Герцептин раствор д/ин. 600 мг/5 мл фл. 5 мл №1

Состав

действующее вещество : трастузумаб;

1 флакон ( 5 мл) содержит трастузумаба 600 мг ;

Вспомогательные вещества: рекомбинантной гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α, α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: от прозрачной до опалесцирующая жидкость от бесцветного до желтоватого цвета.

Фармакологическая группа.

Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Препарат Герцептин ^® для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалорунидазу человека ( rHuPH 20), фермент, который используется для увеличения диффузии и всасывания при одновременном введении с препаратами для подкожного применения.

Трастузумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое относится к классу Ig G ₁ , к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20-30% случаев первичного рака молочной железы. Исследование с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без прогрессирования меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессией HER2. Внеклеточный домен рецептора ( ECD , p 105 ) может шелушиться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с Субдомен IV , юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывания трастузумаба с HER2 подавляет лигандозалежну передачу HER2-сигнала и предупреждает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов в условиях in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимую клеточной цитотоксичности. In vitro и антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин ^® следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2, которые определяются только с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессия HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли ( см. Раздел «Особенности применения» ). Амплификации гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенные гибридизации in situ [CISH]) блоков фиксированных клеток опухоли. Герцептин ^® следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окраска должна оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Для того чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследования следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидизированных методов.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа приведена в таблице ниже.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа

В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли с количеством копий хромосомы 17 превышает или равно 2 или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 в качестве контроля.

В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро ​​в более 50% клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкции валидизированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по HER2-тестирования.

Что касается других методов, которые можно применять для оценки HER2 белка или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях должным образом валидированного методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными чтобы продемонстрировать гиперэкспрессией HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика трастузумаба, введенного подкожно в дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой у трастузумаба для внутривенного введения (нагрузочная доза 8 мг / кг, поддерживающая доза 6 мг / кг каждые 3 недели) в исследовании ИИИ фазы. Фармакокинетические результаты для составляющей конечной точки, минимальной концентрации Предоза курса 8, продемонстрировали аналогичность такой препарата Герцептин ^® для подкожного введения и препарата Герцептин ^® для внутривенного введения, в зависимости от массы тела.

Средняя минимальная концентрация во время фазы неоадъювантной терапии, на момент Предоза курса 8, была выше в группе применения препарата Герцептин ^® для подкожного введения (78,7 мкг / мл), чем в группе применения препарата Герцептин ^® для внутривенного введения (57, 8 мкг / мл). Во время фазы адъювантной терапии, на момент Предоза курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90,4 мкг / мл и 62,1 мкг / мл соответственно. Как следует из данных, полученных в исследовании BO 22227, равновесное состояние в случае введения препарата был достигнут в течение 8-го цикла терапии. В случае подкожного введения препарата Герцептин ^® концентрации его достигали приближенно равновесного состояния после введения дозы в 7-м цикле терапии (перед введением очередной дозы препарата в цикле 8) с небольшим увеличением концентрации (< 15 %) до 13-го цикла терапии. Средняя минимальная концентрация на момент Предоза курса 18 для подкожного введения составляла 90,7 мкг / мл и была подобна таковой на момент 13 курса, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего роста концентрации после 13 курса.  

Средняя Т _max после подкожного введения составляла примерно 3 дня, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1-14 дней). Максимальная концентрация была ожидаемо ниже в группе подкожного введения препарата Герцептин ^® (149 мкг / мл), чем в группе введения трастузумаба (значение на момент конца инфузии - 221 мг / мл).

Средняя AUC _{0-21 день} после введения дозы 7 курса была примерно на 10% выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2268 мг • сут / л и 2056 мг • сут / л соответственно. AUC _{0-21 день}после введения дозы 12 курса была примерно на 20% выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2610 мг • сут / л и 2179 мг • сут / л соответственно. Благодаря существенному влиянию массы тела клиренс трастузумаба и применения фиксированной дозы для подкожного введения разница в экспозиции между подкожным и введением зависела от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг равновесная AUC трастузумаба была на 80% выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения, тогда как в группе с высокой массой тела (> 90 кг) AUC была на 20% ниже в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения.

Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным характером вывода из центральной камеры была построена с использованием объединенных фармакокинетических данных, полученных в исследовании фазы III BO 22227 при подкожном и внутривенном введении препарата Герцептин ^® , для описания фармакокинетических концентраций, которые наблюдались у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, после внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин ^® . Биодоступность трастузумаба, который ввода ли подкожно, составляла 77,1%; константа скорости абсорбции первого порядка - 0,4 суток-1. Линейный клиренс равен 0,111 л / сутки объем распределения центральной камеры (V _c ) - 2,91 л. Значения параметров уравнения Михаэлиса-Ментен составляли 11,9 мг / сутки и 33,9 мкг / мл для V _max и K _m соответственно. М асса тела и активность сывороточной аланинаминотрансферазы (СГПТ / АЛТ) статистически значимо влияли на фармакокинетику препарата, однако использование фармакокинетических моделей показало, что никакой корректировки дозы не требуется для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. Прогнозируемые значения фармакокинетических параметров препарата (медиана пятый-девяносто пятый процентили) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режимах дозирования препарата Герцептин ^® в случае подкожного введения, приведены в таблице 1 .

Таблица 1. Прогнозируемые значения фармакокинетических параметров препарата (медиана пятый-девяносто пятого процентили) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режиме дозирования препарата Герцептин ^® 600 мг, подкожная форма ввода, 1 раз в 3 недели

Вы ведения трастузумаба из организма

Период выведения трастузумаба из организма оценивался после подкожного введения с помощью популяционной фармакокинетического модели. Результаты этих моделирований свидетельствуют, что по меньшей мере в 95 % пациентов в период до 7-го месяца достигаться концентрации < 1 мкг / мл (прогнозируется, что примерно в 3 % популяции наблюдаться минимальные концентрации ( C _min , ss ) препарата или выведение из организма составит примерно 97%).    

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Метастатическим раком молочной железы

Лечение взрослых больных с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

-          в качестве монотерапии у пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать не менее антрациклин и таксаны, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным) а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, в которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным;

-          в комбинации с паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и каким назначения антрациклинов не показано;

-          в комбинации с доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания

-          в комбинации с ингибитором ароматазы для пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонпозитивном рецепторным статусом, которые еще не получали лечения трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

-          после проведения хирургического вмешательства завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это применимо) лучевой терапии (см. раздел «Фармакологические»);

-          в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

-          в сочетании с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;

-          в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин ^® для адъювантной терапии местно (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей> 2 см в диаметре (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

Противопоказания.

• Установленная повышенная чувствительность к трастузумаба, мышиных белков, гиалуронидазы или к любым другим компонентам препарата.
• Одышка в покое, обусловленная метастазами в легких , или одышка, которая требует применения дополнительной оксигенотерапии.

Особые меры безопасности.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин ^® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях, и препаратом Герцептин ^® , не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов - 6-α-гидроксипаклитаксела, POH и доксорубицина, DOL) не менялась в присутствии трастузумаба ( нагрузочная доза 8 мг / кг или 4 мг / кг с последующим введением 6 мг / кг каждые 3 недели или 2 мг / кг каждую неделю внутривенно соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение для повышения этого метаболита были неизвестными.

Данные, полученные в одногруповому исследовании препарата Герцептин ^® (нагрузочная доза 4 мг / кг и 2 мг / кг еженедельно) и доцетаксела (60 мг / м ² внутривенно) у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение Герцептина ^® не влияло на фармакокинетику одной дозы доцетаксела. В ходе пиддослидження с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с препаратом Герцептин ^®или без него. Результаты этого пиддослидження свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабина (и его метаболитов, например 5-ФУ) не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и препарата Герцептин ^® . Однако капецитабин продемонстрировал высокие концентрации и длительный период полувыведения по сравнению с препаратом Герцептин ^® . Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и препарата Герцептин ^® .

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H 4613 g / GO 01305 с участием пациентов с метастатическим или местно неоперабельным HER 2-положительным раком, дал основание предположить, что трастузумаб не оказывал никакого влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированной концентрации препарата Герцептин ^® в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг / кг нагрузочная доза, 2 мг / кг каждую неделю в) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы не наблюдалось фармакокинетического воздействия при одновременном применении доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение результатов фармакокинетических исследований, в которых пациенты получали одновременное лечение препаратом Герцептин ^® и паклитакселом и в которых Герцептин ^® применялся в режиме монотерапии, у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако нет четкого влияния одновременного применения на фармакокинетику трастузумаба. Сравнительный относительно ФК трастузумаба анализ данных, полученных в ходе исследования M 77004, во время проведения которого женщины с HER 2-положительным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно препаратом Герцептин ^®, Паклитакселом и доксорубицином, с данными о фармакокинетики трастузумаба, полученные в ходе исследований, где Герцептин ^® применяли в качестве монотерапии ( H 0649 g ) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H 0648 g ), не выявил влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g / GO01305, дал основание предположить, что карбоплатин никоим образом не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

HER 2-тестирование нужно проводить в специализированной лаборатории, которая может гарантировать соответствующую валидацию методов тестирования (см. Раздел «Фармакологические»).

На сегодняшний день нет данных, полученных в ходе клинических исследований, относительно повторного применения препарата Герцептин ^® у пациентов, ранее получавших лечение препаратом Герцептин ^® в составе адъювантной терапии.

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы

У пациентов, получающих лечение препаратом Герцептин ^® , наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), а также бессимптомные нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Такие явления наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности, после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Такие явления могут быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. Раздел « Побочные реакции»). Кроме того, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиального риска, то есть пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка  <55%, пациентов пожилого возраста.

Все пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин ^® , особенно те, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальных обзор, ЭКГ и эхокардиографию и / или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA), или магнитно-резонансную томографию. Мониторинг поможет выявить пациентов, у которых развилась нарушения сердечно-сосудистой системы. Оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин ^® . До начала лечения препаратом Герцептин ^® следует провести тщательную оценку пользы и риска.

Как следует из популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может храниться в кровообращения до 7 месяцев после прекращения лечения Герцептин ^® (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Больным, которые принимают антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин ^® , может грозить более высокий риск кардиотоксичности. Следует по возможности избегать применения антрациклинов до 7 месяцев после прекращения терапии препаратом Герцептин ^® . Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы пациентов.

Вопрос о формальном исследования функции сердца следует рассмотреть по пациентов, у которых обнаружили сердечно-сосудистые риски после первоначального обследования. У всех пациентов во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Мониторинг функции сердца может помочь раннему выявлению пациентов с дисфункцией сердечно-сосудистой системы. При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин ^® при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин ^® для пациентов, у которых развилась дисфункция сердечно-сосудистой системы, проспективное не изучали. Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более процентных пунктов от начального значения и составляет менее 50%, препарат Герцептин ^® следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, применение препарата Герцептин ^® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск. Таких пациентов следует направить на обследование и мониторинг к кардиологу.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин ^® необходимо назначить стандартную терапию. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомное кардиальная дисфункция в пилотных исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии, включающей ингибиторы АПФ (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-блокаторы. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин ^® эффективно, продолжали терапию препаратом Герцептин ^® без дальнейшего появления побочных реакций со стороны сердца.

Метастатическим раком молочной железы

К омбинацию препарата Герцептин ^® и антрациклинов не следует применять пациентам с метастатическим раком молочной железы.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, также существует риск развития кардиальной дисфункции во время лечения Герцептин ^® , хотя это риск меньше, чем при одновременном применении Герцептина ^® и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

У пациентов с ранним раком молочной железы оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин ^® . Пациентам, получающим химиотерапию, включая антрациклин, рекомендуется дальнейший мониторинг, который нужно проводить ежегодно в течение пяти лет с даты последнего введения препарата Герцептин ^® или дольше при дальнейшем снижении фракции выброса левого желудочка.

С пилотных клинических исследований препарата Герцептин ^® для адъювантной и неоадъювантного лечения раннего рака молочной железы исключали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая требует лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе ( II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), фракцией выброса левого желудочка менее 50%, то кардиопатия, аритмией, которая требует лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии ) и гемодинамически эффективным перикарда экссудатом. В связи с этим применение препарата Герцептин ^® таким пациентам не рекомендуется.

Адъювантной терапии

Комбинацию препарата Герцептин ^® и антрациклинов применять не следует в режиме адъювантной терапии.

У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин ^® (форма выпуска для внутривенного введения) после применения химиотерапии, содержащий антрациклин по сравнению с таковым при применении схем терапии доцетакселом и карбоплатином, не включали антрациклин и это было более выражено при применении препарата Герцептин ^® (форма выпуска для внутривенного введения) одновременно с таксанов, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, применявшаяся, большинство симптоматических кардиальных событий произошли в течение первых 18 месяцев.В одном из трех пилотных исследований, в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечалось в 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин ^® сопутствующее с таксаны после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением в соответствии таксана и карбоплатина и таксана и препарата Герцептин ^® ).

Факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в четырех масштабных исследованиях адьюватнои терапии, были пожилой возраст (более 50 лет), низкий начальный уровень фракции выброса левого желудочка (<55%) до или после применения паклитаксела в адьюватному режиме, снижение фракции выброса левого желудочка на 10-15 процентных пунктов, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин ^® после завершения адьюватнои химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был ассоциирован с высшим кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения препаратом Герцептин ^® и высоким индексом массы тела (> 25 кг / м ² ).

Неоадъювантная адъювантной терапии

Пациентам с ранним раком молочной железы, отвечающих критериям назначения неоадъювантной адъювантной терапии, Герцептин ^® следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если ранее такие больные не получали химиотерапию; антрациклин нужно применять только в низких дозах, то есть максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна составлять 180 мг / м ² или Фарморубицина 360 мг / м ² .

Если пациенты одновременно получали полный курс антрациклинов в низких дозах и Герцептин ^® в неоадъювантном режиме, после хирургического лечения не следует применять цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости назначения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимаются на основе индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба со схемами терапии, содержащие антрациклины в низких дозах, в настоящее время ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227).

В ходе базового исследования MO16432, Герцептин ^® применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала 3 цикла доксорубицина (кумулятивная доза которого составляла 180 мг / м ² ). Частота проявлений симптоматической кардиальной дисфункции составила 1,7% в группе лечения Герцептин ^® .

В ходе базового исследования BO22227, Герцептин ^® применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала 4 цикла Фарморубицина (кумулятивная доза которого составляла 300 мг / м ² ); при средней продолжительности последующего наблюдения в 40 месяцев, частота застойной сердечной недостаточности составляла 0,0% при применении препарата Герцептин ^® для внутривенного введения и 0,7% при применении препарата для подкожного введения. У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, самый низкий квартиль массы тела) применение фиксированной дозы препарата Герцептин ^® для подкожного введение не ассоциировалось с повышенным риском явлений со стороны сердца или значительного снижения фракции выброса левого желудочка.

Клинический опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен.

Реакции, связанные с введением

Реакции, связанные с введением препарата, возникающие при подкожном введении препарата Герцептин ^® . Премедикацию можно применять с целью снижения риска возникновения реакций, связанных с введением препарата.

Хотя о серьезных реакции, связанные с введением препарата, включая одышку, артериальной гипотензии, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, наджелудочковой тахиаритмии, пониженное насыщение кислородом и дыхательную недостаточность, не сообщалось в клиническом исследовании при применении препарата Герцептин ^® для подкожного введения, следует проявлять осторожность, поскольку указанные реакции наблюдались при применении препарата Герцептин ^® для внутривенного введения. Пациентов следует наблюдать пореакций, связанных с введением препарата, в течение 6:00 после первой инъекции и в течение 2:00 после следующих инъекций. При возникновении реакций, связанных с введением препарата, следует применять анальгетики / антипиретики, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные препараты, например дифенгидрамин. Серьезные реакции, возникающие при применении препарата Герцептин ^® для внутривенного введения, успешно лечились с помощью кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко эти реакции ассоциировались с летальным клиническими последствиями. У пациентов, у которых развилась одышка в покое, вызванная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, может быть повышен риск летальных г.еакций, связанных с введением препарата. Поэтому таким пациентам не следует применять препарат Герцептин ^® (см. Раздел «Противопоказания»).

Со стороны легких

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин ^® для подкожного введения, поскольку побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин ^®для введения в период постмаркетингового применения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченный начало. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Больным, страдающим одышкой в ​​покое, обусловленную метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями,^® (см. Раздел «Противопоказания»). Следует проявлять осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Герцептин ^® и 7 месяцев после окончания лечения (см. Раздел «Фармакологические свойства») .

Беременность

Влияние на репродуктивность изучался у животных при применении препарата в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека 2 мг / кг массы тела трастузумаба для внутривенного введения. Однако признаков вреда для плода или нарушения фертильности в исследованиях отмечено не было. Было отмечено передачу трастузумаба через плаценту на ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках периода развития. Неизвестно, может ли Герцептин ^® повлиять на репродуктивность. Поскольку исследования влияния на репродуктивность у животных не всегда позволяют предсказать ответ у человека. Применение препарата Герцептин ^® следует избегать во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.

В период послерегистрационного применения препарата Герцептин ^® были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и / или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнион, некоторые случаи ассоциировались с летальным гипоплазией легких плода, если женщина получала Герцептин ^® в период беременности. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности пороков развития плода. Если беременная женщина получает лечения Герцептин ^® или если пациентка забеременела во время лечения препаратом Герцептин ^® или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата Герцептин ^® , рекомендуется тщательное наблюдение с участием многопрофильной группы специалистов .

Кормление грудью

Во время ис ь применения препарата кормящим м животным в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека 2 мг / кг массы тела, было установлено, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови родившихся обезьянок НЕ проявляла какого нежелательного влияния на их рост или развитие в течение периода от дня рождения до 1 месяца жизни. Неизвестно, попадает трастузумаб в грудное молоко. Однако поскольку ИgG человека проникает из сыворотки крови в грудное молоко, а возможно вредна воздействие на ребенка неизвестна, женщинам не следует кормить грудью в период терапии препаратом Герцептин   ^® и 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность

Данных о фертильности нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами .

Герцептин ^® не имеет никакого или имеет незначительный влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами . Однако пациентам, у которых развились симптомы, связанные с введением препарата (см. Раздел «Особенности применения»), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER 2 до начала лечения Герцептин ^® является обязательным (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лечение препаратом Герцептин ^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт назначения цитотоксической химиотерапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что пациенту вводят правильную форму выпуска препарата (фиксированная доза для подкожного введения) в соответствии с назначением. Форма выпуска для подкожного введения не предназначена для внутривенного введения и должна вводиться только подкожно.

Перевод с препарата Герцептин ^® внутривенной формы на препарат Герцептин ^® подкожной формы и наоборот с использованием трехнедельного режима дозирования (1 раз каждые 3 недели) было изучено в исследовании MO 22982 (см. Раздел «Побочные реакции»). Во избежание медицинских ошибок важно проверять этикетки флакона для уверенности, что лекарственное средство, которое готовится и вводится, является препаратом Герцептин ^® (трастузумаб), а не препаратом Кадсила ^® (трастузумаба емтансин).

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Герцептина ^® для подкожного введения 600 мг / 5 мл независимо от массы тела пациента. Не нужно вводить нагрузочную дозу. Рекомендованную дозу следует вводить подкожно в течение 2-5 минут каждые 3 недели.

В пилотном исследовании (ВО22227) форма выпуска препарата Герцептин ^® для подкожного введения применялась в неоадъювантном / ад " ювантному режиме пациентам с ранним раком молочной железы. Дооперационная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг / м ² ) с последующим применением схемы FEC (5ФУ, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.

Продолжительность лечения

У пациентов с метастатическим раком молочной железы продолжительность лечения Герцептин ^® должна продолжаться до прогрессирования заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или к рецидиву заболевания, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Снижение дозы

Во время клинических исследований дозу препарата не снижали. Пациенты могут продолжать лечение при обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, но в течение этого времени пациентов следует тщательно наблюдать по осложнений нейтропении (см. Инструкцию по применению паклитаксела, доцетаксела и ингибитора ароматазы по информации о снижении дозы или отсрочки дозирования).

Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более баллов от начального значения и составляет менее 50%, препарат Герцептин ^® следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, применение препарата Герцептин ^® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риск. Таких пациентов следует направить на консультацию и наблюдение кардиолога.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил введения дозы препарата Герцептин ^® для подкожного введения, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу препарата (600 мг). Интервалы между следующими приемами препарата Герцептин ^® для подкожного введения должны составлять не менее 3 недели.

Особые популяции

Специальные фармакокинетические исследования у больных пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. В популяционном фармакокинетического анализа было показано, что возраст и нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Способ введения

Форма выпуска для подкожного введения препарата Герцептин ^® является готовым к использованию раствором , который не требует разведения. Вводить по 600 мг в виде подкожной инъекции в течение 2-5 минут в левое или правое бедро попеременно каждые 3 недели. Новые инъекции нужно вводить минимум за 2,5 см от предыдущего места введения. Препарат нельзя вводить в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью, отверждением. Во время курса лечения Герцептин ^® для подкожного введения другие лекарственные средства для подкожного введения желательно вводить в другие участки. Пациентов следует наблюдать в течение 6-ти часов после первой инъекции и в течение 2-х часов после следующих инъекций о симптомах реакций, связанных с введением (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Перед введением Герцептина ^® следует осмотреть визуально, чтобы убедиться в отсутствии механических включений или изменения цвета.

Герцептин ^® предназначен только для однократного применения.

Поскольку Герцептин ^® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, набор раствора из флакона в шприц следует проводить в контролируемых и валидизированных асептических условиях. После набора раствора из флакона в шприц рекомендуется заменить иглу шприца колпачком с целью предотвращения высыхания раствора уши и нарушению качества лекарственного средства. Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующим доведением объема до 5 мл.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

После получения из холодильника препарат следует применить в течение 6:00, при этом температура хранения должна быть не выше 30 ° С.

После набора препарата из флакона в шприц препарат физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 ° С, а затем - в течение 6:00 при комнатной температуре (до 30 ° С) при рассеянном дневном свете. Поскольку Герцептин ^® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин ^® у детей не изучались.

Передозировки.

Единичные дозы до 960 мг Герцептина ^® для подкожного введения применялись без неблагоприятных эффектов.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные и / или часто уведомлены побочные реакции в период лечения Герцептин ^® (формы выпуска для внутривенного и подкожного введения) - это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин ^® для подкожного введения (оценивался в 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® для внутривенного и подкожного введения соответственно) в пилотном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железы в целом был подобен известного профиля безопасности препарата Герцептин ^® для внутривенного введения.

Серьезные побочные реакции (по критериям NCI-CTCAE ≥3, версия 3.0 ) в равной степени наблюдались при применении обеих форм выпуска препарата Герцептин ^® (52,3% по сравнению с 53,5% при внутривенном введении и при подкожном введении соответственно).

О таких побочных реакциях сообщалось с большей частотой при подкожном введении препарата Герцептин ^® :

• серьезные побочные реакции (большинство из которых были обнаружены в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации): 14,1% при внутривенном введении препарата и 21,5% при подкожном введении. Разница в частоте серьезных побочных реакций между двумя формами ввода в основном было обусловлено инфекциями с или без нейтропении (4,4% по сравнению с 8,1%) и кардиальными расстройствами (0,7% по сравнению с 1,7%);
• инфекции послеоперационной раны (тяжелые и / или серьезные): 1,7% по сравнению с 3% при внутривенном введении и подкожном введении соответственно;
• реакции, связанные с введением: 37,2% по сравнению с 47,8% при внутривенном введении и подкожном введении соответственно во время фазы лечения;
• артериальная гипертензия 4,7% по сравнению с 9,8% при введении и подкожном введении соответственно.

Побочные реакции при введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме)

В этом разделе используются следующие категории частоты: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); нечасто (≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.

Ниже представлены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин ^® для введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Все сроки базируются на высоком процентные побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований.

Инфекции и инвазии: распространенные - пневмония ⁺ , нейтропенический сепсис, цистит, опоясывающий лишай, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожной клетчатки; нечасто - сепсис.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна - п рогресуюча злокачественная неоплазия , п рогресуюча неоплазия .

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, уменьшение числа лейкоцитов / лейкопения распространены - тромбоцитопения частота неизвестна - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции ⁺ , анафилактический шок ⁺ .

Нарушение обмена веществ и питания: распространенные - снижение массы тела / потеря веса, анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Психические расстройства: распространенные - тревожность, депрессия, бессонница, нарушения мышления.

Неврологические расстройства: очень часто - тремор ¹ , головокружение, головная боль распространены - периферическая нейропатия, парестезии, артериальная гипертензия, сонливость, нарушение вкусовых ощущений, атаксия; редко - парез; частота неизвестна - отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, увеличение слезотечения; распространены - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частота неизвестна - глухота.

Кардиальные нарушения: очень часто - артериальная гипотензия ¹ , артериальная гипертензия ¹ , нерегулярное сердцебиение ¹ , трепетание предсердий ¹ , сердцебиение ¹ , снижение фракции выброса *; распространены - застойная сердечная недостаточность ⁺ , наджелудочковая тахиаритмия ¹ , кардиомиопатия; нечасто - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа.

Сосудистые расстройства: очень часто - приливы крови, распространены - артериальная гипотензия ¹ , вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - свистящее дыхание ⁺¹ , одышка ⁺ , кашель, носовое кровотечение, ринорея; распространены - астма, расстройства со стороны легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот ⁺ ; редко - пневмонит; частота неизвестна - фиброз легких ⁺ , респираторный дистресс ⁺ , дыхательная недостаточность ⁺ , инфильтрация легких ⁺ , острый отек легких ⁺, Острый респираторный дистресс синдром ⁺ , бронхоспазм ⁺ , гипоксия ⁺ , снижение насыщенности кислородом ⁺ , отек гортани, ортопноэ, отек легких.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея, тошнота, рвота, отек губ ¹ , боль в животе, диспепсия, запор распространены - панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: распространенные - гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; нечасто - желтуха частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - эритема, сыпь, отек лица ¹ , алопеция распространены - акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, дерматит нечасто - крапивница частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в суставах, ригидность мышц ¹ , боль в мышцах; распространены - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: распространенные - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозных гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения: частота неизвестна - олигогидрамнион.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространенные - воспаление молочной железы / мастит.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто - астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боли, лихорадка, воспаление слизистых оболочек распространены - периферический отек, недомогание, отек.

Травмы, отравления, процедурные осложнения : распространенные - ушиб.

⁺ Побочные реакции, которые были ассоциированы с летальным исходом.

¹ Побочные реакции, которые в основном ассоциируются с реакциями эт ' связанными с введением.

О точном процент указанных побочных реакций не сообщалось.

* Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанов.

Отдельные побочные реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Застойная сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является распространенной побочной реакцией при лечении препаратом Герцептин ^® . Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® , наблюдались такие симптомы нарушений сердечно-сосудистой системы: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, S3-галоп, уменьшение фракции выброса левого желудочка (см. Раздел «Особенности применения»).

В ходе трех пилотных исследований раннего рака молочной железы при применении препарата Герцептин ^® для введения в режиме адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией частота нарушений сердечно-сосудистой системы 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) была подобной у пациентов, получавших только химиотерапию (не получали Герцептин ^® ), и у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® после таксанов (0,3-0,4%). Частота была самой у пациентов, получавших Герцептин ^® одновременно с таксанов (2%). В неоадъювантном режиме лечения опыт одновременного применения Герцептина ^® и низкодозовой схемы антрациклинов ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе пилотного исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы при применении препарата Герцептин ^® для введения частота кардиальной дисфункции варьировала от 9% до 12% при комбинированном лечении с паклитакселом по сравнению с 1-4% в группе монотерапии паклитакселом. При монотерапии частота составляла         6-9%. Наибольшая частота кардиальной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших Герцептин ^® одновременно с антрациклином / циклофосфамидом (27%), и существенно больше, чем   при применении только антрациклина / циклофосфамида (7-10%). В следующем исследовании с проспективным мониторингом кардиальной функции частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составила 2,2% у пациентов, получавших Герцептин ^®и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79%), в которых развилась кардиальная дисфункция в этих исследованиях, состояние улучшилось после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.

Реакции, связанные с вводом / гиперчувствительность

При применении препарата Герцептин ^® во время клинических исследований наблюдались реакции, связанные с вводом / реакции гиперчувствительности, такие как озноб и / или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщенности кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль ( см. раздел «Особенности применения» ). Частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести варьировала в разных исследованиях в зависимости от показаний, методов сбора данных и от того, применялся трастузумаб в качестве монотерапии или одновременно с химиотерапией.

Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях.

Гематологическая токсичность

Фебрильная нейтропения , лейкопения , анемия, тромбоцитопения и нейтропения наблюдались очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.

Явления со стороны легких

При применении препарата Герцептин ^® возникали тяжелые побочные реакции со стороны легких и ассоциировались с летальным исходом. Среди них наблюдались, но не ограничивались только ими, инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).

Отдельные побочные реакции, которые возникали при применении подкожной формы препарата

Реакции, связанные с введением

В ходе базового исследования частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составляла 37,2% при применении препарата Герцептин ^® для внутривенного введения и 47,8% при применении препарата Герцептин ^® для подкожного введения во время фазы лечения; о тяжелых реакциях 3 степени тяжести сообщалось в 2% и 1,7% пациентов соответственно, тяжелые реакции 4 и 5 степени тяжести не наблюдалось. Все тяжелые реакции, связанные с введением, возникали во время одновременного применения Герцептина ^® для пидкирного ввода и химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная непереносимость.

Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальной гипотензии, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритема, зуд, отек, сыпь и боль в месте инъекции.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести) составляла 5%  по сравнению с 7,1% в группах применения препарата Герцептин ^® для внутривенного введения и для подкожного введения соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были идентифицированы в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации) составляла 4,4% в группе применения препарата Герцептин ^® для внутривенного введения и 8,1% в группе применения препарата Герцептин ^® для подкожного введения. Разница между двумя формами выпуска в основном наблюдалась во время адъювантной фазы лечения (монотерапия) и в основном была за счет послеоперационных инфекций ран, но также за счет различных других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Процесс выздоровления при указанных инфекциях длился в среднем 13 дней в группе применения препарата Герцептин ^®для внутривенного введения и в течение в среднем 17 дней в группе применения препарата Герцептин ^® для подкожного введения.

Артериальная гипертензия

В ходе пилотного исследования наблюдалось более чем вдвое пациентов, у которых была зарегистрирована артериальная гипертензия всех степеней тяжести в группе применения препарата Герцептин ^® для подкожного введения (4,7%  по сравнению с 9,8% в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин ^® соответственно) , а также наблюдалась большее количество пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести) <1% по сравнению с 2% в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин ^® в соответствии. Все, кроме одного пациента, у кого была зарегистрирована тяжелая артериальная гипертензия в анамнезе имели артериальную гипертензию еще до начала исследования. Некоторые из тяжелых случаев артериальной гипертензии развились в день инъекции.

Иммуногенность

В неоадъювантном / адъювантной режиме лечения пациентов с ранним раком молочной железы, в 8,1% (24/296) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® для внутривенного введения, и в 14,9% (44/295) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® для подкожного введения, выработались антитела к трастузумаба (независимо от начальной наличии антител). Нейтрализующие антитела к трастузумаба были обнаружены в образцах после исходного уровня в 2 из 24 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® для внутривенного введения, и в 4 из 44 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® для подкожного введения. У 20% пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® для подкожного введения, выработались

Антитела к вспомогательному веществу гиалорунидазы (rHuPH20).

Клиническое значение выработки этих антител неизвестно. Однако, оказалось, что выработка этих антител не оказывает негативного влияния на фармакокинетику, эффективность (определенную на основе полного патологического ответа) и показатели по безопасности, которые рассчитаны на основе частоты проявления побочных реакций, связанных с внутривенным и подкожным введением препарата Герцептин ^® .

Переход от применения препарата Герцептин ^® внутривенной формы ввода к препарату Герцептин ^® подкожной формы ввода и наоборот.

В исследовании MO22982 изучали переход от применения препарата Герцептин ^® внутривенной формы ввода к препарату Герцептин ^® подкожной формы ввода. Основной целью было оценить, какой из путей введения трастузумаба - внутривенный или подкожный - более желанным для пациента. В этом перекрестном с двумя группами исследовании были задействованы 2 когорты (пациентам одной применяли препарат для подкожного   введения во флаконах, второй - препарат для подкожного применения в системе для ввода) 488 пациентов были рандомизированы в одну из двух разных групп применения препарата Герцептин ^® по таким схемам в течение 3-х недель: введение (в / в) [циклы 1-4] →  подкожное введение (п / к) [циклы 5-8] или п / к [циклы 1-4] → в / в [циклы 5-8]. Среди участников были как те, кому раньше не применяли в / в Герцептин ^® (20,3%), так и те, кому уже вводили Герцептин ^® внутривенно (79,7%). Частота побочных реакций (любой степени тяжести) в группе лечения по схеме в / в → п / к (в которую вошли участники когорт применения п / к препарата во флаконах и в системе для ввода) до перехода (циклы 1-4) составляла 53,8%, после перехода (циклы 5-8) - 56,4%. В группе схемы п / к → в / в (в которую вошли участники когорт применения п / к препарата во флаконах и в системе для ввода) частота побочных реакций (любой степени тяжести) до перехода составляла 65,4%, после перехода на в / в путь введения - 48,7%. Частота серьезных побочных реакций, побочных реакций степени тяжести 3 и случаев прекращения терапии из-за побочных реакции к переходу на другой путь введения (циклы 1-4) была низкой (<5%) и подобной частоты после перехода (циклы 5-8). Случаев побочных реакций степени тяжести 4 или 5 зарегистрировано не было.

Срок годности .

1 год и 9 месяцев.

Условия хранения .

Хранить при температуре от 2 до 8 ° C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Форма выпуска для подкожного введения препарата Герцептин ^® является готовым к использованию раствором, не следует смешивать или разводить с другими препаратами.

Упаковка.

Флакон объемом 6 мл (по 5 мл раствора для инъекций во флаконе) , по 1 флакону в картонной коробке .

Категория отпуска.

По рецепту.