фармакодинамика. Спектр активности карбамазепина как противосудорожного средства включает парциальные припадки (простые и комплексные) со вторичной генерализацией и без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные припадки, а также комбинации указанных типов приступов.
Механизм действия карбамазепина выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата может быть предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от длительности применения и вольтажа.
Поскольку снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов могут объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальний эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.
В клинических исследованиях при применении препарата карбамазепин в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было или сомнительным, или отрицательным. В других исследованиях отмечено положительное влияние препарата на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.
Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, препарат применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сифилисе спинного мозга, посттравматической парестезии и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза карбамазепин уменьшает диурез и ощущение жажды.
Подтверждена эффективность карбамазепина как психотропного средства при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в монотерапии, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).
Фармакокинетика. Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приема обычной таблетки Сmax в плазме крови достигается через 12 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема таблетки препарата, содержащего 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.
Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1–2 нед, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно), а также от состояния пациента, дозы и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30% по сравнению с таковыми карбамазепина.
Биодоступность различных препаратов карбамазепина может отличаться; такое свойство позволяет избежать изменения лекарственной формы, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства, риска появления эпилептических приступов на фоне приема препарата или появления чрезмерных побочных эффектов.
Распределение. При полной абсорбции карбамазепина кажущийся объем распределения составляет 0,8–1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в СМЖ и слюне пропорциональна части несвязанного с белками активного вещества (20–30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60% его уровня в плазме крови.
Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также и малый метаболит — 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного приема внутрь карбамазепина около 30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, который образуется при участии уридилдифосфата-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).
Выведение. После однократного приема внутрь Т½ неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 ч, а после повторного приема препарата — в среднем 16–24 ч (в результате аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, которые индуцируют ту же ферментную систему печени (например фенитоин, фенобарбитал), Т½ карбамазепина составляет в среднем 9–10 ч.
Т½ метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет около 6 ч после разового приема эпоксида.
После разового приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозы выводится с мочой, а 28% — с калом. Почти 2% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде и около 1% — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.
Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов. Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, для поддержания терапевтических концентраций может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина из расчета мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.
Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми молодого возраста).
Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени в настоящее время нет.
эпилепсия:
сложные или простые парциальные судорожные припадки (с или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее;
генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
смешанные формы судорожных припадков.
Карбамазепин можно применять как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для уменьшения выраженности клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.
карбамазепин назначать перорально; суточную дозу препарата следует распределять на 2 или 3 приема. Препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.
Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями HLA-A*3101 аллеля по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае применение препарата может спровоцировать развитие тяжелых побочных реакций, таких как кожные реакции.
Эпилепсия. Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата, которую необходимо откорректировать с учетом потребностей каждого пациента.
Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.
Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.
Взрослые: рекомендуемая начальная доза составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу следует медленно повышать до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 800–1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата, достигающая 1600 или даже 2000 мг/сут.
Пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу препарата следует подбирать взвешенно.
Дети: можно начинать с применения 100 мг/сут, дозу повышать постепенно — каждую неделю на 100 мг.
Обычная доза составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принята за несколько приемов).| Возраст ребенка, лет | Суточная доза, мг |
| 5–10 | 400–600 (за 2–3 приема) |
| 10–15 | 600–1000 (за 2–5 приемов) |
|
Детям в возрасте старше 15 лет — дозировка как у взрослых.
Если возможно, карбамазепин следует назначать в качестве монотерапии, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата.
При назначении препарата Карбамазепин-Дарница дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу следует постепенно повышать, не меняя дозы текущего (их) применяемого (ых) противоэпилептического (их) препарата (ов) или в случае необходимости корректируя ее.
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах. Диапазон доз — 400–1600 мг/сут, обычно 400–600 мг/сут, разделенных на 2–3 приема. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение низкими дозами.
Синдром алкогольной абстиненции. Средняя доза — 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией препарата с седативно-снотворными препаратами (например с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеприведенные указания по дозировке. После завершения острой фазы лечение можно продолжать в качестве монотерапии.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Начальная доза препарата составляет 200–400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов дозы 200 мг 3 или 4 раза в сутки достаточно для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижать до минимальной поддерживающей.
препарат не следует назначать:
при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или подобным в химическом отношении лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты), или любому другому компоненту препарата;
при AV-блокаде;
пациентам с угнетением функции костного мозга в анамнезе;
пациентам с печеночной порфирией (например острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;
в комбинации с ингибиторами МАО.
в начале лечения препаратом Карбамазепин-Дарница или при применении слишком высокой начальной дозы препарата, или при лечении пациентов пожилого возраста возникают очень часто или часто определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость , диплопия), со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.
Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу препарата на более мелкие (например на 3–4) отдельные дозы.
Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, эозинофилия; редко — лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: редко — мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), отмечающихся в различных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов (например печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко — асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактические реакции, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.
Со стороны эндокринной системы: часто — отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови вследствие эффекта, подобного действию АДГ, что в редких случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко — повышение уровня пролактина крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксиколекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу, в отдельных случаях — повышение концентрации ХС, включая ХС ЛПВП и ТГ.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко — недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко — острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя порфирия кожи).
Психические расстройства: редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, возбуждение, спутанность сознания; очень редко — активация психоза.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, часто — головная боль, диплопия, нарушение аккомодации (например нечеткость зрения); нечасто — аномальные непроизвольные движения (например тремор, порхающий тремор, дистония, тик), нистагм; редко — орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушение речи (например дизартрия или невнятная речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко — нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.
Со стороны органа зрения: очень редко — нарушение аккомодации (например нечеткость зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.
Со стороны органа слуха и равновесия: очень редко — нарушение слуха, например звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.
Со стороны сердца и сосудов: редко — нарушения внутрисердечной проводимости, АГ или артериальная гипотензия; очень редко — брадикардия, аритмии, блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ИБС, тромбофлебит, тромбоэмболия (например эмболия сосудов легких).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — сухость во рту; нечасто — диарея или запор; редко — боль в животе; очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции ферментов печени), обычно не имеет клинического значения; часто — повышение уровня ЩФ в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто — эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко — системная красная волчанка, зуд; очень редко — синдром Стивенса — Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани: редко — мышечная слабость, очень редко — артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушение костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксиколекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением числа/подвижности сперматозоидов).
Общие нарушения: очень часто — общая слабость.
Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вызванное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинического значения, часто — повышение уровня ЩФ в крови, редко — повышение уровня трансаминаз, очень редко — повышение внутриглазного давления, повышение уровня ХС, ЛПВП, ТГ в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреотропного гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.
Побочные реакции на основе спонтанных сообщений (частота неизвестна). Нижеприведенные побочные реакции получены при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и литературных источников информации. Поскольку сообщения спонтанные, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестно».
Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.
Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.
Со стороны ЖКТ: колит.
Со стороны иммунной системы: медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани: переломы.
Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.
карбамазепин следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.
Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать о возможных факторах риска.
Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а у пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожном возбуждении.
Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.
Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии, однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Карбамазепин-Дарница. Общий риск для больных, не получавших терапию, составляет 4,7/1 000 000 человек в год для развития агранулоцитоза и 2/1 000 000 человек в год — для развития апластической анемии.
Пациентов следует проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, кровоподтеки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу и требуется проведение постоянного общего анализа крови пациента. Лечение препаратом Карбамазепин-Дарница необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.
Периодически или часто отмечается временное или устойчивое снижение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом препарата. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса — Джонсона (ССД), при применении препарата возникают очень редко. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечают в течение первых нескольких месяцев лечения. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (например ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-В*1502. Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов лейкоцитарного антигена человека (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например Китай (Тайвань), Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, около 10% — в Китае (Тайвань), почти 4% — в Северном Китае, около 2–4% — в Южной Азии (включая Индию) и менее 1% — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительное среди европейских, африканских народностей, среди коренного населения Америки и латиноамериканской этнической группы.
У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ на наличие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то лечение препаратом начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты лечения. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат по поводу (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут развиваться.
В настоящее время из-за отсутствия данных точно не известно, у всех ли лиц юго-восточного азиатского происхождения существуют риски.
Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов с наличием аллеля (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличии в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.
У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с HLA-A*3101. Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP), макулопапулезные высыпания. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A*3101, то от применения препарата следует воздержаться.
Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующего клинического наблюдения и лечения пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакции играют другие возможные факторы, такие как доза противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.
Другие дерматологические реакции. Возможно развитие преходящих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном режиме дозирования, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких быстротекущих, пациент должен находиться под наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные). Однако было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых реакций.
Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).
Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные).
Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин следует проинформировать о том, что у около 25–30% из них также могут развиться реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.
При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной гиперчувствительности.
В общем при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата следует немедленно прекратить.
Приступы. Карбамазепин следует применять с осторожностью у пациентов со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). В таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение препарата следует немедленно прекратить.
Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм препарата на суппозитории.
Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодическую оценку в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у лиц пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или пациентам с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.
Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня ЩФ. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина отмечают очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение приостановить до получения результатов обследования.
Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в крови в начале и периодически в течение курса терапии.
Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией АДГ), перед лечением следует определить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 нед, затем — с интервалом в 1 мес в течение первых 3 мес лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать количество употребления воды.
Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо повышение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы у пациентов с гипотиреоидизмом.
Антихолинергические эффекты. Препарат проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.
Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза и у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.
Суицидальные мысли и поведение. Зарегистрировано несколько сообщений о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.
Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, которые принимают карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то что корреляция между дозой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.
Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом (например диазепам в/в, ректально или фенитоин в/в).
Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 мес. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептическое препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.
Применение в период беременности и кормления грудью. У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.
У детей, у матерей которых выявлена эпилепсия, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденных пороков развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением карбамазепина нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о расщелине позвоночника и других врожденных аномалиях, например челюстно-лицевые дефекты, кардиоваскулярные пороки развития, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма.
Следует иметь в виду следующие данные.
Применение препарата карбамазепин у беременных с эпилепсией требует особого внимания.
Если женщина, которая получает карбамазепин, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость в применении препарата, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата и возможный риск (особенно в I триместр беременности).
Женщинам репродуктивного возраста по возможности карбамазепин следует назначать в качестве монотерапии.
Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови.
Пациенток необходимо проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга.
В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания может угрожать здоровью как матери, так и ребенка.
Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в период беременности.
Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендуется назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.
Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, что связывают с приемом препарата и других противосудорожных препаратов.
Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матери, которые получают карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что ребенка наблюдают относительно развития возможных побочных реакций (например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).
Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.
Дети. Для детей, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата (из расчета на 1 кг массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Карбамазепин-Дарница можно принимать детям в возрасте от 5 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует соблюдать осторожность.
цитохром Р450 3А4 (CYP 3A4) является основным ферментом, который катализирует образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP 3A4 может вызывать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP 3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин является мощным индуктором CYP 3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, преимущественно метаболизирующихся CYP 3A4 путем индукции их метаболизма.
Микросомальная эпоксид-гидролаза человека представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов микросомальной эпоксид-гидролазы человека может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозу препарата необходимо корректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с нижеприведенными препаратами.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.
Андрогены: даназол.
Антибиотики: макролидные антибиотики (например эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).
Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.
Противоэпилептические препараты: стирипентол, вигабатрин.
Противогрибковые средства: азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.
Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.
Противотуберкулезные препараты: изониазид.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например ритонавир).
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.
Препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.
Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.
Антиагрегантные препараты: тиклопидин.
Другие ингредиенты: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).
Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу препарата Карбамазепин-Дарница необходимо соответственно корректировать или контролировать уровень препарата в плазме крови, если принимать его одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.
Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы препарата при одновременном применении с нижеприведенными препаратами.
Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (во избежание интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентраций карбамазепина, рекомендуется корректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивые).
Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин.
Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Мефлохин может проявлять антагонистические свойства относительно противоэпилептического эффекта препарата Карбамазепин-Дарница, следовательно, дозу препарата необходимо откорректировать.
Изотретиноин, как сообщается, меняет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.
Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов. Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать выраженность или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозы следующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон, трамадол.
Антибиотики: доксициклин, рифабутин.
Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол).
Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).
Противорвотные препараты: аперпитант.
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, фелбамат, ламотригин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении и о единичных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови.
Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, получающим лечение вориконазалом или интраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.
Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).
Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
Кортикостероиды: в частности, преднизолон, дексаметазон.
Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин.
Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.
Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к увеличению выраженности побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при условии терапевтического уровня в плазме крови).
Комбинированная терапия препаратом Карбамазепин-Дарница и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациентам требуется тщательный мониторинг из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.
Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от его употребления.
Противопоказаное взаимодействие. Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, его не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО (минимум за 2 нед или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).
Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный результат анализа высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения концентрации перфеназина.
Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.
симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация, сниженный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома, затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — АГ, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; обмороки, связанные с остановкой сердца, сопровождающиеся потерей сознания.
ЖКТ: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.
Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим влиянием карбамазепина.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с АДГ.
Со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможны метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Сначала лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, прием активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств.
Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предотвращения отека головного мозга.
Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.
Необходимо предусмотреть возможность повторного увеличения выраженности симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
