Гемцибин лиофилизат для инфузий 1000 мг №1

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида 228 мг или 1140 мг, или 2280 мг, что эквивалентно

200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета порошок.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТС L01B С05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цитотоксическое активность в клеточных культурах.

Гемцитабин проявляет значительную цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальная противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительную противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатных нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включения трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК к цепей ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании принимали участие 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция.

Максимальная концентрация в плазме крови (полученные в течение 5 минут после завершения инфузии) 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 в течение 30 минут превышали 5 мгк/мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1:00.

Распределение.

Объем распределения в центральной крови 12,4 л/2 - у женщин и 17,5 л/2 - у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической крови 47,4 л/2 (не зависел от пола). Связывание с белками плазмы незначительное и им можно пренебречь.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс вывода гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), неактивный и обнаруживается в плазме крови и мочи.

Вывод.

Системный клиренс варьирует от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для отмены препарата.

Вывод с мочой менее 10% препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс составлял 2-7 л/ч/м2.

В течение недели после введения препарата выводится от 92% до 98% введенной дозы, 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP.

Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35-350 мг / м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг / мл. При концентрациях гемцитабина в плазме более 5 мкг / мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Терминальный период полувыведения - 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация в плазме (через 3-15 мин после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 мин) 28-52 мкг / мл. Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю - 0,07-1,12 мкг / мл, аккумуляция не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

Образование dFdU с исходного соединения 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови - 18 л/м2 (в диапазоне 11-22 л/м2).

Средний стационарный объем распределения (Vss) - 150 л/2 (в диапазоне 96-228 л/2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс - 2,5 л/ч/м2 (в диапазоне 1-4 л /ч/м2 ).

Выведение с мочой полное.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином.

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом.

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от

30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак мочевого пузыря. Гемцибин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцибин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легких немелкоклеточным. Гемцибин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцибин качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцибин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников. Гемцибин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцибин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Особенности прuготування раствора для инфузий.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Специфических исследований взаимодействия не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотераnия (вместе или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низких дозах с сопутствующей лучевой с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучения грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м2 , четыре раза) и цисплатина (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышение токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначению гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности по применению

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, проявляется лейкопения, тромбоцитопения и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае обнаружения угнетение костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и зачастую не приводит к уменьшению дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетение костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность.

С осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (вместе или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром оборотной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома оборотной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома оборотной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожное терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярного просачивания».

Сообщалось о синдроме «капиллярного просачивания» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальный исход. Это состояние возникает из-за повышенной системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинические признаки: генерализованный отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного просачивания» и применить соответствующую терапию.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ)). Этиология этих состояний неизвестна. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцибином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом (ГУС), редко отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающих лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы до начала лечения.

Согласно доклинических данных гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микронуклеарному тесте на клетках костного мозга in vivo .

Натрий.

Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:

флакон Гемцибину 200 мг содержит 3,56 мг (<1 ммоль) натрия

флакон Гемцибину 1000 мг содержит 17,81 мг (<1 ммоль) натрия

флакон Гемцибину 2000 мг содержит 35,62 мг (1,54 ммоль) натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающих лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабин необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцибину 1000 мг / м 2 , что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й, 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг / м 2 в первый день после Гемцибину или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцибину составляет 1000 мг / м 2 поверхности тела, вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инъекций в течение 3 недель подряд с последующей недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или в течение какого-то одного цикла, не дожидаясь его окончания.

Рак легких немелкоклеточным.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м 2 поверхности тела и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение. Взрослые. При комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1250 мг / м 2 поверхности тела путем 30-минутного вливания в l-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Цисплатин вводить в дозе 75-100 мг / м 2 поверхности тела 1 раз в 3 недели. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцибин в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м 2 поверхности тела) вводить в 1-й день в течение 3-часовой инфузии с последующим применением гемцитабина (1250 мг / м 2 поверхности тела), который вводить в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым введением комбинации Гемцибину и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1500 (х10 6 / л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцибин в комбинации с карбоплатином: рекомендовано вводить гемцитабин 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцибину вводить карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей «концентрация-время» (AUC) 4 мг / мл * мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцибину - 1000 мг/м2 , внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцибин в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м 2 в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить Гемцибин в дозе 1250 мг / м 2 . Гемцибин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы связана с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцибину необходимо уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

В случае комбинированной терапии коррекцию дозы цисплатина, карбоплатина или паклитаксела проводить в соответствии с инструкциями по применению последних.

Модификация дозы связана с гематологической токсичности.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Гемцибин, перед каждой дозой следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 6 / л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцибину можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:

* От введения дозы в течение цикла следует воздерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 50000 (х10 6 / л).

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 6 / л).

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее

1500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 6 / л).

Модификация дозы связана с гематологической токсичности в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Гемцибину необходимо уменьшить до 75% от полной начальной дозы вводили в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов <500 x 10 6 / л в течение 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов <100 x 10 6 / л в течение более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов <25000 x 10 6 / л.
• Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Методы применения.

Гемцибин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

С осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет).

Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы у пациентов пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшего разведения, если это необходимо).

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцибин является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцибину после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг / мл, может привести к неполному растворения препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина, или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 2000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина), 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина) и 52,6 мл (флаконы, содержащие 2000 мг гемцитабина). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведенных обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг / мл, учитывающий объем замещения лиофилизат. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям (возраст <18 лет) из-за недостаточной информацию о безопасности и эффективности лечения этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные эффекты

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщалось: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались у примерно 60% пациентов; о протеинурию и гематурия сообщалось примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимы побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следующая таблица с побочными реакциями и частотой появления полученная в ходе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке убывания серьезности, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Комбинированное применение при раке молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Комбинированное применение при раке яичников.

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Данные послерегистрационного наблюдения

Инфекции и инвазии

Часто инфекции.

Неизвестно: сепсис.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Очень редко тромботическая микроангиопатия.

Со стороны нервной системы

Очень редко синдром оборотной задней энцефалопатии.

Со стороны сосудистой системы

Очень редко синдром «капиллярного просачивания».

Со стороны кожи и подкожной ткани

Неизвестно: псевдоцелюлит.

Несовместимость

Гемцибин восстанавливается только с использованием стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Препарат не требует специальных условий хранения. Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка

По 200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Для дозирования 200 мг и 1000 мг

Síndan Farma SRL

Актавис Италия С.п.А.

Для дозирования 2000 мг

Актавис Италия С.п.А.

Адреса

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

Виа Пастеур, 10 20014 Нервиано (Милан), Италия