Иматиниб-Тева табл. п/о 400 мг №30

Состав

действующее вещество: иматиниб (в виде иматиниба мезилат)

1 таблетка содержит иматиниба (в виде иматиниба мезилат) 100 мг или 400 мг

вспомогательные вещества:

ядро: кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат

оболочка: Opadry butterscotch II 85F97369: спирт поливиниловый (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X Е01.

Показания

• Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph +) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
• лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph + ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризис заболевания;
• в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• в качестве монотерапии взрослых пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;
• лечения взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферативными заболеваниями (MDS / MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)
• лечения взрослых с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (Гость);
• адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (Гость) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантной терапии;
• лечения взрослых пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить специалист, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными заболеваниями крови и злокачественными саркома, в зависимости от нозологии.

Предназначены дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды чтобы минимизировать риск развития нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Препарат в дозах 400-600 мг назначают один раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, следует опустить таблетку в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует принять сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов> 100 × 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет - 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих критериев: бластов ≥ 15%, но <30% в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоциты ≥ 30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%) , базофилов в периферической крови ≥ 20%, тромбоцитов 9 / л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг / сут. Бластный кризисов определяется если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения сообщалось о продолжении лечения иматинибом к прогрессированию заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или 600 мг до максимум 800 мг (что принимается по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг / м ² ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг / м ² на день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены учитывая опыт применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения иматиниба детям до 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг / м ² до 570 мг / м ² (превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирования заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность иматиниба при применении в дозе 600 мг / сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph + ОЛЛ. Продолжительность терапии иматинибом может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием иматиниба дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph + ОЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг / сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для детей

Доза для детей зависит от площади поверхности тела (мг / м ² ). Рекомендуемая суточная доза для детей с острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) составляет 340 мг / м ² (превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях (MDS / MPD)

Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с MDS / MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения в настоящее время имеются сведения о продолжении лечения иматинибом к прогрессированию заболевания.

Дозирование при гипереозинофильному синдроме и / или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС / CEL)

Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с ГЭС / CEL составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (Гость) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (Гость) после резекции

Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и / или метастатической злокачественной стромальных опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения сообщалось, что лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантной лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг / сут. Оптимальную продолжительность лечения пока не установлено.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении иматиниба следует прекратить лечение к улучшению состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировке.

При уровне билирубина в 3 раза высшем верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение иматиниба до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение иматинибом можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг / сут или с 600 до 400 мг / сут, или 800 мг до 600 мг, а для детей - с 340 до 260 мг / м ² в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в нижеследующей таблице 1.

Таблица 1

Особые популяции

Применение в педиатрии

Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует. Опыт лечения детей с Ph + ОЛЛ ограничен, а с MDS / MPD, выпирающие дерматофибросаркомы, гиста и ГЭС / CEL - очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS / MPD, DFSP, гиста и ГЭС / CEL не установлена. Имеющиеся в настоящее время опубликованы данные не позволяют предоставить рекомендации по дозировке.

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени.

Таблица 2

ВМН - верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении

АСТ - аспартатаминотрансфераза

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20% пациентов в возрасте от 65 лет, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуется.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинная связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременное назначение многих препаратов.

Сообщалось об отмене препарата, связанную с нежелательными реакциями на препарат у пациентов с ХМЛ и гиста.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, вероятно в связи с основным заболеванием. У пациентов с неоперабельными и / или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями развивались желудочно-кишечное кровотечение, внутриопухолевые кровоизлияния, или и то, и другое. Местоположение желудочно-кишечного опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. Чаще всего сообщалось о таких побочных эффектах, связанных с применением препарата: легкая тошнота, рвота, диарея, миалгия, судороги мышц и высыпания, боль в животе, утомляемость. Также сообщалось о поверхностном отек, который описывался в основном как параорбитального отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокодозной химиотерапии у пациентов с Ph + ОЛЛ наблюдалась проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Различные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с / без поверхностным отеком, могут вместе быть описаны как задержка жидкости в организме. Эти побочные эффекты могут, как правило, исчезать при временном прекращении приема иматиниба и / или при применении диуретиков и / или других соответствующих поддерживающих средств. Однако редко эти эффекты могут быть тяжелыми или угрожать жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность).

Инфекции и инвазии: herpes zoster , herpes simplex , назофарингит, пневмония ¹ , синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, грибковая инфекция, реактивация гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненной характера новообразования (в том числе кисты и полипы): синдром лизиса опухоли, кровоизлияние в опухоль / некроз опухоли *.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок *.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия, гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: анорексия, гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: бессонница, депрессия, снижение либидо, тревожность, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль ² , головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, отек головного мозга *.

Со стороны органов зрения: отек век, усиление слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения, раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек, катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело *.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы ⁴ : гиперемия, кровотечение, пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность ³ , отек легких, артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, феномен Рейно, тромбоз / эмболия *, аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит *, тампонада сердца *.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, кашель, плевральный выпот ⁵ , фаринголарингеальная боль, фарингит, ПЛЕВРИТНОГО боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение, острая дыхательная недостаточность *, интерстициальная болезнь легких *.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе ⁶ , метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит, стоматит, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение ⁷ , отрыжка, молотый, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике, желудочно-желудочная непроходимость / обструкция *, перфорация желудка или кишечника * дивертикулит * сосудистая эктазия антрального отдела желудка (СЕАШ) *.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность ⁸ , некроз печени.

Со стороны кожи и ее производных: периорбитальный отек, дерматит / экзема / сыпь, зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности, пустулезные высыпания, усиленная потливость, крапивница, экхимозы, ушибы, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема , лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, кожные реакции и сыпь, синдром эритродизестезии ладоней и стоп * лихеноидный кератоз * красный плоский лишай *, токсический эпидермальный некролиз *, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром) *.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях ⁹ , отек суставов, скованность в суставах и мышцах, мягкие мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз / миопатия, аваскулярный некроз / некроз бедра * задержка роста у детей *.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания, хроническая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки, геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника.

Общие нарушения: задержка жидкости и отек, утомляемость, слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, боль в груди, общее недомогание.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшение массы тела, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня КФК в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня амилазы в крови.

¹ О пневмонию сообщалось чаще у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.

² О головная боль чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.

³ На основе расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ О плевральный выпот чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем пациентов с хронической ХМЛ.

^{6 + 7} Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.

⁸ Сообщалось о некоторых летальные случаи печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ костно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.

¹⁰ Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Обо нижеприведенные реакции сообщалось преимущественно во время постмаркетинговых наблюдений. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенного количества, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматиниба.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Сообщалось о реактивации гепатита В после применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантной гепатит, приводили к необходимости трансплантации печени или к летальному исходу.

Гепатотоксичность

Сообщалось о гепатотоксичности, иногда с выраженной симптоматикой. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 месяца лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови: цитопения при ХМЛ, в частности нейтропения и тромбоцитопения. Появление нейтропении также четкая связь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0 × 10 ⁹ / л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9 / л) была в 4-6 раз выше при бластном кризису и в фазе акселерации по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме иматиниба, но в редких случаях они требуют окончательного прекращения терапии. В педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями была обнаружена анемия степени 3 или 4, которая по крайней мере в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолево кровотечениями. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; дальше показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови: выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина у пациентов с ХМЛ. В большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно одну неделю). У пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями наблюдались случаи повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4, случаи повышения уровня билирубина.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности некоторые из которых имели фатальный результат, в том числе у пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих терапевтические, ограничено. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки иматинибом. Как правило, последствия, о которых сообщалось в таких случаях, были обратимыми. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Передозировка у взрослых .

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальный боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные по литературе) наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальный боль.

Передозировка у детей .

Сообщалось о рвоту, диарею, анорексию при разовом применении иматиниба в дозе 400 мг и об уменьшении количества лейкоцитов, диарею при разовом применении иматиниба в дозе 980 мг.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующего симптоматического лечения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Нет соответствующих данных о применении иматиниба беременным. Однако исследования на животных показали репродуктивной токсичности, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб не следует назначать в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку следует проинформировать о потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормления грудью. Информация о экскреции иматиниба в грудное молоко ограничено. Сообщалось, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестный, женщины, применяют препарат, не должны кормить грудью.

Фертильность. В исследованиях на животных фертильность самцов и самок крыс не поднималась. Исследование с участием людей не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Дети

Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph + ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS / MPD, выпирающие дерматофибросаркомы, гиста и ГЭС / CEL очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS / MPD, DFSP, гиста и ГЭС / CEL в ходе клинических исследований установлена не была. Имеющиеся в настоящее время опубликованы данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Особенности применения

При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. При одновременном применении иматиниба с другими лекарственными средствами существует потенциал лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами, субстратами CYРЗА4 с узким терапевтическим окном (таким как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Во время лечения иматинибом сообщалось о клинических случаях развития гипотиреоза у пациентов, получающих заместительную терапию левотироксином после тиреоидэктомии. У таких пациентов нужно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с гиста могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункцию.

Задержка жидкости

Сообщалось о случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ, принимающих иматиниб. Поэтому пациентам рекомендуется регулярно проверять массу тела. При внезапном быстром увеличении массы тела следует провести тщательное обследование и в случае необходимости назначить соответствующее лечение. Такие случаи чаще наблюдались у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточностью, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. До начала терапии следует тщательно оценить польза / риск терапии иматинибом в популяции ГЭС / CEL. Миелодиспластические / миелопролиферативными заболевания с генным реаранжуванням РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС / CEL и пациентов с MDS / MPD, связанные с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг / кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

У пациентов с неоперабельными и / или метастатическим гиста были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализации, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с гиста. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения гиста, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Также сообщалось о такой редкой причину желудочно-кишечных кровотечений, как сосудистая эктазия антрального отдела желудка (СЕАШ) у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости следует прекратить терапию иматинибом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

лабораторные анализы

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного кризис по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Таким пациентам следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Поэтому до начала и после ее во время терапии иматинибом следует проверять функцию почек, особенно у пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. При развитии нарушения функции почек следует применять соответствующие методы лечения.

Реактивация гепатита В

Сообщалось о реактивации гепатита В после применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL у пациентов, которые являются хроническими носителями вируса. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантной гепатит, приводили к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.

Пациентов следует проверять на наличие вируса гепатита В до начала терапии иматинибом. Пациенты с гепатитом В, подтвержденным серологически (включая пациентов, страдающих

гепатитом В), и пациенты, у которых гепатит В обнаружен во время лечения, должны проконсультироваться со специалистами, которые занимаются заболеваниями печени и непосредственно гепатитом В. Пациентов-носителей вируса гепатита В, нуждающихся в лечении иматинибом, следует тщательно обследовать на предмет симптомов активного гепатита В во время терапии и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и пациентов, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответы и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС / CEL и частоты объективной ответы у взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными стромальных опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающие дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальных желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба у пациентов с MDS / MPD, ассоциированными с реаранжуванням гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение или нечеткость зрения, сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут влиять на концентрацию иматиниба в плазме крови

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоэнзима CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир / ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее C _max и AUC иматиниба на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Одновременное назначение с индукторами CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, фосфенитоин, примидоном или препаратами зверобоя) может значительно снижать эффективность иматиниба.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначению иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C _max ), значение площади под кривой «концентрация-время» от 0 до 24 часов (AUC _0-24 ) и значение площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞  (AUC _0-∞ ) на 54%, и

74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб при применении ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых может изменяться при применении иматиниба

Иматиниб повышает среднее значение C _max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например триазолобензодиазепинив, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, таких как статины и другие).

За повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает слабый ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C _max и AUC метопролола приблизительно на 23%. Одновременное назначение иматиниба и субстратов CYP2D6, таких как метопролол, не приводит к возникновению факторов риска взаимодействия между препаратами, поэтому коррекция дозы не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола / ацетаминофена (Ki значение 58,5 мкмоль / л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов с Тиреоидэктомия, которые получают левотироксин, плазменные концентрации последнего могут снижаться при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Механизм этого взаимодействия неизвестно.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph + ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. 

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет Bcr-Abl тирозинкиназы. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Abl клеточных линиях, а также в только лейкозных клеток у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Рh +) и остром лимфоидного лейкоза. В ходе исследований образований колоний с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo иматиниб продемонстрировал выборочное ингибирование Bcr-Abl положительных колоний у больных

Хронический миелолейкоз (ХМЛ). In vivo соединение обладает противоопухолевой активностью при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Киt и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. Иn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечного стромальной опухоли (GIST), что выражается в активации мутации kit .

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS / MPD (миелодиспластический / миелопролиферативных) заболеваний, HES / CEL (гипереозинофильного синдрома / хронической езозинофильнои лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и / или метастазирующих DFSP (выпирающих дерматофибросаркому). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих отключено ТФР и деятельность Bcr-Abl-тирозинкиназы.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острый лимфобластный лейкоз (Рh + ОЛЛ), MDS / MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Фармакокинетика. 

Действие препарата была изучена при однократном введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг через сутки, 7 и 28 суток.

Всасывания. 

Биодоступность составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой «концентрация-время» составляет 40-60%. При приеме препарата с пищей, с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.

Распределение. 

По данным in vitro , при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в меньшей степени - из липопротеидов).

Вывод. После применения per os ¹⁴ С-меченого иматиниба за 7 суток выводится с калом 68% введенной дозы, а с мочой - 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальные выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составляет около 18 часов. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость AUC от величины дозы.

Основные физико-химические свойства

100 мг - темно-желтые или коричневато-оранжевые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «IT» и «1», разделенным линией разлома с одной стороны;

400 мг - темно-желтые или коричневато-оранжевые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «IT» и «4», разделенным линией разлома с одной стороны.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

100 мг: по 10 таблеток в блистере, по 1 или 6, или 12 блистеров в коробке

400 мг: по 6 таблеток в блистере, по 5 блистеров в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.