Хайримоз 40 раствор для инъекций 40 мг/0,8 мл №2

Состав

действующее вещество: адалимумаб;

1 предварительно наполненный шприц содержит 40 мг адалимумаба в 0,8 мл раствора;

вспомогательные вещества: адипиновая кислота, лимонная кислота, моногидрат, натрия хлорид, маннит (Е 421), полисорбат 80, натрия гидроксид (для корректировки рН), соляная кислота (для корректировки рН), вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или несколько опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Иммуносупресанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Адалимумаб.

Фармакодинамика

Хайримоз 40 (адалимумаб) - это рекомбинантный иммуноглобулин (IgG1) человека, моноклональное тело, которое содержит только пептидные  последовательности человека. Препарат был создан по технологиям фагового отображения, что помогло получить характерные только для человека вариабельные участки тяжелых и легких цепей, которые проявляют свою специфичность касаемо фактора некроза опухолей (ФНП), а также тяжелой цепи IgG1 человека и последовательность легких цепей каппа-типа.

Адалимумаб связывается с высокой степенью сродства и со специфичностью с растворимым ФНП-альфа, но не с лимфотоксином (ФНОП-бета). Адалимубаб продуцируется путем получения рекомбинантной ДНК в экспрессирующей системе клеток млекопитающих. Состоит из 1300 аминокислот, молекулярная масса составляет около 148 килодальтонов.

Адалимумаб специфически связан с ФНП и нейтрализует биологические эффекты ФНП, блокируя его взаимодействие с р55 и р75-рецепторами ФНП на поверхности клетки. ФНП - это природный цитоклин, который принимает участие в нормальных воспалительных и иммунных реакциях организма.

Повышенные уровни ФНП обнаруживают в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом (РА), ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), псориатическим артритом (ПсА) и анкилозирующем спондилитом (АС). ФНП отыгрывает важную роль в развитии патологического воспаления и разрушении тканей суставов, что есть характерным для этих заболеваний. Повышенные уровни ФНП обнаруживают также в псориатических бляшках.

Применение Хайримоза 40 пациентам с бляшечным псориазом может уменьшить утолщение эпидермиса и инфильтрацию воспалительными клетками. Взаимосвязь между этими фармакодинамическими эффектами и механизмами, через которые адалимумаб проявляет свою клиническую эффективность неизвестна.

Адалимумаб модулирует также биологические реакции ответа, которые индуцируются или регулируются ФНП, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов ( ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при 1С50 1-2Х10^-10М).

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение. После одноразового подкожного введения 40 мг адалимумаба, абсорбция и распределение адалимумаба были медленными, средняя пиковая концентрация в сыроватке крови достигалась приблизительно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба, рассчитанная в 3 исследованиях, после применения одноразовой дозы 40 мг подкожно составляет 64 %.

После одноразового внутривенного введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорционны дозам. После применения дозы 0,5 мг/
кг (приблизительно 40 мг) клиренс был в диапазоне 11-15 мл/час, объем распределения (Vss) составлял от 6 до 6 л, средний терминальный период полувыведения составлял приблизительно 2 недели. Концентрации адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с РА составляли 31-96 % от уровня в сыроватке крови.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у пациентов с РА равномерные концентрации составляли от 5 мкг/мл (без сопутствующего применения метотрексата) до 8-9 мкг/мл (с метотрексатом) соответственно.

Концентрации адалимумаба в сыроватке крови в равновесном состоянии возрастали почти пропорционно до подкожного введения доз 20,40 и 80 мг 1 раз в 2 недели или каждую неделю.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 24 мг/м2 (до 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов с полиартикулярным ЮРА возрастом от 4 до 17 лет равномерные концентрации (показатели измерялись с 20 по 48 неделю) составляли 5,6 ± 5,6 мкг/мл (102% CV - коэффициент вариации) без сопутствующего применения метотрексата и 10,9 ± 5,2 мкг/мл (47,7% CV) с метотрексатом.

У детей с полиартикулярным ЮРА возрастом 2-4 года и у детей возрастом от 4 лет, масса тела которых меньше 15 кг, после применения адалимумаба в дозе 24 мг/м2 с метотрексатом среднее значение равномерных концентраций составляло 7,9 ± 5,6 мкг/мл (101% CV).

После подкожного применения адалимумаба в дозе 24 мг/м2 (до 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов возрастом от 6 до 17 лет с энтезит-ассоциированным артритом равномерные концентрации (показатели измерялись на 24 неделе) составляли 8,8±6,6 мкг/мл без сопутствующего применения метотрексата и 11,8±4,3 мкг/мл с метотрексатом соответственно.

У взрослых пациентов с псориазом средняя равномерная концентрация составляла 5 мкг/мл в течении монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 0,8 мг/кг ( до максимум 40 кг) 1 раз в 2 недели у детей с хроническим бляшечным псориазом равномерные концентрации составляли приблизительно 7,4±5,8 мкг/мл (79% CV).

У пациентов с гнойным гидраденитом после введения адалимумаба в дозе 160 мг на 0 неделе с последующим введением 80 мг  на 2 неделе, концентрация в сыроватке крови составляла приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на 2 и 4 неделе. Средняя равномерная концентрация с 12 по 36 неделю составляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл во время введения адалимумаба в дозе 40 мг каждую неделю.

Влияние адалимумаба на подростков с гидраденитом было определено с помощью фармакинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит(ЮРА), болезнь Крона (ХК) и энтезит-ассоциированный артрит).

Рекомендованный режим дозировки для подростков с гидраденитом - 40 мг 1 раз в 2 недели. Поскольку влияние адалимумаба может зависеть от массы тела, подросткам с большой массой тела и недостаточным ответом на лечение можно применять рекомендованную дозу для взрослых - по 40 мг один раз в неделю.

У пациентов с болезнью Крона после введения адалимумаба в дозе 80 мг на 0 неделе с последующим введением 40 мг на 2 неделе, концентрация в сыроватке крови составляла приблизительно 5,5 мкг/мл в течении индукционной терапии. После введения адалимумаба в дозе 160 мг на 0 неделе с последующим введением 80 мг на 2 неделе, концентрация в сыроватке крови составляла приблизительно 12 мкг/мл в течении индукционной терапии. Средняя равномерная концентрация составляла приблизительно 7 мкг/мл во время введения адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У детей с болезнью Крона средней и тяжелой степени активности начальная доза адалимумаба в открытом исследовании составляла 160/80 мг или 80/40 мг на 0 и  2 неделях в зависимости от массы тела. На 4 неделе пациенты были рандомизированные в соотношении 1:1 в группы, которые получали в зависимости от массы тела или стандартную дозу (40/20 мг 1 раз в 2 недели) или низкую дозу(20/10 мг 1 раз в 2 недели) для поддерживающей терапии. Средняя равномерная концентрация составляла приблизительно 15,7±6,6 мкг/мл на 4 неделе у пациентов с массой тела 40 кг или больше (160/80 мг) и 10,6±6,1 мкг/мл у пациентов с массой тела меньше 40 кг (80/40 кг).

У пациентов с язвенным колитом после введения адалимумаба в начальной дозе 160 мг на 0 неделе с последующим введением 80 мг на 2 неделе, концентрация в сыроватке крови составляла приблизительно 12 мкг/мл в течении индукционной терапии. Средняя равномерная концентрация составляла приблизительно 8 мкг/мл во время введения адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У пациентов с увеитом после введения адалимумаба в начальной дозе 80 мг на 0 неделе с последующим введением 40 мг 1 раз на 2 неделе, начиная с недели 1, средняя равномерная концентрация составляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл.

Влияние адалимумаба на состояние детей с  увеитом было установлено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит(ЮРА), болезнь КРОНА (ХК) и энтезит-ассоциированный артрит).

Нет клинических данных о влиянии начальной дозы адалимумаба на состояние детей возрастом до 6 лет. Сообщается, что из-за отсутствия метотрексата, начальная доза может привести к повышению системного влияния.

Выведение. 

Популяционный фармакокинетический анализ данных более, чем у 1300 пациентов с РА обнаружил тенденцию к повышению явного клиренса адалимумаба с повышением массы тела пациентов. С учетом поправок согласно разницы массы тела было установлено, что пол и возраст имеют минимальное влияние на клиренс адалимумаба. Равные свободного адалимумаба(не связанного с антителами против адалимумаба (ААА)) в сыроватке крови были ниже у пациентов, у которых обнаружили ААА. Хайримоз 40 не изучали у пациентов с нарушениями функций печени и почек.

Показания

Ревматоидный артрит (РА)

Хайримоз 40 в комбинации с метотрексатом показан для:

• лечения ревматоидного артрита средней и высокой степеней активности у взрослых пациентов, когда адекватный ответ на терапию противоревматическими средствами, которые модифицируют ход заболевания (DMARDs-disease-modifying antirheumatic drugs), включая метотрексат, не был получен;

• лечения активного прогрессирующего ревматоидного артрита высокой степени активности у взрослых пациентов, которые ранее не получали терапию метотрексатом.

Хайримоз 40 можно применять как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом неприемлемо. 

Адалимумаб продемонстрировал угнетение прогрессирования структурного поражения суставов, что было подтверждено рентгенографично и улучшение функционального состояния при одновременном применении с метотрексатом.

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА)

Полиартикулярный ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит.

Хайримоз 40 в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей возрастом от 2 лет, у которых не было адекватного ответа на терапию одним или несколькими противоревматическими препаратами, которые модифицируют ход заболевания (DMARDs). 

Хайримоз 40 можно применять как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом неприемлемо. Не было проведено исследований применения Хайримоза 40 у пациентов возрастом от 2 лет. 

Энтезит-ассоциированный артрит 

Хайримоз 40 показан для лечения активного энтезит-ассоциированного артрита у детей возрастом от 6 лет, которые не отвечали на традиционную. терапию или при наличии непереносимости медицинских противопоказаний к таким видам терапии.

Аксиальный спондилоартрит 

Анкилозирующий спондилит (АС)

Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с высокой степенью активности анкилозирующего спондилита, которые не отвечали на традиционную терапию.

Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС, но с явными признаками воспаления, на основании повышения уровня СРП и/или по результатам МРТ (магнитно-резонансная томография). 

Псориатический артрит (ПсА)

Хайримоз 40 показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, когда не было получено адекватного ответа на предыдущую терапию противоревматическими препаратами, которые модифицируют ход заболевания (DMARDs). Адалимумаб продемонстрировал замедление темпов прогрессирования поражения периферических суставов, которое определяется с помощью рентгенографии у пациентов с симметрической полиартикулярной формой заболевания и улучшением функционального состояния. 

Бляшечный псориаз (БП) 

Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым ходом хронического бляшечного псориаза, которым необходима системная терапия. 

Бляшечный псориаз у детей (БП) 

Хайримоз 40 показан для лечения хронического бляшечного псориаза с тяжелым ходом у детей возрастом от 4 лет, у которых не было получено клинического ответа или есть противопоказания/ непереносимость местной терапии или фототерапии.

Гнойный гидраденит (ГГ)  

Хайримоз 40 показан для лечения активного умеренного и тяжелого гнойного гидраденита (acne inversa) у взрослых пациентов и у подростков возрастом от 12 лет, которые не отвечали на традиционную системную терапию. 

Болезнь Крона (БК)

Хайримоз 40 показан для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, которые не отвечали на полный курс терапии кортикостероидами и/или иммуносупресантами, при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии. 

Болезнь Крона у детей (БК) 

Хайримоз 40 показан для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у детей возрастом от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, включая первичную нутритивную терапию, терапию кортикостероидами и/или иммуномодуляторами, при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии. 

Язвенный колит (ЯК) 

Хайримоз 40 показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, которые не отвечали на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии. 

Увеит

Хайримоз 40 показан для лечения неинфекционного интермедиарного, заднего и панувеита у взрослых пациентов, которые не отвечали на терапию кортикостероидами, которым необходимо снизить дозу кортикостероидов или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к терапии кортикостероидами. 

Увеит у детей 

Хайримоз 40 показан для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у детей возрастом от 2 лет, которые не отвечали или имели непереносимость традиционной терапии или который традиционная терапия противопоказана.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к адалимумабу или к любому другому компоненту препарата;

• Активный туберкулёз или другие тяжелые инфекции такие, как сепсис и оппортунистические инфекции (см. Раздел "Особенности применения");

• Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA) (см. Раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Адалимумаб изучали при участии пациентов с РА, ЮРА и ПсА, которые получали препарат как монотерапию и одновременно с метотрексатом. Уровень формирования антител был ниже при одновременном применении с метотрексатом по сравнению с монотерапией.

Введение адалимумаба без метотрексата привело к увеличению уровня формирования антител, увеличения клиренса и снижению. эффективности адалимумаба.

• Не рекомендуется одновременное применение Хайримоза 40 с анакинрой (см. Раздел "Особенности применения").

• Не рекомендуется одновременное применение Хайримоза 40 с абатацептом (см. Раздел "Особенности применения").

Особенности применения

С целью улучшения контроля применения биологических препаратов необходимо четко фиксировать торговое название и номер серии введенного препарата.

Инфекции 

Пациенты, которые употребляли блокаторы ФНП, более подвержены к развитию тяжелых инфекций.

Нарушение функций легких может увеличить риск развития инфекций. Поэтому следует внимательно следить за пациентами и проверять их на наличие инфекций, включая туберкулез до, во время и после лечения Хайримозом 40. Поскольку элиминация адалимумаба может продолжаться до 4 месяцев, наблюдения следует продолжать в течении этого периода.

Не следует употреблять пациентам с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализированные инфекции, пока инфекция не будет контролирована. У пациентов, которые имеют контакт с больными на туберкулез или вернулись со стран с высоким уровнем заболевания на туберкулез или с эндемических зон по микозам (гистоплазмоз, кикцидиоидомикоз или бластомикоз), следует оценивать соотношения польза/риск до начала применения Хайримоза 40 (см. ниже "Другие оппортунистические инфекции").

Необходимо провести полное обследование и тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения Хайримозом 40 развилась новая инфекция. Лечение остановить при развитии тяжёлой инфекции или сепсиса и применить соответственные противомикробные или противогрибковые препараты, пока инфекция не будет контролирована.

Следует с осторожностью применять Хайримоз 40 пациентам с рекуррентными инфекциями или при преморбидных состояниях, которые повышают склонность к развитию инфекций.

Тяжелые инфекции: Сообщалось о развитии сепсиса, редко - туберкулеза, кандидоза, листериоза, легионелеза, пневмоциститной инфекции при употреблении антагонистов ФНП, включая адалимумаб.

В клинических исследованиях наблюдались и другие серьезные инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Были сообщения о госпитализации пациентов с инфекциями, которые возникли (в том числе с летальным исходом).

Большинство тяжелых инфекций развивались на фоне употребления иммуносупрессивных средств и основного заболевания.

Туберкулез

Сообщалось о случаях реактивации и о развитии новой инфекции туберкулеза, включая легочную и не легочную формы (то есть диссеминированный туберкулёз) у пациентов, которые получали лечении адалимумабом.

До начала терапии Хайримозом 40 пациентами, нужно тщательно обследовать по поводу активного и неактивного (латентного) туберкулеза.

Обследования должно включать исчерпывающую оценку анамнеза пациента с туберкулёзом или сведения о возможных контактах с больными на активный туберкулёз и о предыдущей и/или сопутствующей иммуносупрессивной терапии.

Следует провести всем пациентам до начала терапии кожный туберкулиновый тест (проба Манту) и рентгенографию грудной клетки. Положительным результатом кожного туберкулинового теста при проведении диагностики латентного туберкулеза считается появление уплотнения (папулы) диаметром 5 мм или более (без учета предыдущей вакцинации БЦЖ).

Следует учесть возможность не диагностированного латентного туберкулеза у пациентов, которые вернулись со стран с высоким уровнем заболевания на туберкулез или имели тесный контакт с больными на активный туберкулез. Лечение Хайримозом 40 не следует проводить, если диагностируется активный туберкулез.

В случае латентного туберкулеза перед началом терапии Хайримозом 40, нужно провести специфическое профилактическое лечение.

Следует учесть необходимость применения противотуберкулезного лечения перед началом терапии Хайримозом 40 пациентам, которые имеют факторы риска развития туберкулезной инфекции, но у которых получен негативный результат теста на латентный туберкулез и пациентам, которые имели в анамнезе латентный или активный туберкулез и для которых не может быть подтверждено соответствующее лечение.

Решение о начале противотуберкулезной терапии для таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза и безопасности туберкулезного лечения.

Специфическое лечение латентного туберкулеза уменьшает риск реактивации туберкулеза у пациентов, которые получают лечение препаратом Хайримоз 40. Несмотря на профилактическое противотуберкулёзное лечение, случаи реактивации туберкулёза случилась у пациентов, которые получали терапию Хайримоз 40.

Также активный туберкулёз развивался на фоне лечения Хайримозом 40 у некоторых пациентов с негативными результатами скрининга на латентную туберкулезную инфекцию, а у некоторых пациентов, которые ранее перенесли успешную терапию активного туберкула наблюдалось повторное развитие туберкулеза на фоне приема блокаторов ФНП.

Во время применения Хайримоза 40 пациентов следует наблюдать на появление симптомов активного туберкулеза, особенно учитывая возможность получения псевдонегативных результатов тестов на латентный туберкулез (таких как, у тяжелых больных и в иммуноскомпроментированых пациентов).

Всех пациентов нужно предупредить о необходимости консультации врача в случае появления признаков, которые напоминают симптомы туберкулеза (например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура, апатия) во время или после лечения Хайримозом 40.

Другие оппортунистические инфекции 

В течении лечения адалимумабом сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, в том числе инвазивных грибковых инфекций. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировалось, что приводило к позднему началу лечения и иногда заканчивалось летально.

Пациенты, которые употребляют блокаторы ФНП, более склонны к развитию серьезных грибковых инфекций, таких как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, аспергилёз , кандидоз и тому подобное.

Всех пациентов в случае развития лихорадки, недомогания, уменьшения массы тела, повышения потливости, кашля, одышки и/или инфильтратов в легких или других признаках серьезного системного заболевания (с шоком или без) следует немедленно обследовать на определение возбудителей оппортунистических инфекций.

У пациентов, которые проживают или находятся в эндемических к микозам регионах, инвазивные грибковые инфекции следует наблюдать при появлении соответствующих симптомов системных грибковых инфекций. Через существование повышенного риска развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций следует проводить эмпирическую противогрибковую терапию для определения возбудителя.

У некоторых пациентов результаты теста на определение гистоплазмозного антигена или антител могли быть негативными даже при активной инфекции. Если целесообразно, решение касательно применения эмпирической противогрибковой терапии таким  больным следует принимать после консультации со специалистом в сфере диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций, обращая внимание на риск развития грибковой инфекции ,а также риск в следствии применения противогрибковой терапии.

Рекомендовано приостановить употребление блокатора ФНП в случае развития тяжелой грибковой инфекции, пока инфекция не будет контролирована.

Реактивация гепатита В.

Применение блокаторов ФНП связано с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) у хронических носителей. Иногда реактивация ВГВ на фоне терапии блокаторами ФНП была летальной. В большинстве случаев пациенты одновременно получали и другие медицинские препараты, которые угнетают иммунную систему, что также могло повлиять на реактивацию ВГВ.

До начала применения блокаторов ФНП следует обследовать пациентов группы риска на ВГВ. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНП пациентам-носителям ВГВ, а в случае назначения - тщательно наблюдать за появление симптомы реактивации ВГВ в течении терапии и несколько месяцев после прекращения лечения.

Нет данных по эффективности и безопасности употребления противовирусных препаратов для профилактики реактивации ВГВ у носителей, которые получают блокаторы ФНП. При реактивации ВГВ следует прекратить терапию Хайримозом 40 и назначить эффективное противовирусное лечение и соответствующую поддерживающую терапию.

Неврологические нарушения.

При употреблении блокаторов ФНП, в том числе адалимумаба, сообщалось об единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре.

Рекомендуется тщательная оценка преимуществ / риска употребления адалимумаба для пациентов с демиелинизирующими нарушениями центральной или периферической нервной системы. Необходимо прекратить терапию Хайримозом 40 в случае возникновения указанных нарушений.

Известно, что существует связь между интермедиарным увеитом и демиелинизирующими расстройствами центральной нервной системы. Неврологическое обследование необходимо проводить пациентам с неинфекционным интермедиарным увеитом перед тем, как начать терапию Хайримозом 40 и регулярно в течении терапии, чтобы оценивать развитие демиелинизирующих нарушений центральной нервной системы.

Аллергические реакции.

Во время клинических исследований серьезные аллергические реакции, связанные с адалимумабом, возникают редко. Сообщалось о серьезных аллергических реакций, включая анафилаксию, после введения адалимумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить лечение Хайримозом 40 и начать соответствующее терапию.  

Иммуносупрессия

Во время клинических исследований адалимумаба у 64 пациентов с РА случаев угнетения гиперчувствительности замедленного типа, снижение уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клеток, а также NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов не наблюдалось.

Злокачественные новообразования.

У контролированных клинических исследованиях блокаторов ФНП чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований у пациентов, которые получали ФНП-блокатор, чем у пациентов контрольной группы. Однако небольшая выборка пациентов контрольной группы и недостаточное продолжение испытаний не дают возможность сделать окончательные выводы.

Более того, у пациентов с давним высокоактивным РА существует высокий фоновый риск возникновения лимфомы, что усложняет оценку риска. В течении продолжительных открытых клинических исследований адалимумаба, общая частота возникновения злокачественных новообразований была аналогична ожидаемой в общей популяции с такими самыми возрастными, половыми и расовыми параметрами. Однако нельзя исключать возможный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, которые лечатся антагонистами ФНП.

Сообщалось об отдельных случаях развития злокачественных новообразований с летальным исходом у детей и подростков, которые получали лечение блокаторами ФНП. Приблизительно половина из этих случаев - лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую.

Другие случаи были представлены разными видами злокачественных новообразований, среди которых сообщалось о редких случаях злокачественных новообразований, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования возникли в среднем через 30 месяцев терапии. Большинство пациентов одновременно получали иммуносупресанты. Эти сообщения были получены при постмаркетинговом наблюдении и поступали из разных источников, включая реестры и постмаркетинговые отчеты.

У постмаркетинговой практике очень редко у пациентов, которые применяли адалимумаб, сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (редкий тип лимфомы, который характеризируется очень агрессивным ходом и обычно есть летальным). Большинство из этих пациентов раньше получали терапию адалимумабом в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Потенциальный риск одновременного употребления азатиоприна или 6-меркаптопурина с адалимумабом должен быть тщательно оценен. Причинно-наследственная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и употреблением адалимумаба остается неизвестной.

Исследований касаемо употребления адалимумаба пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжением терапии у пациентов, у которых развивалось злокачественное новообразование, не проводились. Это нужно иметь ввиду и с осторожностью принимать решение касаемо употребления Хайримоза 40 таким пациентам.

У всех пациентов, особенно при интенсивной терапии в анамнезе или у пациентов с псориазом, которые проводили PUVA-терапию, следует исключать наличие немеланомного рака кожи до и в течении периода употребления Хайримоза 40.

инговой практике сообщалось о случаях острой и хронической лейкемии, связанной с употреблением ФНП-блокаторов при ревматоидном артрите, а также при других показаниях.

В клиническом исследовании, в котором оценивали употребление другого ФНП-блокатора(инфликсимаб), у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких сообщалось о более частых случаях возникновения новообразований, в основном в легких, голове и участке шеи, по сравнению с контролированной группой. Все пациенты длительное время были курильщиками. Поэтому необходимо с осторожностью употреблять любые ФНП-блокаторы пациентам  с хроническим обструктивным заболеванием легких и пациентам с повышенным риском возникновения новообразований на фоне курения.

В данное время неизвестно влияет ли употребление адалимумаба на риск развития дисплазии или рака кишечника. Все больные на язвенный колит, которые входят в группу повышенного риска развития дисплазии или рака кишечника(например, пациенты с долгоиграющим язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом)., или те, которые имели в анамнезе дисплазию или рак кишечника, должны подлежать регулярному обследованию на наличие дисплазии перед началом терапии и в течении хода сейф болезни. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию.

Гематологические нарушения 

Редко при употреблении блокаторов ФНП сообщалось о развитии панцитопении,апластической анемии. При употреблении адалимумаба(причинно-наследственная связь не исследована), сообщалось о развитии цитопении(тромбоцитопении, лейкопении), которая имела клиническое значение. Всех пациентам нужно предупредить о необходимости немедленной консультации врача при появлении симптомов, присущим заболеваниям крови (таких как постоянная лихорадка, синька, кровотечение, бледность кожи и слизистых оболочек), на фоне употребления адалимумаба. Следует рассмотреть необходимость прекращения употребления Хайримоза 40 пациентам в случае подтверждения серьезных нарушений со стороны крови.

Вакцинация

Пациентам во время употребления Хайримоза 40 можно проводить вакцинацию, а исключением употребления живых вакцин. Никаких данных касаемо вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, которые получали адалимумаб, не существует.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 

Употребление адалимумаба пациентам с хронической сердечной недостаточностью не исследовалось, однако в клинических исследованиях с другим блокатором ФНП сообщалось о высокой частоте побочных явлений, связанных с ХСН, включая ухудшение хода ХСН и впервые обнаруженную ХСН. сообщалось также о случаях прогрессирования ХСН у пациентов, которые получают терапию адалимумабом. Хайримоз 40 следует с осторожностью употреблять пациентам с сердечной недостаточностью и под тщательным контролем их состояния.(см. Раздел "Побочные реакции").

Аутоиммунные процессы

Лечение адалимумабом может вызвать появление аутоантител. Влияние длительного применения Хайримоза 40 на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, которые напоминают волчаночноподобный синдром, лечение Хайримозом 40 следует прекратить.

Одновременное применение с биологическими DMARDs или с антагонистами ФНП. 

Наблюдались серьезные инфекции во время клинических исследований сопутствующего употребления анакинры и этанерцепта, которые не имели терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер побочных явлений, которые наблюдались во время комбинированного лечения этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиваться при комбинации анакинры и другого блокатора ФНП. Поэтому комбинация адалимумаба и анакинры не рекомендуется.

Одновременное употребление адалимумаба с другими биологическими DMARDs (например, анакинра и абатацепт) или с другими антагонистами ФНП не рекомендуется, принимая во внимание на возможное повышение риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Хирургические вмешательства 

Доступные ограниченные данные касаемо безопасности хирургических процедур у пациентов, которые получают адалимумаб. Длительный период полувыведения адалимумаба необходимо брать во внимание, если планируется хирургическое вмешательство. Пациент, который нуждается в хирургическом вмешательстве и находится на лечении Хайримозом 40, нужно тщательно обследовать на наличие инфекции. В случае необходимости следует принять соответствующие меры. Доступные ограниченные данные касаемо безопасности употребления пациентам, которые поддавались артропластике во время терапии адалимумабом.

Непроходимость тонкой кишки 

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, которая требует лечение хирургическим путем. Доступны данные дают возможность считать, что лечение адалимумабом не вызывает возникновение или прогрессирования структур.

Пациенты пожилого возраста 

Частота развития серьезных инфекций у пациентов возрастом от 65 лет, которые получали адалимумаб (3,7%) выше, чем у молодых пациентов(1,5%). Некоторые случаи были летальными. В целом, в клинических исследованиях принимали участие 9,5% пациентов возрастом от 65 лет, из которых приблизительно 2,0% - пациенты возрастом от 75 лет. В связи с этим, что частота развития инфекций у пациентов пожилого возраста выше применять адалимумаб пациентам этой возрастной категории необходимо с осторожностью.

Дети 

См. подраздел "Вакцинация" выше.

Вспомогательные вещества с известными эффектами

лекарственное средство Хайримоз 40 содержит меньше 1 ммоль натрия (23 мг) на 0,8 мл, то есть практически без натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Хайримоз 40 может иметь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение Хайримоза 40 может вызывать возникновение вертиго и нарушение остроты зрения (см. Раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Во избежание беременности женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными средствами контрацепции во время лечения и в течении, как минимум, 5 месяцев после введения последней дозы препарата Хайримоз 40.

Беременность.

В результате проспективного анализа данных касаемо применения адалимумаба во время беременности (приблизительно 2100 случаев беременностей, которые завершались рождением живых детей с известными последствиями, в том числе более 1500 случаев применения препарата в первом триместре) не показало увеличение частоты возникновения недостатков развития у новорожденных.

В проспективный когортивный реестр было включено 257 женщин с РА или ХК, которые получали адалимумаб как минимум в течении первого триместра и 120 женщин с РА или ХК, которые не получали адалимумаб.

Первичной конечной точкой была частота развития значительных врожденных недостатков у новорождённых. Частота случаев беременностей, которые завершались рождением одного живого ребенка со значительным врожденным пороком, составила 6 из 69 (8,7%) в группе женщин с РА, которые получали адалимумаб и 5 из 74(6,8%) - в группе женщин с РА, которые не применяли препарат (нескорректированное соотношение шансов [СШ] - 1,31,95% доверительный интервал [ДИ] - 0,38 - 4,52).

В группе женщин с ХК, которые получали адалимумаб, частота таких случаев составляла 16 из 152 (10,5%), а в группе женщин с ХК, которые не применяли препарат, соответственно 3 из 32(9,4%)(нескорректированное соотношение - 1,14,95%, ДИ - 0,31-4,16). В объединенной группе женщин с РА и ХК скорректированное СШ ( с поправкой на отличия на исходном уровне) составило 1,10 (95% ДИ - 0,45 - 2,73).

Между женщинами, которые применяли и не употребляли адалимумаб, не было выявлено четко выраженных отличий касаемо вторичных конечных точек в виде спонтанных абортов, незначительных врожденных пороков, преждевременных род, массы тела и роста новорожденных, и серьезных или оппортунистических инфекций, а также не было зарегистрировано случаи мертворождённых или развития злокачественных опухолей. На интерпретацию данных могли влиять методологические ограничения обследования, в том числе малый объем выборки и нерандомизированный дизайн исследования.

В экспериментальном исследовании токсичности на обезьянах не было выявлено признаков токсического действия на материнский организм, а также эмбриотоксического и тератогенного действия. Доклинические данные касаемо постнатальной токсичности адалимумаба отсутствуют. поскольку адалимумаб ингибирует ФНП-а, его применение во время беременности может нарушить нормальные иммунные реакции у новорожденного ребенка. Беременным женщинам следует применять адалимумаб только в случае очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыроватку крови новорождённых, матери которых получали адалимумаб во время беременности. Поэтому у таких новорожденных может быть повышенный риск инфицирования. Применение живых вакцин (например, вакцин БЦЖ) младенцам, которые поддавались влиянию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течении 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матерям в период беременности.

Кормление грудью. 

Ограниченные опубликованные данные говорят о том, что адалимумаб экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях - от 0,1% до 1% от уровня в сыроватке матери. Учитывая то, что белки иммуноглобулина G поддаются в кишечник протеолиза и имеют низкую биодоступность, системное влияние адалимумаба на младенцев, которые находятся на грудном вскармливании маловероятно. Значит препарат Хайримоз 40 можно применять в период кормления грудью.

Фертильность.

Доклинические данные касаемо влияния адалимумаба на фертильность женщин отсутствуют.

Способ применения и дозы

Терапию Хайримозом 40 должен назначать врач, который имеет опыт в диагностировании и терапии заболеваний, при которых показан Хайримоз 40. Офтальмологам рекомендовано проконсультироваться с соответствующим специалистом перед тем, как назначать терапию Хайримозом 40. Хайримоз 4 можно вводить самостоятельно только в случае, если пациент или отец ребенка, которому назначена терапия адалимумабом, прошли соответствующий инструктаж у врача касаемо техники введения инъекции и врач подтвердил, что это возможно.

Дополнительно необходимо ознакомиться с информацией касаемо самостоятельного введения препарата, которая содержится в этой инструкции. Во время лечения Хайримозом 40, другие сопутствующие виды терапии (например, терапия кортикостероидами и/или иммуномодулирующими препаратами) нужно пересмотреть.

Ревматоидный артрит

Рекомендованная доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Во время терапии Хайримозом 40 необходимо продолжать применять метотрексат, также можно продолжать терапию глюкокортикоидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками. Касаемо применения других противоревматических препаратов, которые модифицируют ход заболевания (DMARDs), см. Раздел "Особенности применения".

У некоторых больных на РА, которые не применяют метотрексат, может быть оправданное увеличение частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю подкожно или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Клинический ответ обычно достигается в течении 12 недель лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течении указанного термина не наблюдались ответы на лечение.

Если необходимо , можно прервать терапию (например, перед хирургическим  вмешательством или в случае тяжелой инфекции). Существуют данные, что после возвращения к терапии через 70 дней или больше клинический ответ и профиль безопасности подобные тем, которые были до перерыва.

Аксиальный спондилоартрит (анкилозирующий спондилит и аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС) и псориатический артрит. 

Рекомендованная доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Клинический ответ обычно достигается в течении 12 недель лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течении указанного срока не наблюдались ответы на лечение.

Бляшечный псориаз. 

Рекомендованная начальная доза для взрослых составляет 80 мг, через 1 неделю применять 40 мг подкожно. Поддерживающая терапия - 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Для пациентов,  у которых не наблюдается клинического ответа в течении 16 недель терапии, может быть эффективным повышение частоты введения дозы до 40 мг 1 раз в неделю.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии Хайримозом 40 для пациентов, у которых не наблюдается клинического ответа после повышения частоты введения лекарственного средства. Если был достигнут клинический ответ после повышения частоты введения, дозу можно постепенно уменьшить до 40 мг 1 раз в 2 недели.

Хайримоз 40 выпускается только в виде предварительно наполненного шприца, который содержит 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначить Хайримоз 40 пациентам, которым нужно менее полной дозы 40 мг.

Гнойный гидраденит (ГГ). 

Рекомендованный режим дозировки для взрослых пациентов с гнойным гидраденитом - 160 мг в начале недели 0 (лень1), дозу можно вводить в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течении 2 дней подряд, потом - 80 мг через 2 недели (день 15), дозу следует вводить в виде 2 инъекций в один день. По окончанию двух недель (день 29) рекомендованная доза составляет 40 мг 1 раз в неделю.

В течении терапии Хайримозом 40 можно продолжать принимать антибиотики, если это необходимо. Также рекомендовано продолжать ежедневное местное промывание антисептиками пораженных участков.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии свыше 12 недель для пациентов, у которых в пределах этого срока не наблюдался клинический ответ. При прерывании терапии возможно возвращение к применению адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в неделю.

При долговременной терапии необходимо периодически оценивать соотношения польза/риск.

Болезнь Крона.

Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза для взрослых пациентов 80 мг в неделю 0 (день 1) с дальнейшим уменьшением дозы до 40 мг на неделе 2 (день 15) подкожно. Если необходимо получить более быстрый клинический ответ, можно для начала применить 160 мг в неделю 0 (день 1), доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или как две инъекции по 4 0мг в течении двух дней подряд, а на неделе 2 (день 15) применять дозу 80 мг подкожно. Необходимо принять к вниманию, что в таком случае риск возникновения побочных реакций повышается.

После индукционной терапии начинать поддерживающее лечение в дозе 40 мг 1 раз в 2 неделе подкожно. Альтернативно, если пациент прекратил терапию и опять появились симптомы заболевания, терапию Хайримозом 40 можно начать снова. Существуют ограниченные данные касаемо повторной терапии Хайримозом 40 после перерыва более, чем на 8 недель от введения последней дозы. В течении поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно уменьшить, принимая во внимание клиническую практику.

При уменьшении клинического ответа некоторые пациенты могут потребовать увеличение частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю подкожно.

Некоторым пациентам, у которых не достигнут клинический ответ на 4 неделе лечения, следует продолжить поддерживающую терапию до 12 недели. Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в пределах этого срока не наблюдается клинического ответа.

Язвенный колит.

Рекомендованная начальная доза для индукции ремиссии у взрослых пациентов с язвенным колитом средней и тяжёлой степени активности составляет 160 мг в неделю 0 (день 1), доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течении 2 дней подряд и 80 мг через 2 недели (день 15). После индукционной терапии рекомендованная доза составляет 40 мг 1 раз в 2 недели  в виде подкожной инъекции.

В течении поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно уменьшить, принимая во внимание клиническую практику. При уменьшении клинического ответа некоторые пациенты могут потребовать увеличение частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю.

Клинический ответ должен быть достигнут в течении 2-8 недель лечения. Терапию Хайримозом 40 можно продолжить только для пациентов, которые достигали клинический ответ в течении первых 8-ми недель лечения.

Увеит.

Рекомендованная начальная доза Хайримоза 40 для взрослых пациентов с увеитом составляет 80 мг, начиная с первой недели после начальной дозы необходимо перейти к поддерживающей терапии - 40 мг 1 раз в недели подкожно. Существуют ограниченные данные касаемо введения только адалимумаба как стартовой терапии. Терапию Хайримозом 40 можно начать в комбинации с кортикостероидами и/или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами. Через 2 недели после начала комбинированной терапии постепенно можно перейти на монотерапию Хайримозом 40 соответственное клинического опыта. Рекомендовано ежегодно оценивать соотношения польза/риск долговременной терапии.

В педиатрии. 

Хайримоз 40 выпускается только в виде предварительно наполненного шприца, который содержит 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначить Хайримоз 40 пациентам, которым нужно меньше полной дозы 40 мг.

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА). 

Полиартикулярный ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит. 

Рекомендованная доза Хайримоза 40 для детей возврастом от 2 лет с полиартикулярной формой ЮРА зависит от массы тела. Хайримоз 40 применяют 1 раз в 2 недели подкожно.

Дозировка Хайримоза 40 для пациентов с полиартикулярной формой ЮРА:

Масса тела ( 30 кг и больше) = 40 мг 1 раз в 2 недели. 

Клинический ответ, согласно существующим данным, обычно достигается в течении 12 недель лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течении указанного срок не наблюдается ответ на лечение.

Хайримоз не применяют по этим показаниям детям возрастом до 2 лет.

Энтезит-ассоциированный артрит. 

Рекомендованная доза Хайримоза 40 для детей возрастом от 6 лет зависит от массы тела, Хайримоз 40 применяют 1 раз в 2 недели подкожно.

Дозировка Хайримоза 40 для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом:

Масса тела (от 30 кг) = 40 мг 1 раз в 2 недели. 

Применение Хайримоза 40 детям от 6 лет с энтезит-ассоциированным артритом не изучалось.

Бляшечный псориаз у детей.

Рекомендованная доза Хайримоза 40 для пациентов возрастом от 4 до 17 лет с бляшечным псориазом зависит от массы тела. Хайримоз 40 применяют пожкожно.

Дозировка Хайримоза для детей с бляшечным псориазом: 

Масса тела (от 30 кг) = начальная доза составляет 40 мг на неделе 0, потом 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1. 

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течении 16 недель не наблюдается клинический ответ. Если назначена повторная терапия Хайримозом 40, необходимо придерживаться схемы лечения, указанной выше.

Безопасность применения адалимумаба детям с бляшечным псориазом изучалась в среднем в течении 13 месяцев. Применение адалимумаба детям от 4 лет с бляшечным псориазом не изучалось.

Гидраденит у подростков ( от 12 лет и с массой тела не менее 30 кг). 

Нет клинических данных по применению адалимумаба подросткам с гидраденитом. Дозировка адалимумаба таким пациентам была назначена методом фармакокинетического моделирования и симуляции. (см. раздел "Фармакокинетика").

Рекомендованная доза адалимумаба составляет 80 мг изначально на неделе 0, потом 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1, подкожно.

Для подростков с недостаточным ответом на применение адалимумаба - 40 мг 1 раз в 2 недели может быть существенно повышение частоты применения дозы 40 мг до 1 раза в неделю. В течении терапии Хайримозом 30 можно продолжать принимать антибиотики, если есть в этом необходимость. Также рекомендовано продолжать ежедневное местное промывание антисептиками пораженных участков.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии свыше 12 недель для пациентов, у которых в пределах этого срока не наблюдается клинический ответ. При прерывании терапии возможно возвращение к применению Хайримоза 40, если это необходимо.

Болезнь Крона у детей. 

Рекомендованная доза Хайримоза 40 для пациентов возрастом от 6 до 17 лет с болезнью Крона зависит от массы тела. Хайримоз 40 применяют подкожно.

Дозировка Хайримоза 40 для детей с болезнью Крона: 

Масса тела ( ≥Индукционная доза(80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2) 

Если существует потребность в более быстром ответе на терапию, можно использовать такую схему: 

160 мг на неделе 0 и 80 мг на неделе 2. НО следует учитывать, что риск побочных явлений при употреблении более высокой индукционной дозы растет. 

Поддерживающая терапия, начиная с недели 4: 

40 мг 1 раз в 2 недели. 

Для пациентов с недостаточным ответом может быть существенно увеличение частоты применения Хайримоза 40:

пациентам с массой тела ≥40 кг; 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг раз в 2 недели.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течении 12 недели не наблюдается клинический ответ.

Хайримоз 40 не применяют по этим показаниям детям до 6 лет.

При длительной терапии необходимо периодически оценивать соотношения риск/польза.

Увеит у детей.

Рекомендованная доза Хайримоза 40 для детей возрастом от 2 лет с хроническим неинфекционным увеитом зависит от массы тела. Хайримоз 40 применяют подкожно. Нет данных по применению Хайримоза 40 без сопутствующее терапии метотрексатом детям с увеитом.

Дозировка Хайримоза 40 детям с увеитом:

Масса тела (от 30 кг) = 40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом. 

Хайримоз 40 можно применять в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами согласна клинического опыта.

Начинающая нагрузочная доза адалимумаба составляет 40 мг для пациентов с массой тела до 30 кг и 80 мг для пациентов, масса тела которых 30 кг и более; ее можно ввести за неделю до начала поддерживающей терапии. Нет клинических данных по введению начинающей нагрузочной дозы адалимумаба детям возрастом до 6 лет.

Применение Хайримоза 40 детям до 2 лет по данным показателям не обосновано. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск длительного лечения.

Пациенты пожилого возраста. 

Коррекция дозы для данной группы пациентов не нужна.

Нарушение функции печенки и/или почек. 

Применение Хайримоза 40 таким пациентам не изучалось, поэтому рекомендации по смене дозы отсутствуют.

Возможно применение предварительно наполненных шприцов при комнатной температуре (не выше 25С), в течении не более 14 суток в защищенном от света месте. Не используйте через 14 суток после изъятия из холодильника (даже если препарат был снова размещен в холодильнике).

Введение. 

Хайримоз 40 необходимо применять под присмотром врача. По рекомендации врача пациенты или их родители/близкие люди могут самостоятельно вводить препарат после соответствующего обучения технике подкожного введения.

Обязательно придерживайтесь следующих инструкций:

• Не открывайте внешнюю упаковку, пока не будете готовы к использованию шприца.

• Не используйте шприц, если пломбы блистера нарушены, поскольку это может быть небезопасно для использования.

• Никогда не оставляйте шприц без присмотра, когда другие люди могут иметь к нему доступ.

• Не трясите шприц.

• Если Вы упустили шприц, не используйте его в случае повреждения или отсоединения колпачка.

• Не снимайте колпачок, пока не будете готовы к инъекции.

• Не касайтесь крылышек предохранителя до использования шприца. В ином случае предохранитель может активироваться преждевременно.

• Не снимайте упор для пальцев до инъекции.

• Вводите Хайримоз 40 через 15-30 минут после изъятия из холодильника для более комфортного введения.

• Немедленно выбросите шприц после его использования.

Не используйте шприц повторно. 

Подготовка шприца:

• Для более комфортной инъекции достаньте блистер из холодильника, который содержит шприц и оставьте его закрытым на рабочей поверхности приблизительно на 15-30 минут до достижения комнатной температуры.

• Достаньте шприц с блистера.

• Посмотрите в отверстие. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтоватым, а также прозрачным или слегка опалесцентирующим. Не используйте препарат, если наблюдаются частицы и/или смена цвета. Если Вас беспокоит внешний вид раствора, обратитесь за помощью к провизору.

• Не используйте шприц, если он поврежден или предохранитель активирован. Верните шприц и внешнюю упаковку в аптеку.

• Проверьте срок годности (годен до) на шприце. Не используйте шприц, если срок годности закончился.

1. Выбор места для введения инъекции: 

• Рекомендованным местом для инъекции есть передняя часть бедер. Также препарат можно вводить в нижнюю часть живота, но в радиусе не менее, чем 5 см вокруг пупка.

• Каждый раз выбирайте другое место для введения инъекции.

• Не вводите препарат в зоны, где кожа чувствительная, имеет синяки, покраснения, шелушения или уплотнения. Избегайте участков со шрамами или растяжками. Если у вас псориаз, не вводите препарат непосредственно в зоны с бляшками.

2. Очищение места для инъекции: 

• Хорошо вымойте руки водой с мылом.

• Круговыми движениями протрите место для введения инъекции спиртовым тампоном. Дайте высохнуть.

• Не касайтесь очищенного участка перед введением инъекции.

3. Процедура введения инъекции. 

• Осторожно снимите колпачок со шприца.

• Выбросьте колпачок.

• Вы можете увидеть каплю жидкости на конце иголки. Это нормально.

• Осторожно прищипните кожу в месте введения инъекции.

• Введите иглу.

• Введите иглу до конца, чтобы обеспечить полное введение препарата.

• Постепенно нажимайте на поршень до конца движения так, чтобы головка поршня полностью оказалась между крылышками предохранителя.

• Держите поршень нажатым, удерживая шприц на месте в течении 5 секунд.

• Держите поршень полностью нажатым, осторожно вынимайте иголку из места введения инъекции и отпуская кожу.

• Осторожно отпустите поршень и подождите пока предохранитель автоматически не закроет иголку.

• В месте введения инъекции может проступить кровь. Прикройте место для введения инъекции ватой или бинтом и держите в течении 10 секунд. Не трите место введения инъекции. В случае необходимости его можно заклеить пластырем.

Рекомендованные участки для самостоятельного введения - бедра и живот. Места для введения инъекций следует постоянно менять. Не следует вводить в участки с чувствительной кожей, покраснениями или затвердеваниями кожи. 

Как и любые другие препараты для парентерального применения, раствор перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц, смены цвета и прозрачности. 

Хайримоз 40 нельзя смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами. Неиспользованный раствор и шприц после применения необходимо утилизировать согласно действующих рекомендаций.

Дети

Показан для применения детям согласно раздела "Показания".

Передозировка

В ходе клинических исследований адалимумаба не было обнаружено случаев дозолимитирующей токсичности. Пациентам назначались многоразовые дозы до 10 мг/кг, что приблизительно в 15 раз больше рекомендованной дозы и не сопровождалось признаками токсичности, связанной с передозировкой.

Побочные реакции

В течение клинических испытаний.

Адалимумаб исследовали в контролируемых клинических исследованиях и исследованиях открытого периода продолжительностью около 60 месяцев с участием 9506 пациентов с ранним и длительным ревматоидным артритом, ЮРА (полиартикулярным артритом и энтезит-ассоциированным артритом), а также с псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом (анкилозирующий спондилит и нерентгенографический осевой спондилоартрит), болезнью Крона, язвенным колитом, псориазом, гнойным гидраденитом, увеитом.

Ниже приведены данные, полученные во время основных контролируемых исследований, в которых 6089 пациентам применяли адалимумаб и 3801 пациенту применяли плацебо или препарат сравнения в течение контролируемого периода.

В течение основных клинических испытаний 5,9% пациентов, получавших адалимумаб, и 5.4% пациентов из контрольной группы прекратили лечение из-за побочных реакции.

Общая информация по профилю безопасности.

Чаще всего сообщалось о возникновении побочных реакций в виде инфекций (таких как назофарингит, инфекции верхних отделов дыхательных путей и синусит), реакций в месте введения (покраснение, зуд, геморрагии, боль или отек), головная боль и скелетно-мышечная боль. Антагонисты ФНО, такие как Хайримоз 40, влияют на иммунную систему, их применение может привести к снижению сопротивляемости организма к инфекциям и злокачественных новообразований.

При применении Хайримоза 40 сообщалось о возникновении инфекций, которые могут представлять угрозу жизни человека и привести к летальному исходу (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), о реактивации гепатита В и возникновения различных новообразований (включая лейкоз, лимфому и гепатолиенальную Т-клеточную лимфому ).

Сообщалось также о серьезных гематологические, неврологические и аутоиммунные реакции, а именно: панцитопению, апластической анемией, случаи центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, возникновения волчанки, волчаночноподобного состояний и синдрома Стивенса - Джонсона.

Обычно побочные реакции, возникающие у детей, были одинаковые по частоте и характеру с побочными реакциями, которые наблюдались у взрослых пациентов.

В таблице 6 представлены побочные реакции с возможным причинно-следственной связью, которые наблюдались в течение клинических испытаний и в постмаркетинговый период

Побочные реакции указано по органам и системам организма и частоте возникновения (> 1/10-очень часто, от> 1/100 до <1 / 10- часто, от> 1/1000 до <1/100-нечасто, от> 1/10000 до <1 / 1000- редко; неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 6

* См. также разделы "Противопоказания", "Особенности применения". 

** Включая открытый период исследований. 

1 Включая данные спонтанных сообщений.

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей, получавших Хайримоз 40, в 12,9% случаев развились реакции в месте введения (эритема и / или зуд, кровоизлияние, боль или отек) по сравнению с 7,2% пациентов контрольной группы. Большинство реакций были легкими и вообще не нуждались отмены препарата.

Инфекции.

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей уровень инфекций составил 1,51 / пациенто-год в группе пациентов, получавших Хайримоз 40, и 1,46 / пациенто-год в контрольной группе пациентов. Уровень серьезных инфекций составил 0.04 / пациенто-год в группе пациентов, получавших Хайримоз 40, и 0,03 / пациенто-год в контрольной группе пациентов. Преимущественно это были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжили применять Хайримоз 40 после выздоровления.

В контролируемых и открытых исследованиях у взрослых и детей сообщалось о развитии тяжелых инфекций (редко с летальным исходом): туберкулеза (в том числе милиарного и внелегочной локализации) и инвазивных оппортунистических инфекций (таких как диссеминированный гистоплазмоз, гиневмоцистна пневмония, аспергиллез, листериоз). Большинство случаев заболевания туберкулезом зафиксирован в течение первых восьми месяцев после начала терапии и может отображать рецидив скрытой болезни.

Новообразования и лимфопролиферативные расстройства.

В течение клинических исследований Адалимумаб у детей с ЮРА (полиартикулярным артритом и энтезит- ассоциированным артритом) злокачественных новообразований не наблюдалось (n = 249, 655,6 пациенто-года). Дополнительно не наблюдалось злокачественных новообразований в клинических исследованиях у детей с болезнью Крона (n = 192; 498,1 пациенто-года), бляшечным псориазом (n = 77; 80.0 пациенто-года), увеитом (n = 60; 58,4 пациенто- года).

Во время контролируемых периодов основных исследований применения Адалимумаб взрослым в течение не менее 12 недель у пациентов с ревматоидным артритом от среднего до высокой степени активности, пациентов с псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом (анкилозирующем спондилитом и не рентгенографическим аксиальным спондилоартритом), болезнью Крона, язвенным колитом, гнойным гидраденитом, увеитом и псориазом уровень новообразований (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи) составил (95% доверительный интервал) 6.8 (4.4; 10,5) на 1000 пациенто-лет в 5291 пациента, принимавших адалимумаб. по сравнению с уровнем 6.3 (3,4; 11.8) на 1000 пациенто-лет в 3444 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца в группе применения Адалимумаб и 3,8 месяца у пациентов контрольной группы).

Уровень немеланомного рака кожи (95% доверительный интервал) составил 8.8 (6,0; 13,0) на 1000 пациенто- лет у пациентов, принимавших Адалимумаб, и 3,2 (1,3; 7,6) на 1000 пациенто- лет у пациентов контрольной группы. Среди приведенных случаев частота возникновения рака кожи, плоскоклеточной карциномы (95% доверительный интервал) составила 2,7 (1,4; 5,4) на 1000 пациенто-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 0.6 (0,1, 4, 5) на 1000 пациенто-лет у пациентов контрольной группы.

Уровень лимфом (95% доверительный интервал) составил 0,7 (0,2; 2.7) на 1000 пациенто-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациенто-лет в пациентов контрольной группы.

Темпы развития новообразований, наблюдались (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи), составляют примерно 8,5 / 1000 пациенто-лет в контролируемых исследованиях и в исследованиях открытого периода, которые еще продолжаются и уже завершены.

Темпы развития немеланомного рака кожи составляли примерно 9,6 / 1000 пациенто-лет, а темпы развития лимфом - примерно 1.3 / 1000 пациенто-лет. Эти исследования продолжались примерно 3,3 года и включали 6427 пациентов, получавших адалимумаб крайней мере в течение 1 года или в которых года от начала терапии составляет более 26 439 пациентов.

В постмаркетинговый период с января 2003 года по декабрь 2010 года, преимущественно у пациентов при ревматоидном артрите уровень злокачественных новообразований составляет примерно 2,7 на 1000 пациенто- лет у пациентов, то лечились Адалимумаб. Зафиксированы уровне немеланомного рака кожи и лимфом примерно 0,2 и 0,3 на 1000 пациенто-лет соответственно.

Аутоантитела. 

В ходе клинических исследований ревматоидного артрита 1-5 фазы пациентам несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. В этих контролируемых исследованиях у 11,9% пациентов, принимавших адалимумаб, и в 8,1% пациентов группы плацебо сообщалось о положительных титры, при активном мониторинга лечения наблюдались негативные титры антинуклеарных антител на 24 неделе.

У двух пациентов (с 3441 пациентов с РА, ПСА и АС, которые получали адалимумаб течение клинических испытаний) развились признаки волчаноподобного синдрома (впервые выявленного), которые исчезли после прекращения лечения. Ни у одного пациента не развились люпус-нефрит или поражения центральной нервной системы.

Активность печеночных ферментов.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы с участием пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом в течение контролируемого периода продолжительностью от 4 до 104 недель повышение АЛТ (АлАТ) в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось в 3,7% пациентов, получавших адалимумаб. и в 1,6% пациентов контрольной группы.

Поскольку многие пациенты в этих исследованиях принимали лекарства, которые вызывают повышение уровня печеночных ферментов (например НПВС, метотрексат), взаимосвязь между Адалимумаб и повышением уровня печеночных ферментов не выяснен.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы с участием пациентов в возрасте 4-17 лет с полиартикулярным артритом и пациентов в возрасте 6-17 лет с энтезит-ассоциированным артритом повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось в 6,1% пациентов, получавших адалимумаб, и 1,3% пациентов контрольной группы.

Большинство случаев повышение АЛТ наблюдалось при сопутствующей терапии метотрексатом. Не наблюдалось повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы в клинических исследованиях 3 фазы у пациентов с полиартикулярным артритом в возрасте 2-4 года.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы с участием пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с длительностью контролируемого периода от 4 до 52 недель повышение АЛТ в С или более раз от верхней границы нормы наблюдалось в 0,9% пациентов обеих групп.

В клиническом исследовании 3 фазы с участием детей с болезнью Крона, где была оценена эффективность и безопасность двукратного по отношению к массе тела режима дозирования с последующим приведением к режиму дозирования в соответствии с массой тела с продолжительностью терапии до 52 недель, повышение АЛТ в С или более раз выше верхней границы нормы наблюдалось в 2.6% (5/192) пациентов. 4 из которых получали адалимумаб на фоне одновременного применения иммуносупресантов.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы с участием пациентов с бляшечным псориазом с продолжительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось в 1.8% пациентов обеих групп.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 160 мг (неделя 0) и 80 мг (неделя 2), а затем 40 мг 1 раз в неделю начиная с недели 4) с участием пациентов с гнойным гидраденитом с продолжительностью контролируемого периода от 12 до 16 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось в 0,3% пациентов, получавших адалимумаб, и в 0,6% пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 80 мг (неделя 0), а затем, начиная с недели 1, по 40 мг 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с увеитом с продолжительностью контрольного периода до 80 недель (представлены средние значения 166.5 дня и 105 дней в контрольной группе соответственно) повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 2,4% пациентов, получавших адалимумаб, и у 2,4% пациентов контрольной группы.

Для всех показаний в клинических испытаниях пациенты имели бессимптомное повышение уровня АЛТ и в большинстве случаев повышение было преходящим на фоне длительного лечения. Однако были очень редкие постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и менее серьезные печеночные реакции, которые могут привести к печеночной недостаточности, такие как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у больных, получавших адалимумаб. Причинно-следственная связь с Адалимумаб остается не выясненным.

Сопутствующая терапия с азатиоприном / 6-меркаптопурином.

В исследованиях у взрослых пациентов с болезнью Крона, получавших адалимумаб в сочетании с азатиоприном / 6-меркаптопурином, наблюдалось повышение частоты возникновения новообразований и тяжелых инфекций по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию Адалимумабом.

Срок годности

30 месяцев. Не следует применять препарат после окончания срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8^оС в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 0,8 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 1 или 2 предварительно наполненных шприца в блистерах в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сандоз ГмбХ - Производственный участок Асептические Лекарственные Средства Шафтенау ( Асептические ЛЗШ) / Sandoz GmbH - Betriebsstatte|Manufacturing Site Aseptics Drug Product Schaftenau (Aseptics DPS).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Биохимштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия / Biochemiestrasse 10, 6336 Langkampfen, Austria