® в комбинации с акситинибом, включали гепатотоксичность (7%), диарея (4,2%), острое поражение почек (2,3%), дегидратации (1%), пневмонит (1%).
Через побочные реакции на препарат Китруда ® или акситиниб лечения прекратили 31% пациентов, 13% пациентов, получавших только препарат Китруда ® , 13% пациентов, получавших только акситиниб, и 8%, получавших оба препарата. Наиболее распространены серьезные побочные реакции (> 1%), которые привели к отмене препарата Китруда ® , акситинибу или комбинации, включали гепатотоксичность (13%), диарея / колит (1,9%), острое поражение почек (1,6%) и инсульт (1,2%).
Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения или снижение дозы, за исключением временного прекращения применения препарата Китруда ® через реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 76% пациентов, получавших препарат Китруда ® в комбинации с акситинибом, включая отмены препарата Китруда ® у 50% пациентов. Применение акситинибу было прекращено в 64% пациентов, а доза снижена у 22% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями (> 10%), которые привели к прекращению применения препарата Китруда ®Были гепатотоксичность (14%) и диарея (11%), а наиболее распространенными побочными реакциями (> 10%), которые привели к прекращению лечения или уменьшения дозы акситинибу были гепатотоксичность (21%), диарея (19%) и гипертония (18 %).
Наиболее распространенные побочные реакции (≥20%) у пациентов, получавших препарат Китруда ® и акситиниб, включали диарею, утомляемость / астении, гипертонию, гипотиреоз, снижение аппетита, гепатотоксичность, ладонно-подошвенную эритродизестезии, тошноту, стоматит / воспаление слизистой оболочки, дисфонию , сыпь, кашель, запор.
Двадцать семь процентов (27%) пациентов, получавших препарат Китруда ® в комбинации с акситинибом, получали дозы приема преднизона, эквивалентные ≥40 мг ежедневно для лечения иммуноопосредованных побочной реакции.
Таблицы 25 и 26 обобщают побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, по крайней мере у 20% пациентов, получавших препарат Китруда ® и акситиниб в KEYNOTE-426.
Таблица 25. Побочные реакции, которые возникали в ≥20% пациентов, получавших препарат Китруда ® и акситиниб в KEYNOTE-426
| Побочная реакция | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели и акситиниб n = 429 | Сунитиниб n = 425 | |
| все степени * (%) | степени 3-4 (%) | все степени (%) | степени 3-4 (%) | |
| Желудочно-кишечный тракт |
| диарея † | 56 | 11 | 45 | 5 |
| тошнота | 28 | 0,9 | 32 | 0,9 |
| запор | 21 | 0 | 15 | 0,2 |
| Общие |
| усталость / астения | 52 | 5 | 51 | 10 |
| сосудистые расстройства | | | | |
| гипертония ‡ | 48 | 24 | 48 | 20 |
| Гепатобилиарной системы |
| гепатотоксичнисть§ | 39 | 20 | 25 | 4,9 |
| Эндокринная система |
| гипотиреоз | 35 | 0,2 | 32 | 4,9 |
| Метаболизм и питание |
| снижение аппетита | 30 | 2,8 | 29 | 0,7 |
| Кожа и подкожная ткань |
| ладонно-подошвенная эритродизестезия | 28 | 5 | 40 | 3,8 |
| стоматит / воспаление слизистой оболочки | 27 | 1,6 | 41 | 4 |
| высыпание¶ | 25 | 1,4 | 21 | 0,7 |
| Органы дыхания, грудная клитката средостения |
| дисфония | 25 | 0,2 | 3,3 | 0 |
| кашель | 21 | 0,2 | 14 | 0,5 |
| | | | | | | |
* Степени по NCI CTCAE v4.03
† Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, энтерит, геморрагический энтероколит
‡ Включает гипертонию, повышенное артериальное давление, гипертонический криз, лабильной гипертензией
§ Включает повышение АЛТ, повышение АСТ, аутоиммунный гепатит, повышенный уровень билирубина в крови, медикаментозное поражение печени, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит, фульминантной гепатит, гепатоцеллюлярный повреждения, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, иммуноопосредованных гепатит, повышение печеночных проб, повреждения печени, увеличение уровня трансаминаз
¶ Включает сыпь, сыпь в форме бабочке, дерматит, акнеформний дерматит, атопический дерматит, дерматит буллезный, контактный дерматит, эксфолиативный сыпь, генитальный сыпь, кожная сыпь, генерализованная сыпь, сыпь макулярный, сыпь макулопапулезная, сыпь папулезная, зудящая сыпь, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи, отшелушивание кожи, перинеальний сыпь
Таблица 26. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникали в ≥20% пациентов при применении препарата Китруда ® и акситинибу в KEYNOTE-426
Лабораторный тест * | Китруда ® 200 мг 1 раз в 3 недели и акситиниб | Сунитиниб |
все степени * (%) | степень 3-4 (%) | все степени (%) | степень 3-4 (%) |
Биохимический анализ крови |
гипергликемия | 62 | 9 | 54 | 3,2 |
повышение АЛТ | 60 | 20 | 44 | 5 |
повышение АСТ | 57 | 13 | 56 | 5 |
повышение уровня креатинина | 43 | 4,3 | 40 | 2,4 |
гипонатриемия | 35 | 8 | 29 | 8 |
гиперкалиемия | 34 | 6 | 22 | 8 |
гипоальбуминемия | 32 | 0,5 | 34 | 1,7 |
гиперкальциемия | 27 | 0,7 | 15 | 1,9 |
гипофосфатемия | 26 | 6 | 49 | 17 |
повышение концентрации щелочной фосфатазы | 26 | 1,7 | 30 | 2,7 |
гипокальциемия ‡ | 22 | 0,2 | 29 | 0,7 |
повышенный уровень билирубина в крови | 22 | 1,2 | 14 | 0 |
увеличение активированного частичного тромбопластинового времени § | 22 | 1,2 | 14 | 0 |
Гематология |
лимфопения | 33 | 11 | 46 | 8 |
анемия | 29 | 2,1 | 65 | 8 |
тромбоцитопения | 27 | 1,4 | 78 | 14 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат теста в исследовании: Китруда ® / акситиниб (диапазон: от 342 до 425 пациентов) или сунитиниб (диапазон: 345-422 пациента)
† Степени по NCI CTCAE v4.03
‡ корректируемой для альбумина
§ У двух пациентов со степенью тяжести 3 с повышенным активированное частичное тромбопластиновое время (аЧTЧ) также сообщалось о побочной реакции гепатотоксичности
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта
В клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода сообщалось о таких побочных реакциях: эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, менингит (асептический), сухость в глазах, гипертензия, сухость во рту, панкреатит, перфорация тонкого кишечника, изменение цвета волос, узловая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, артрит, синдром Вогта-Коянаги-Харада, тендосиновиит, гриппоподобное заболевания, озноб, повышение уровня амилазы .
Иммуногенность
Как и при применении всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Выявление образование антител очень зависело от чувствительности и специфичности анализа. Дополнительно, на частоту положительного результата по антител (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая метомендологию теста, забор образцов, время забора образцов, препараты, применяемые одновременно, и основное заболевание. По этим причинам может быть дезинформативним сравнения уровней антител к препарату Китруда ® с уровнем антител к другим препаратам.
Пембролизумаб в минимальных концентрациях влияет на результаты электрохемилюминесцентного иммуноанализа; поэтому анализ выполнялся у пациентов с концентрацией пембролизумабу ниже уровня переносимости в тесте на антитела к препарату. В клинических исследованиях у 27 (2,1%) из 1289 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг / кг 1 раз в 2-3 недели, был положительным тест на антитела к пембролизумабу, возникшие вследствие лечения; из них 6 (0,5%) пациентов имели нейтрализующие антитела против пембролизумабу. Не наблюдалось изменения фармакокинетики или повышение частоты реакций при проведении инфузии в случае развития связующих антител к пембролизумабу.
Отчетность по побочных реакций
Отчетность по предполагаемых побочных реакций после утверждения лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Несовместимость
Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Китруда ® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Срок годности
Неоткрытый флакон
2 года.
После приготовления раствора для инфузий
С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат следует использовать немедленно и однократно. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если раствор не использован немедленно, химическая и физическая стабильность при использовании препарата Китруда ® была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºC. Такое 24 часовое содержание может включать в 6:00 хранения при комнатной температуре (не выше 25 ° C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и / или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.
Не использовать после даты, указанной на упаковке.
Условия хранения
Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.
Упаковка
По 4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе объемом 10 мл с бесцветного стекла типа I, содержащий 100 мг пембролизумабу.
По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.
Категория отпуска
За рецептом.
Производитель
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия /
Schering-Plough Labo NV, Бельгия.
Адреса
Индустриепарк 30 Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия /
Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Бельгия.
