Газива конц. д/раствора д/инф. 1000мг/40 мл фл. 40 мл №1

Фармакотерапевтическая группа

Cостав

действующее вещество : обинутузумаб;

1 флакон содержит 1000 мг обинутузумабу, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг / мл;

Вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид моногидрат, трегалозы дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость.

Фармакологическая группа

Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Обинутузумаб - это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, что было получено путем гуманизации родительского мышиного антитела B-Ly1 и произведено на линии клеток яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Обинутузумаб - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипу IgG1, полученное с помощью гликоинжинирингу. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Гликоинжиниринг Fc-участка обинутузумабу приводит к более высокой аффинности рецепторов FcɣRIII к иммунных эффекторных клеток, таких как природные клетки-киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, которые не подвергались гликоинжинирингу.

В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимую клеточный фагоцитоз (ADCP) благодаря привлечению FcɣRIII положительных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условиях in vivoобинутузумаб опосредует комплементзалежну цитотоксичность (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I, обинутузумаб, антитело II типа, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обинутузумаб, как антитело, подвергалось гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антителозависимую клеточной цитотоксичности (ADСС) и фагоцитозом (ADCP, антителозависимую клеточным фагоцитозом) по сравнению с антителами, не подвергавшихся гликоинжинирингу, при эквивалентных дозах. На животных моделях обинутузумаб опосредует мощное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевое эффективность.

В базовом клиническом исследовании BO21004 / CLL11 в 91% (40 из 44) пациентов (которых можно было оценить), получавших препарат газов ® , наблюдали истощение В-лимфоцитов (которое определяли как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19 + <0,07 × 10 9 / л) в конце периода лечения; истощения лимфоцитов продолжалось еще в течение первых 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35% (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и в 13% (5 из 40) пациентов на фоне прогрессирования заболевания в течение 12-18 месяцев дальнейшего наблюдения.

Фармакокинетика.

Для анализа фармакокинетических (ФК) данных в 469 пациентов с индолентных неходжкинской лимфомой (иНХЛ), 342 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и 130 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, принимавших участие в исследованиях I, II и III фаз, в которых они получали только обинутузумаб или обинутузумаб в комбинации с химиотерапией, была построена популяционная фармакокинетическая модель.

Абсорбция

Обинутузумаб вводится, поэтому понятие абсорбции неприменимо. Исследования, в которых обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной ФК-модели, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитана медиана показателя C max у пациентов с ХЛЛ составила 465,7 мкг / мл, а показатель AUC (τ) составил 8961 мкг • д / мл у пациентов с иНХЛ рассчитана медиана показателя C max составляла 539,3 мкг / мл и показатель AUC (τ) составил 10956 мкг • день / мл.

Распределение

После введения объем распределения центрального компартмента (2,98 л у пациентов с ХЛЛ и 2,97 л у пациентов с иНХЛ) примерно соответствует объему сыворотки, указывает на то, что распределение значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью.

Метаболизм

Метаболизм обинутузумабу непосредственно не изучали. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Выведение

Клиренс обинутузумабу у пациентов с ХЛЛ составляет приблизительно 0,11 л / день и 0,08 л / день у пациентов с иНХЛ с медианой элиминации t½ 26,4 дня у пациентов с ХЛЛ и 36,8 дня у пациентов с иНХЛ. Выведение обинутузумабу происходит двумя параллельными путями, которые описывают клиренс, а именно: линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который изменяется как функция времени. На момент начала лечения доминирует переменный во времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечения начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредованный мишенью распределении лекарственного средства (TMDD), когда начальный избыток клеток CD20 вызывает быстрое удаление обинутузумабу с кровообращения. Но, как только большинство CD20-клеток свяжется с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику сводится к минимуму.

Фармакокинетический-фармакодинамический связь

В популяционном фармакокинетического анализа установлено, что пол является ковариатою, которая объясняет некоторую вариабельность результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) больше на 22%, а объем распределения (V) - на 18%. Однако результаты популяционного анализа показали, что различия в экспозиции не является значительными (при цикла 6 лечения рассчитана медиана AUC и C max у пациентов с ХЛЛ составляют 11282 мкг • д / мл и 578,9 мкг / мл у женщин и 8451 мкг • д / мл и 432,5 мкг / мл у мужчин соответственно; AUC и C max у пациентов с иНХЛ составляют 13172 мкг • д / мл и 635,7 мкг / мл у женщин и 9769 мкг • д / мл и 481,3 мкг / мл у мужчин соответственно), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы в связи с полом.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Наблюдение не выявили достоверной разницы между фармакокинетикой обинутузумабу у пациентов в возрасте <65 лет (n = 265), пациентов в возрасте 65-75 лет (n = 197) и пациентов> 75 лет (n = 128).

Дети

Исследования для изучения фармакокинетики обинутузумабу у детей не проводились.

Нарушение функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Фармакокинетика обинутузумабу у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 50-89 мл / мин, n = 306) и умеренным (КК от 30 до 49 мл / мин, n = 72) нарушением функции почек была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК ³ 90 мл / мин, n = 207). Данные о фармакокинетические показатели у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл / мин) ограничены (n = 5), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать невозможно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени официальные фармакокинетические исследования не проводились.

Показания

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Газов ® в сочетании с хлорамбуцилом показана для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые предварительно не получавших лечения и имеют сопутствующие заболевания, делает невозможным проведение терапии на основе флударабина в полных дозах.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Газов ® в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией препаратом газов ® при достижении ответы показана для лечения пациентов с предварительно не леченных распространенной фолликулярной лимфомой.

Газов ® в сочетании с бендамустином с последующей поддерживающей терапией препаратом газов ® показана для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на комбинированную терапию, включавшую ритуксимаб, или заболевание которых прогрессировало во время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или после комбинированной терапии, включавшей ритуксимаб.

Противопоказания

Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, однако некоторые пиддослидження взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились по препаратов газов ® и бендамустину, схемы CHOP, флударабина и циклофосфамида (FC) и хлорамбуцила. Нельзя исключить риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно.

Фармакокинетические взаимодействия

Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГО) и переносчиков, таких как Р-гликопротеин. Учитывая это фармакокинетическая взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этих ферментных систем, не ожидается.

Одновременное применение с препаратом газов ® не влияет на фармакокинетику бендамустину, FC, хлорамбуцила или отдельных компонентов схемы CHOP. Кроме того, не наблюдалось очевидного влияния бендамустину, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата газов ® .

Фармакодинамические взаимодействия

Проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется из иммуносупрессивным эффект обинутузумабу (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинация обинутузумабу с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может повышать риск нейтропении (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности по применению

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и понятно указать торговое название и номер серии препарата, который вводится.

На основании анализа подгруппы ранее не леченных пациентов с фолликулярной лимфомой, эффективность для пациентов с низким уровнем риска (0-1) по FLIPI сегодня не является окончательно выясненной. При выборе терапии для этих пациентов нужно тщательно учитывать общий профиль безопасности лекарственного средства газов ® и химиотерапии, а также особенности состояния пациента.

Инфузионные реакции (ИР)

Среди побочных реакций (ПР) у пациентов, которым вводили препарат газов ® , чаще всего наблюдали ИР, которые возникали преимущественно во время инфузии первых 1000 мг. Инфузионные реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, также наблюдается у пациентов, получавших лечение препаратом газов ®. У пациентов с ХЛЛ, которые получали комбинированные средства / меры для профилактики инфузионных реакций (соответствующий ГКС, пероральный анальгетик / антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром того времени, на которое назначено первую инфузию, и введения дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней ), что описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития ИР всех степеней. Частота развития ИР 3-4-й степеней (данные на основе относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения предупредительных мероприятий. Следует принять меры предосторожности для уменьшения частоты развития ИР (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг,® ни развивались (см. Раздел «Побочные реакции»).

У подавляющего большинства пациентов независимо от показания ИР были легкой или средней степени, их удавалось устранить путем замедления или временного прекращения первой инфузии, но также сообщали о тяжелых и опасных для жизни ИР, требующие симптоматического лечения. Клинически IP могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е (IgE) (например анафилаксии). Пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или большим числом циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ [> 25 × 10 9 / л]) имеют повышенный риск развития тяжелых ИР. У пациентов с нарушением функции почек (КК <50 мл / мин) и пациентов с оценкой> 6 совокупного шкале оценки заболевания (CIRS) и УК <70 мл / мин риск развития ИР, в том числе тяжких, более высокий (см. «Побочные реакции»).

Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов на фоне лечения препаратом газов ® .

Информацию о профилактике этого синдрома, а также о лечении инфузионных реакций см. в разделе «Способ применения и дозы».

Если у пациентов возникают нижеприведенные явления, проводить инфузии препарата газов ® в дальнейшем нельзя:

• , Острые респираторные симптомы, угрожающие жизни;
• ; ИР 4-й степени (то есть угрожающая жизни) или
• , Вторая появление ИР 3-й степени (удлинение / рецидив) (после восстановления первой инфузии или во время следующей инфузии).

Пациенты с имеющимися до начала лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать в течение всей инфузии и в постинфузионные период. Во время инфузии препарата газов ® может развиваться гипотензия. Поэтому следует рассмотреть целесообразность содержания от применения антигипертензивных препаратов в течение 12:00 до начала лечения, непосредственно во время проведения инфузии препарата газов ® , а также в течение первого часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо взвесить все преимущества и риски временной отмены антигипертензивных лекарств.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности немедленного (например, анафилаксия) и замедленного типов (например, сывороточная болезнь) у пациентов, получавших препарат газов ® . Реакцию гиперчувствительности может быть сложно клинически отличить от инфузионных реакций. Симптомы гиперчувствительности могут возникать после предыдущего введения и очень редко при первой инфузии. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности, инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечения. У пациентов с известными реакциями повышенной чувствительности к обинутузумабу, лечение проводить не следует (см. Раздел «Противопоказания»).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП) во время лечения газов ® . Пациенты с риском развития СЛП (например пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 10 9 / л], и / или нарушением функции почек [КК <70 мл / мин]) должны получать профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатики (например аллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например расбуриказа) и начинаться за 12-24 часа до начала инфузии препарата газов ®согласно стандартной практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проводить тщательный мониторинг всех пациентов с риском течение первых дней лечения, обращая особое внимание на функцию почек, показатели уровня калия и мочевой кислоты. Необходимо соблюдать дополнительные методические рекомендации согласно стандартной практикой. Для лечения СЛП необходимо корректировать электролитные отклонения, следить за функцией почек и водным балансом и проводить поддерживающую терапию, включая диализ, если для этого есть показания.

нейтропения

Во время лечения газов ® сообщали о развитии тяжелой и опасной для жизни нейтропении, включая фебрильной нейтропенией. Пациенты, у которых развивается нейтропения, необходимо тщательно наблюдать и регулярно делать анализ крови, пока нейтропения не пройдет. В случае необходимости проводят необходимое лечение, также необходимо рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулирующий факторов. Любые признаки сопутствующих инфекций следует лечить должным образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы.

Настоятельно рекомендуется назначать пациентам с тяжелой нейтропенией продолжительностью более 1 недели антимикробным профилактику в течение всего периода лечения, пока нейтропения НЕ облегчится до 1-го или 2-й степени. Следует также рассмотреть возможность назначения антивирусной и противогрибковой профилактики (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, возможны случаи поздней нейтропении (которая развивается через 28 дней после завершения лечения) или длительной нейтропении (которая длится более 28 суток после завершения / прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек (КК <50 мл / мин) имеют более высокий риск нейтропении (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения

Во время лечения газов ® наблюдались случаи тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопения (которая развивается в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек (КК <50 мл / мин) имеют более высокий риск тромбоцитопении (см. Раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях летальных кровотечений у пациентов, получавших препарат газов ® , во время цикла 1 Четкий взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлено.

Пациенты необходимо тщательно наблюдать относительно появления тромбоцитопении, особенно во время первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови, пока все явления не пройдут и в случае тяжелой или угрожающей жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы. Переливание препаратов крови (например переливания тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правил применяется по усмотрению врача. Также следует принимать во внимание применение любых сопутствующих лекарств, которые могут усилить явления, связанные с тромбоцитопенией, таких как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно во время первого курса лечения.

Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения газов ® развивались аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составная ИР и заканчиваться летально. Учитывая это, пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предупредить возможное перегрузки жидкостью.

инфекции

Препарат газов ® не следует вводить на фоне активной инфекции, также необходимо осторожно относиться к применению препарата газов ® пациентам с рецидивами или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после завершения терапии препаратом газов ® могут развиваться серьезные бактериальные, грибковые и новые или реактивирован вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. У пациентов с оценкой> 6 по CIRS и УК <70 мл / мин риск развития инфекций, в том числе тяжких, более высокий (см. Раздел «Побочные реакции»).

В исследованиях фолликулярной лимфомы отмечали высокую частоту инфекций на всех этапах исследований, включая дальнейшие наблюдения, причем наибольшая частота была на этапе поддерживающего лечения. В течение фазы дальнейших наблюдений инфекции 3-5 степени развиваются чаще у пациентов, получавших газов ® и бендамустин во время индукционного лечения.

Реактивация гепатита В

У пациентов, получающих лечение анти-CD20 антителами, в том числе препаратом газов ® , может наблюдаться реактивация вируса гепатита В (ВГВ), которая в некоторых случаях может привести к молниеносного гепатита, печеночной недостаточности и смерти (см. Раздел «Побочные реакции» ). Перед началом лечения газов ® всем пациентам проводят скрининг на ВГВ. Минимально такой скрининг должен включать анализы на статус поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и статус антител к сердцевинного антигена вируса гепатита В (HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечения газов ®проводить нельзя. Пациенты с положительными серологическими тестами гепатитом В должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательно наблюдать и лечить согласно медицинским стандартам, чтобы не допустить реактивации гепатита.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения газов ®у пациентов отмечалось развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). У любого пациента с впервые выявленной или изменениями в уже существующей неврологической симптоматике возможный диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифические и могут меняться в зависимости от участка поражения головного мозга. Распространенными бывают двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта (например мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечковые симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются «кортикальными» (например афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ предусматривает (но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и люмбальную пункцию

(анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема). Во время диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом газов ® приостанавливают, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ - окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или уменьшение доз любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ.

иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или атенуйованих противовирусными вакцинами после терапии препаратом газов ® не изучалось, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов не рекомендуется.

Внутриутробная экспозиция обинутузумабу и вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами

Из-за возможного снижения числа В-лимфоцитов у новорожденных вследствие влияния препарата газов ® во время беременности необходимо контролировать у новорожденных уровень В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до того времени, когда уровень В-лимфоцитов у новорожденного восстановится. Вопрос безопасности и времени вакцинации следует обсудить с врачом младенца (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективное средство контрацепции во время лечения препаратом газов ® и еще 18 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Исследование репродуктивной функции на животных не показало признаков внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но закончилось полным истощением В-лимфоцитов у потомства. В течение первых 6 месяцев жизни уровень В-лимфоцитов и иммунная функция у потомства возобновились. Концентрации обинутузумабу в сыворотке крови у потомства были подобны таковым у матерей на 28-й день после родов. Концентрации в молоке в тот же день были очень низкими, что свидетельствует о том, что обинутузумаб проникает через плаценту. Данные по применению обинутузумабу беременным женщинам отсутствуют. Препарат газов ® не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата превышает потенциальный риск.

В случае применения препарата при беременности у новорожденных можно ожидать истощения В-лимфоцитов, что обусловлено фармакологическими свойствами препарата. Следует рассмотреть вопрос об отсрочке вакцинации живыми вакцинами младенцев, матери которых применяли препарат газов ® во время беременности, до тех пор, пока уровень В-лимфоцитов вернется к нормальному уровню (см. Раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что обинутузумаб выделяется в грудное молоко.

Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется в грудное молоко женщин, тогда как возможность абсорбции и риск для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью во время терапии препаратом газов ® и в течение еще 18 месяцев после применения последней дозы препарата газов ® .

Репродуктивная функция

Специальные исследования на животных для изучения влияния обинутузумабу на репродуктивную функцию не проводились. Во время исследований токсичности повторных доз побочного влияния на репродуктивную функцию у самцов и самок не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат газов ® не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время первой инфузии препарата газов ® очень распространены инфузионные реакции, и поэтому пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами, пока симптомы не пройдут.

Способ применения и дозы

Препарат газов ® следует вводить под наблюдением опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи.

Дозировка

Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли (СЛП)

Считается, что пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов (> 25 × 10 9 / л), и / или нарушением функции почек (КК <70 мл / мин) имеют риск развития СЛП, и таким пациентам следует провести профилактику . Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатики (например аллопуринола ) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например расбуриказа ) и начинаться за 12 - 24 часа до начала инфузии препарата газов ® согласно стандартной практикой (см. Раздел «Особенности применения »). Пациенты имеют в дальнейшем получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией, если это будет признано целесообразным.

Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций (ИР)

Премедикацию проводят с целью снижения риска инфузионных реакций (см. Таблицу 1, а также раздел «Особенности применения»). Премедикация ГКС рекомендуется пациентам с ФЛ и является обязательным для пациентов с ХЛЛ в первом цикле (см. Таблицу 1). Премедикацию для следующих инъекций и другие премедикации проводят, как указано ниже.

Во время инфузии препарата газов ® может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. Из-за этого может быть целесообразным воздержание от применения антигипертензивных препаратов с 12:00 до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата газов ® , а также в течение первого часа после введения препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 1.

Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата газов ® с целью снижения риска развития ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ (см. Также раздел «Особенности применения»).

1 100 мг преднизона / преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон применять не следует, поскольку он не был эффективным для уменьшения частоты развития инфузионных реакций.

2 Например 1000 мг ацетаминофена / парацетамола.

3 Например 50 мг дифенгидрамина.

4 Если схема химиотерапии, содержащим кортикостероиды, применяется в тот же день, что и газов ® , ГКС можно применять в виде перорального препарата, если его принимать как минимум за 60 минут до газов ® , в этом случае дополнительный внутривенный ГКС как премедикация не нужен.

Доза

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Рекомендуемая доза газов ® в сочетании с хлорамбуцилом для пациентов с ХЛЛ приведена в таблице 2.

Цикл 1

Рекомендуемая доза газов ® в сочетании с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня и 2-го дня (или в течение 1-го дня), 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения.

Необходимо подготовить 2 инфузионные пакеты для проведения инфузий в 1-й и 2-й дни (100 мг для 1-го дня и 900 мг для 2-го дня). Если во время введения препарата с первого пакета не возникало необходимости изменять скорость или прерывать инфузию препарат с другой пакета можно ввести в тот же день (перерыв в введении дозы не требуется, повторная премедикация не нужна) при условии обеспечения достаточного времени, условий и медицинского надзора в течение всей инфузии. Если при вводе первых 100 мг возникла необходимость изменения скорости или прерывания инфузии препарат с другой пакета следует вводить на следующий день.

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза газов ® в сочетании с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня каждого цикла.

Таблица 2.

Доза препарата газов ® , которую необходимо ввести при 6 лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый, для пациентов с ХЛЛ.

продолжительность лечения

Шесть лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый.

Отложено или пропущенное введение

Если запланированную дозу газов ® не было введено, ее необходимо ввести как можно быстрее и не ждать момента введения следующей запланированной дозы. Планируемый интервал между приемами доз препарата газов ® необходимо выдерживать.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза газов ® в комбинации с химиотерапией у пациентов с ФЛ приведена в таблице 3.

Пациенты, которые ранее не получали лечение по поводу фолликулярной лимфомы

Индукционная терапия (в комбинации с химиотерапией)

Препарат газов ® следует применять с химиотерапией следующим образом:

• шесть 28-дневных циклов в сочетании с бендамустином 2 или
• шесть 21-дневных циклов в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), после чего 2 дополнительных циклы только препарата газов ® , или
• восемь 21-дневных циклов в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном / преднизолоном / метилпреднизолоном (CVP).

Поддерживающая терапия

Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционную терапию препаратом газов ® в комбинации с химиотерапией (CHOP, CVP или бендамустин), должны продолжать получать препарат газов ® по 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Пациенты с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение или имевших прогрессирование заболевания в течение такого лечения или в период до 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечение по схеме, содержащей ритуксимаб.

Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)

Препарат газов ® следует вводить в течение шести 28-дневных циклов в сочетании с бендамустином.

Поддерживающая терапия

Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционное лечение (то есть начальные 6 циклов лечения) препаратом газов ® в сочетании с бендамустином или имеют стабильное состояние заболевания, должны продолжать получать препарат газов ® в дозе 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Tаблиця 3.

Фолликулярная лимфома: доза газов ® , которую назначают при индукционной терапии, после чего проводят поддерживающую терапию.

продолжительность лечения

Индукционная терапия - примерно 6 месяцев (шесть циклов лечения газов ® , каждый продолжительностью 28 дней, в комбинации с бендамустином или восемь 21-дневных циклов в сочетании с CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Отложено или пропущенное введение

Если запланированную дозу газов ® не было введено, ее необходимо ввести как можно скорее, не пропускать и не ждать момента введения следующей запланированной дозы.

Если токсичность возникает до 8-го дня цикла 1 или до 15-го дня цикла 1, что требует отсрочки лечения, дозы следует вводить после устранения токсичности. В таких случаях все последующие визиты и начало цикла 2 будут смещены задержкой в ​​цикле 1.

Во время поддерживающей терапии следует соблюдать начальной схемы дозирования для введения последующих доз.

Коррекция дозы при лечении (все показания)

Уменьшать дозы газов ® не рекомендуется.

По лечению симптоматических побочных явлений (в том числе инфузионных реакций) см. информацию, приведенную ниже, а также раздел «Особенности применения».

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкой и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [УК] 30-89 мл / мин) коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата газов ® для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл / мин) изучались (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата газов ® для пациентов с нарушением функции печени не изучались. Конкретные рекомендации по дозы предоставить невозможно.

Способ введения

Препарат газов ® предназначена для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. Препарат газов ® нельзя вводить как быструю инъекцию или болюсно.

Инструкции по разведению

Раствор препарата газов ® должен готовить медицинский работник, соблюдая правила асептики. НЕ встряхивать флакон.

Циклы 2 - 6 при ХЛЛ и все циклы при ФЛ

Набирают 40 мл концентрата с флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ), в котором содержится раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%).

Цикл 1 при ХЛЛ

Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1000 мг рекомендуется применять мешки различного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня (продолжение) или 2-го дня цикла 1. Чтобы приготовить 2 инфузионные пакеты, набирают 40 мл концентрата с флакона и разводят 4 мл в 100 мл с инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ), а остальные 36 мл - в 250 мл с инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ) (в обоих мешках содержится раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%)). Четко подписывают каждый инфузионный пакет. Условия хранения инфузионных пакетов см. в разделе «Особенности применения».

Таблица 4.

Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы (5%) (см. Раздел «Несовместимость»).

Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз, чтобы перемешать раствор, но нужно избегать чрезмерного пенообразования. Разведенный раствор нельзя встряхивать или замораживать.

Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо проверять визуально на наличие твердых частиц и изменения окраски.

Не установлено несовместимости между препаратом газов ® в концентрациях от 0,4 мг / мл до 20,0 мг / мл после разведения в растворе хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) и:

• пакетами из ПВХ, полиэтилена (ПЭ), полипропилена или полиолефина;
• системами для инфузий из ПВХ, полиуретана (ПУР) или ПЭ;
• дополнительными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона (PES), 3-ходовым инфузионных клапаном из поликарбоната (ПК) и катетерами, изготовленными из полиефироуретану (PEU).

Особенности хранения готового раствора

Химическая и физическая стабильность препарата после разведения в растворе хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) до концентрации от 0,4 мг / мл до 20 мг / мл была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, а также в течение следующих 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤ 30 ° С.

С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, то срок и условия хранения препарата является ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C при условии, что процедура разведения состоялась в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Инструкции по скорости инфузии приведены в таблицах 5, 6.

Таблица 5.

ХЛЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ИР / реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае развития ИР во время предыдущей инфузии

Tаблиця 6.

ФЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ИР / реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае развития ИР во время предыдущей инфузии

Контроль инфузионных реакций (все показания)

Для контроля ИР, возможно, придется временно прервать инфузию, уменьшить скорость инфузии или отменить лечения газов ® , как указано ниже (см. Также раздел «Особенности применения»).

• ; Реакции 4-й степени (опасные для жизни): инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечения.
• ; Реакции 3-й степени (тяжелые): инфузию следует временно прекратить и обратиться к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, но со скоростью, показатель которой не превышает половины значения предыдущей (то есть скорости, на фоне которой возникли ИР), если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы ИР, постепенно увеличивать скорость инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы (см. таблицы 5 и 6). Пациентам с ХЛЛ, получающих дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова восстановить до 25 мг / ч за 1:00, но в дальнейшем не увеличивать. Инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечения, если у пациента повторно возникает ИР 3-й степени.
• ; Реакции 1-2-й степени (легкой или средней степени): скорость инфузии необходимо уменьшить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить и, если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы ИР, снова прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы (см. Таблицы 5 и 6). Пациентам с ХЛЛ, получающих дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова восстановить до 25 мг / ч за 1:00, но в дальнейшем не увеличивать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата газов ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Опыт наблюдений за передозировкой препарата у людей отсутствует. В клинических исследованиях препарата газов ® пациентам вводили дозы от 50 мг до 2000 мг / инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, очевидно, не зависели от дозы.

Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и внимательно наблюдать за пациентом. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и о повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.

Побочные эффекты

Побочные реакции (ПР), описанные в этом разделе, были обнаружены во время индукционной, поддерживающей терапии и дальнейших наблюдений пациентов с индолентных неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включая ФЛ; во время лечения и дальнейших наблюдений пациентов с ХЛЛ в трех базовых клинических исследованиях:

• BO21004 / CLL11 (N = 781): пациенты ранее не леченных ХЛЛ;
• BO21223 / GALLIUM (N = 1390): пациенты ранее не леченных иНХЛ (86% пациентов имели ФЛ)
• GAO4753g / GADOLIN (N = 392): пациенты с иНХЛ (81% пациентов имели ФЛ), у которых не было ответа или заболевание которых прогрессировало при лечении или в течение 6 месяцев после окончания лечения ритуксимабом или комбинированного лечения с ритуксимабом.

В этих исследованиях изучали применение препарата газов ® в сочетании с хлорамбуцилом при ХЛЛ и бендамустином, CHOP или CVP с последующей поддерживающей терапией препаратом газов ® при иНХЛ. В исследование BO21223 / GALLIUM и GAO4753g / GADOLIN отбирали пациентов с иНХЛ, включая ФЛ. Поэтому с целью предоставления наиболее полной информации по безопасности анализ представленных ПР был выполнен для всей исследуемой популяции (т.е. иНХЛ).

Частоту возникновения ПР определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100), редко (от ≥ 1 / 10000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.

Ниже суммированы ПР, которые наблюдались в базовых исследованиях (BO21004 / CLL11, BO21223 / GALLIUM, GAO4753g / GADOLIN) и возникали с большей частотой (разница ≥ 2%), чем в соответствующей группе сравнения, по крайней мере в одном базовом исследовании в:

• пациентов с ХЛЛ, получавших препарат газов ® и хлорамбуцил, по сравнению с пациентами, получавшими только хлорамбуцил или ритуксимаб с хлорамбуцилом (исследование BO21004 / CLL11)
• пациентов с предварительно не леченных иНХЛ, получавших препарат газов ® и химиотерапию (бендамустин, CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией препаратом газов ® пациентов с ответом, по сравнению с пациентами, получавшими ритуксимаб и химиотерапию с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом пациентов с ответом (исследование BO21223 / GALLIUM)
• пациентов с иНХЛ без ответа или с прогрессированием заболевания во время лечения или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечение по схеме, содержащей ритуксимаб, получавших препарат газов ® и бендамустин с последующей поддерживающей терапией препаратом газов ® некоторых пациентов, по сравнению с пациентами, получали только бендамустин (исследование GAO4753g / GADOLIN).

Частота приведенных ПР (все степени тяжести и степени 3-5) является самой высокой частотой ПР, сообщенной в любом из трех исследований.

Ниже приведен обзор ПР, сообщенных с высокой частотой (разница ≥2% относительно группы сравнения) у пациентов, получавших препарат газов ® и химиотерапию *.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит § , инфекции мочевыводящих путей, пневмония § , опоясывающий лишай § ; часто - оральный герпес, ринит, фарингит, легочные инфекции, гриппозный назофарингит; инфекции мочевыводящих путей, пневмония, легочные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай (3-5-й степени тяжести † ) нечасто - назофарингит, ринит, грипп, оральный герпес (3-5-й степени тяжести † ).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи (в том числе 3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения § (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), тромбоцитопения (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), анемия, лейкопения часто - боль в лимфатическом узле, анемия, лейкопения (3-5-й степени тяжести † ).

Нарушение обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), гиперурикемия, гипокалиемия (в том числе 3-5-й степени тяжести † ) нечасто - гиперурикемия (3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (все степени тяжести); нечасто - головная боль (3-5-й степени тяжести † ).

Психические расстройства : очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревога (все степени тяжести); нечасто - бессонница, депрессия, тревога 3-5-й степени тяжести † .

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия (в том числе 3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель § ; часто - заложенность носа, ринорея, орофарингеальный боль нечасто - кашель, орофарингеальный боль (3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, запор § (все степени тяжести); часто - диспепсия, колит, геморрой (все степени тяжести); диарея, колит (3-5-й степени тяжести † ) нечасто - запор, геморрой (3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, зуд (все степени тяжести); часто - ночное потение, экзема (все степени тяжести); нечасто - зуд, ночное потение (3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия § , боль в спине часто - костно-мышечная боль в груди, боль в костях, боли в конечностях (в том числе 3-5-й степени тяжести † ) нечасто (3-5-й степени тяжести † ) - артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в груди, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - дизурия, недержание мочи нечасто (3-5-й степени тяжести † ) - дизурия, недержание мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышенная температура тела, астения часто - боль в груди; повышенная температура тела, астения (3-5-й степени тяжести † ) нечасто - боль в груди (3-5-й степени тяжести † ).

Нарушения, выявленные по результатам обследований: часто - уменьшение числа лейкоцитов, уменьшение числа нейтрофилов (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур : очень часто - ИР (в том числе 3-5-й степени тяжести † ).

# С большей частотой (разница ≥ 2% между группами лечения). Приведены только реакции с наибольшей частотой, которые наблюдались в исследованиях (на основе исследований BO21004 / ранее не леченных ХЛЛ, BO21223 / ранее не леченных распространенной иНХЛ и GAO4753g / иНХЛ, рефрактерной к ритуксимаб).

† Побочные реакции 5-й степени тяжести наблюдались с разницей ≥ 2% между группами лечения.

* Химиотерапия: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при иНХЛ, включая ФЛ.

§  Наблюдалось также во время поддерживающей терапии с частотой минимум на 2% выше в группе применения препарата газов ® (BO21223).

В исследовании GAO4753g / GADOLIN пациенты в группе бендамустину получали только индукционное лечение в течение 6 месяцев, тогда как после индукционного периода пациенты в группе лечения газов ® и бендамустином продолжили получать поддерживающее лечение препаратом газов ® .

Во время периода поддерживающего лечения в исследовании GAO4753g / GADOLIN наиболее частыми побочными реакциями были: кашель (15%), инфекции верхних дыхательных путей (12%), нейтропения (11%), синусит (10%), диарея (8%), IP (8%), тошнота (8%), слабость (8%), бронхит (7%), артралгия (7%), повышение температуры (6%), назофарингит (6%) и инфекции мочевых путей (6%). Наиболее частыми побочными реакциями 3-5-й степени тяжести были нейтропения (10%), анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей (все с частотой 1%).

Профиль побочных реакций у пациентов с ФЛ был сопоставимым с таковым у общей популяции иНХЛ в обоих исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

Частота ПР, приведена в следующих разделах, касается пациентов с иНХЛ, и является самой частотой ПР, о которой сообщалось в базовых исследованиях (BO21223 / GALLIUM, GAO4753g / GADOLIN).

Инфузионные реакции

Частыми (≥ 5%) симптомами, которые ассоциировались с инфузионными реакциями были: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, озноб, повышение температуры, артериальная гипотензия, приливы, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка и дискомфорт в грудной клетке . Также сообщалось о таких респираторные симптомы, как бронхоспазм, раздражение гортани и горла, свистящее дыхание, отек гортани и кардиологические симптомы, такие как фибрилляция предсердий (см. Раздел «Особенности применения»).

Хронический лимфолейкоз

Частота развития ИР была выше в группе применения препарата газов ® с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом. Частота ИР составляла 66% при инфузии первых 1000 мг газов ® (у 20% пациентов развились ИР 3-4-й степени). В общем, IP, которые привели к отмене препарата газов ® , возникли у 7% пациентов. Частота ИР при следующих инфузии составляла 3% для второй дозы 1000 мг и 1% - в дальнейшем. За исключением инфузий первых 1000 мг в цикле 1, IP 3-5-й степени после дальнейших доз не возникали.

У пациентов, которым проводили рекомендованные меры для профилактики инфузионных реакций, как описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития инфузионных реакций всех степеней. Частота развития инфузионных реакций 3-4-й степеней тяжести (которые наблюдались в отношении малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мероприятий.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

ИР 3-4 степени тяжести возникли у 12% пациентов. Во время цикла 1 общая частота инфузионных реакций была больше у пациентов, получавших препарат газов ® и химиотерапию, чем у пациентов группы сравнения. У пациентов, получавших лечение препаратом газов ® и химиотерапию, частота инфузионных реакций была крупнейшей в день 1 и постепенно уменьшалась со следующими инфузиями. Эта тенденция к снижению продолжалась во время поддерживающей терапии только препаратом газов ® . После цикла 1 частота инфузионных реакций при последующих инфузии была сопоставимой в группе лечения газов ® и группе сравнения. В целом, у 3% пациентов возникали инфузионные реакции, которые приводили к отмене препарата газов ® .

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении была выше в группе применения препарата газов ® с хлорамбуцилом (41%) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом, при этом нейтропения исчезала спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулирующий факторов. Частота инфекций составила 38% в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил и 37% - в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил (случаи 3-5-й степеней наблюдались у 12% и 14% соответственно, о летальный исход сообщалось в <1% случаев в обеих группах лечения). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2% - в группе применения препарата газов ®с хлорамбуцилом и 4% - в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) и поздней нейтропении (16% - в группе применения препарата газов ® с хлорамбуцилом и 12% - в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) (см. раздел «Особенности применения»).

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

Частота нейтропении 1-4 степени тяжести была выше в группе лечения газов ® с химиотерапией чем в группе сравнения, с повышенным риском течение индукционного периода (50%). Частота длительной нейтропении и поздней нейтропении составила 3% и 7% соответственно. Частота инфекции составляла 81% в группе лечения газов ® с химиотерапией (реакции 3-5 степени тяжести наблюдались у 22% пациентов, а явления с летальным исходом наблюдались у 3% пациентов). Пациенты, получавшие профилактику гранулоцитарным колониестимулирующий фактор, имели более низкую частоту возникновения реакций 3-5 степени тяжести (см. Раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитопения и геморрагические события

Хронический лимфолейкоз

Частота развития тромбоцитопении была выше в группе применения препарата газов ® с хлорамбуцилом (16%) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом (7%), особенно во время первого цикла. В 4% пациентов, получавших комбинацию препарата газов ® плюс хлорамбуцил, развилась острая тромбоцитопения (которая возникла в течение первых 24 часов после инфузии препарата газов ® ) (см. Раздел «Особенности применения»). Общая частота геморрагических явлений в группе лечения газов ® и в группе лечения ритуксимабом была сходной. Количество летальных геморрагических событий была сбалансированной между группами лечения; однако у пациентов, получавших препарат газов ®Все эти явления возникали только в цикле 1. О тромбоцитопения 5 степени тяжести не сообщалось. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

Частота тромбоцитопении составляла 14%. Тромбоцитопения чаще возникала в цикле 1 в группе лечения газов ® с химиотерапией. Тромбоцитопения, которая возникала во время или через 24 часа после окончания инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов группы лечения газов ® с химиотерапией, чем в группе сравнения. Частота геморрагических событий была подобной во всех группах лечения. Геморрагические события 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% и 5% пациентов соответственно. Несмотря на то, что геморрагические события с летальным исходом возникали менее чем у 1% пациентов, ни побочной реакции с летальным исходом в цикле 1 не возникло.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004 / CLL11 46% (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, которые получали комбинацию газов ® плюс хлорамбуцил, составляли лица старше 75 лет (медиана возраста - 74 года). У этих пациентов развились более серьезные побочные явления и чаще возникали явления, которые приводили к смерти, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

В базовых исследованиях при иНХЛ (BO21223 / GALLIUM, GAO4753g / GADOLIN) у пациентов в возрасте от 65 лет возникали более серьезные побочные реакции, которые приводили к прекращению участия в исследовании или к смерти, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции почек

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004 / CLL11 в 27% (90 из 336) пациентов, получавших лечение по схеме газов ® плюс хлорамбуцил, наблюдалась почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные явления и побочные явления, которые привели к смерти, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл / мин (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл / мин были исключены из исследования.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

В базовых исследованиях при иНХЛ (BO21223 / GALLIUM, GAO4753g / GADOLIN) 5% (35 из 698) и 8% (15 из 194) пациентов соответственно, получавших лечение препаратом газов ® , имели нарушения функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл / мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные реакции, которые привели к смерти или к прекращению участия в исследовании, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл / мин (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина <40 мл / мин были исключены из исследований.

Дополнительная информация о безопасности из опыта клинических исследований

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях развития ПМЛ у пациентов, получавших препарат газов ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, получавших препарат газов ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших препарат газов ® , в основном при иНХЛ. В базовых исследованиях при иНХЛ перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1% пациентов.

Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний

У пациентов, получавших лечение препаратом газов ® , наблюдались случаи развития аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составная ИР и заканчиваться летально.

Лабораторные отклонения

Вскоре после завершения первой инфузии препарата газов ® наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АсАТ [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.