СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
р-р д/ин. 2850 МЕ анти-Ха шприц 0,3 мл, № 10
Надропарин кальций 9500 МЕ анти-Ха/мл
р-р д/ин. 3800 МЕ анти-Ха шприц 0,4 мл, № 10
Надропарин кальций 9500 МЕ анти-Ха/мл
р-р д/ин. 5700 МЕ анти-Ха шприц 0,6 мл, № 10
Надропарин кальций 9500 МЕ анти-Ха/мл
р-р д/ин. 7600 МЕ анти-Ха шприц 0,8 мл, № 10
Надропарин кальций 9500 МЕ анти-Ха/мл
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика.
Надропарин — низкомолекулярный гепарин, полученный из стандартного гепарина методом деполимеризации, является гликозаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 Да. Надропарин проявляет высокий уровень связывания с белком плазмы крови антитромбином III. Такое сродство обусловливает ускоренную ингибицию фактора Ха и является главной причиной высокой антитромботической активности надропарина. Другой механизм антитромботической активности надропарина — стимуляция ингибитора фактора тканевой проводимости, активация фибринолиза путем прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из клеток эпителия, модификация гемореологических параметров (снижение вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха и анти-IIа-активностью. Оказывает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. По сравнению с нефракционным гепарином надропарин менее эффективно влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень незначительно — на первичный гемостаз.
Фармакокинетика определяется измерением анти-Ха-факторной активности плазмы крови.
Биодоступность. После п/к введения Сmax в плазме крови достигается через 3–5 ч. Биодоступность почти полная (около 88%).
После в/в введения максимум анти-Ха-активности достигается через 10 мин с Т½ 2 ч.
Метаболизм надропарина происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация).
Выведение. После п/к введения Т½ составляет около 3,5 ч. Однако анти-Ха-активность сохраняется на протяжении как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, процесс выведения замедляется. Следует учитывать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корректировать дозу препарата.
Почечная недостаточность. Данные клинических исследований по изучению фармакокинетических параметров надропарина при его в/в введении больным с различной степенью почечной недостаточности свидетельствуют о корреляции между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. Средняя АUC и Т½ при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) увеличивались на 52 и 39% соответственно, средний плазменный клиренс снижался до 63% нормы. Отмечали широкую индивидуальную вариабельность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) AUC и Т½ увеличивались до 95 и 112% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс при тяжелой почечной недостаточности снижался до 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и Т½ увеличивались на 62 и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, снижался до 67% такового у пациентов с нормальной функцией почек.
ПОКАЗАНИЯ:
Профилактика тромбоэмболических осложнений в результате общих или ортопедических хирургических вмешательств у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Лечение тромбоза глубоких вен. Профилактика свертывания крови при гемодиализе. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
ПРИМЕНЕНИЕ:
Следует обратить особое внимание на специфические рекомендации по дозированию каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринов, поскольку применяются разные единицы измерения (МЕ или мг) для определения доз этих препаратов. Поэтому надропарин нельзя применять в качестве замены другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения. Необходимы особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению каждого лекарственного препарата.
Фраксипарин не предназначен для в/м введения. Необходим контроль количества тромбоцитов при лечении надропарином.
Следует придерживаться специальных рекомендаций относительно времени дозирования надропарина во время спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Техника п/к введения. Рекомендуется вводить п/к инъекцию Фраксипарина в положении пациента лежа в переднелатеральную область брюшной стенки, попеременно справа и слева. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу вводят перпендикулярно поверхности тела (а не под углом) в складку кожи, взятую большим и указательным пальцами (удерживать во время введения р-ра).
Профилактика тромбоэмболических осложнений
Общая хирургия. Рекомендуемая доза Фраксипарина — 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха-факторной активности), вводится п/к за 2 ч до хирургического вмешательства. Дальнейшие дозы вводятся 1 раз в сутки в последующие дни.
Ортопедические хирургические вмешательства. Препарат вводится п/к в дозах, зависящих от массы тела пациента (таблица). Дозы подбирают из расчета 38 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела и из расчета 57 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела пациента с 4-го послеоперационного дня. Начальную дозу вводят за 12 ч до операции, вторую — через 12 ч после операции. Последующие дозы вводят 1 раз в сутки в течение всего периода риска и до перевода больного на амбулаторное лечение.
| Масса тела пациента, кг | Доза Фраксипарина, которую вводят за 12 ч до и после операции и затем 1 раз в сутки до 3-го дня после операции | Доза Фраксипарина, которую вводят 1 раз в сутки, начиная с 4-го дня после операции |
|---|
| Объем введения, мл | Количество МЕ анти-Ха-активности | Объем введения, мл | Количество МЕ анти-Ха-активности |
|---|
| <50 | 0,2 | 1900 | 0,3 | 2850 |
| 51–69 | 0,3 | 2850 | 0,4 | 3800 |
| ≥70 | 0,4 | 3800 | 0,6 | 5700 |
Максимальная продолжительность лечения при общих хирургических вмешательствах составляет 10 сут, кроме случаев повышенного риска возникновения тромбоэмболических осложнений.
Если риск появления тромбоэмболических осложнений все еще достаточно высок после окончания лечения рекомендованной продолжительности, необходимо продолжить профилактическое лечение, в частности с помощью пероральных антикоагулянтов. Однако следует принимать во внимание, что клиническая польза длительного лечения низкомолекулярным гепарином или антагонистом витамина К пока не изучена.
Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность).
Надропарин применяют п/к 1 раз в сутки. Дозу рассчитывают соответственно массе тела пациента, как представлено в таблице ниже. Лечение продолжают весь период риска возникновения тромбоэмболии.
| Масса тела пациента, кг | 1 раз в сутки |
|---|
| Объем введения, мл | Количество МЕ анти-Ха-активности |
|---|
| ≤70 | 0,4 | 3800 |
| >70 | 0,6 | 5700 |
Лечение тромбоза глубоких вен. Любое подозрение на тромбоз глубоких вен должно быть подтверждено результатами соответствующих анализов.
Рекомендуется применять Фраксипарин п/к 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Доза рассчитывается согласно массе тела больного, как показано в таблице, из расчета 0,01 мл (85 анти-Ха-факторной активности) на 1 кг массы тела пациента.
| Масса тела пациента, кг | 2 раза в сутки при обычной продолжительности лечения в течение 10 сут |
|---|
| Объем введения, мл | Количество МЕ анти-Ха-активности |
|---|
| 40–49 | 0,4 | 3800 |
| 50–59 | 0,5 | 4750 |
| 60–69 | 0,6 | 5700 |
| 70–79 | 0,7 | 6650 |
| 80–89 | 0,8 | 7600 |
| 90–99 | 0,9 | 8550 |
| ≥100 | 1,0 | 9500 |
Дозирование для пациентов, масса тела которых >100 кг или 100 кг эффективность лечения низкомолекулярным гепарином может быть снижена, у пациентов с массой тела Лечение Фраксипарином следует как можно быстрее заменить на прием пероральных антикоагулянтов, если нет противопоказаний. Продолжительность лечения Фраксипарином не должна превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на антагонисты витамина К, за исключением случаев, когда возникают трудности стабилизации. Лечение пероральными антикоагулянтами необходимо начать как можно быстрее.
Профилактика свертывания крови при гемодиализе. Дозу надропарина подбирают индивидуально, учитывая также технические условия проведения гемодиализа.
Как правило, надропарин применяют в виде одноразового болюсного интраваскулярного введения в артериальный шунт экстракорпорального контура в начале каждого сеанса гемодиализа. Начальная доза составляет 65 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела пациента. У больных без повышенного риска возникновения кровотечений начальная доза рассчитывается соответственно массе тела и является достаточной для сеанса гемодиализа продолжительностью до 4 ч (таблица ниже).
| Масса тела пациента, кг | Введение в артериальный шунт в начале диализа |
|---|
| Объем введения, мл | Количество МЕ анти-Ха-активности |
|---|
| <50 | 0,3 | 2850 |
| 50–69 | 0,4 | 3800 |
| ≥70 | 0,6 | 5700 |
При повышенном риске возникновения кровотечений дозу следует снизить наполовину.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ. Рекомендуется применение надропарина п/к 2 раза в сутки (каждые 12 ч) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (рекомендованная доза: 75–325 мг внутрь после минимальной начальной нагрузочной дозы 160 мг). Обычная продолжительность лечения — 6 сут до клинической стабилизации.
Начальная доза вводится в виде в/в болюсной инъекции, последующие дозы вводятся п/к. Дозу рассчитывают исходя из массы тела пациента из расчета 86 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного (таблица ниже).
| Масса тела пациента, кг | Начальная в/в доза, мл | Следующая п/к доза (каждые 12 ч), мл | Количество МЕ анти-Ха-активности |
|---|
| <50 | 0,4 | 0,4 | 3800 |
| 50–59 | 0,5 | 0,5 | 4750 |
| 60–69 | 0,6 | 0,6 | 5700 |
| 70–79 | 0,7 | 0,7 | 6650 |
| 80–89 | 0,8 | 0,8 | 7600 |
| 90–99 | 0,9 | 0,9 | 8550 |
| ≥100 | 1,0 | 1,0 | 9500 |
В случае необходимости проведения тромболитической терапии при отсутствии клинических данных об одновременном приеме надропарина и тромболитиков рекомендуется прервать лечение надропарином и лечить пациента по обычной схеме.
Почечная недостаточность
Профилактика тромбоэмболических осложнений. Не следует менять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина больше или составляет 50 мл/мин). Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с повышением влияния надропарина. У таких пациентов отмечают повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.
Если снижение дозы целесообразно у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 и Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ. Не следует корректировать дозу у больных с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥50 мл/мин).
Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с повышенным влиянием надропарина. У таких пациентов отмечают повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.
Если снижение дозы целесообразно у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 и Для лечения этих состояний у больных с тяжелой почечной недостаточностью гепарин противопоказан.
Печеночная недостаточность. Клинических исследований у этой группы пациентов не проводили.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
Повышенная чувствительность к надропарину кальция или любому другому компоненту препарата, или гепарину, или другим низкомолекулярным гепаринам. Тромбоцитопения, связанная с применением надропарина в анамнезе. Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином. Органические поражения со склонностью к кровоточивости (например обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки). Геморрагические цереброваскулярные травмы. Острый инфекционный эндокардит. Диабетическая или геморрагическая ретинопатия. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Перечисленные побочные эффекты классифицируются по органам, системам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — различные кровотечения, возникающие чаще у пациентов с факторами риска; редко — тромбоцитопения (включая гепарин-индуцированную тромбоцитопению), тромбоцитоз; очень редко — эозинофилия, обратимая после прекращения лечения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожные реакции), анафилактоидная реакция.
Со стороны метаболизма и нарушения пищеварения: очень редко — обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарин-индуцированным угнетением альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз, обычно обратимое.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — приапизм.
Кожа и подкожная клетчатка: редко — сыпь, крапивница, эритема, зуд; очень редко — некроз кожи, главным образом в месте введения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общие нарушения и местные реакции: очень часто — небольшие гематомы в месте введения. В некоторых случаях возможно появление твердых узелков, исчезающих в течение нескольких дней; часто — реакции в месте введения; редко — кальциноз в месте введения. Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным уровнем кальция фосфата, например при ХПН.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. В связи с существующим риском появления гепарин-индуцированной тромбоцитопении в период всего курса лечения надропарином следует контролировать количество тромбоцитов.
Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, сопровождающейся артериальным или венозным тромбозом. Такой диагноз можно предположить в таких ситуациях: тромбоцитопения; любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (30–50% по сравнению с исходным уровнем); отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого назначено лечение; появление тромбоза во время лечения; ДВС-синдром. В случае возникновения данных состояний лечение надропарином необходимо прекратить.
Вышеупомянутые эффекты имеют иммуноаллергическую природу, если лечение проводится впервые, возникают между 5-м и 21-м днем лечения, но могут появиться значительно раньше при наличии у пациента в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Пациентам с тромбоцитопенией, возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным), в анамнезе лечение надропарином при необходимости можно назначать. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов ежедневно. В случае появления тромбоцитопении лечение надропарином следует немедленно прекратить.
При появлении тромбоцитопении на фоне лечения гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) его необходимо отменить и продолжать лечение препаратом другого класса антитромботических средств. Если такого препарата нет в наличии, можно применить другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов в том случае, если применение гепарина необходимо. Следует контролировать количество тромбоцитов не менее 1 раза в сутки и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется и после замены препарата.
In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установления диагноза гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Пациенты пожилого возраста. Рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения у данной категории больных.
Ситуации, при которых повышается риск кровотечений. Надропарин с осторожностью применяют в ситуациях, ассоциирующихся с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как печеночная недостаточность; тяжелая АГ; язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения со склонностью к кровотечениям; хориоретинальные сосудистые заболевания; период после операций на головном и спинном мозге, на глазах.
Почечная недостаточность. Известно, что надропарин выделяется в основном почками, что приводит к повышению действия надропарина при почечной недостаточности и повышению риска возникновения кровотечений, поэтому надропарин у данных пациентов применяют с осторожностью.
Решение о возможности снижения дозы при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин должно базироваться на клинической оценке индивидуальных факторов риска в отношении возникновения кровотечений по сравнению с риском возникновения тромбоэмболии.
Гиперкалиемия. Гепарин может угнетать адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или риском такого повышения, например, у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, при метаболическом ацидозе или в случае приема больными препаратов, вызывающих гиперкалиемию (например ингибиторы АПФ, НПВП).
Риск гиперкалиемии повышается с увеличением продолжительности лечения, но обычно гиперкалиемия имеет обратимый характер. У пациентов с факторами риска необходимо регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.
Спинномозговая/эпидуральная анестезия, спинномозговая люмбальная пункция и сопутствующие лекарственные средства. Риск развития спинномозговой/эпидуральной гематомы повышается при использовании эпидурального катетера или при сочетанном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск развития гематомы может повышаться при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Поэтому одновременное применение спинномозговой блокады и антикоагулянтов возможно только после тщательной оценки пользы/риска в каждом индивидуальном случае:
- у пациентов, принимающих антикоагулянтные средства, польза от применения спинномозговой блокады должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском;
- у пациентов, готовящихся к плановому хирургическому вмешательству с проведением спинномозговой блокады, польза от применения антикоагулянтов должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском.
При проведении спинномозговой люмбальной пункции, спинномозговой или эпидуральной анестезии следует выдержать интервал в 12 ч при применении надропарина в профилактических дозах и 24 ч при применении надропарина в лечебных дозах между инъекцией надропарина и введением или выведением спинномозгового/эпидурального катетера или иглы. Больным с почечной недостаточностью этот интервал может быть увеличен.
Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов неврологических нарушений. В случае их появления больному необходимо немедленно провести соответствующую терапию.
Салицилаты, НПВП и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, НПВП и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они повышают риск кровотечения. В случае необходимости применения такой комбинации необходим тщательный клинический контроль. При проведении клинических исследований при лечении пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.
Некроз кожи. Сообщалось об очень редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных болезненных эритематозных пятен с или без общих симптомов. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить.
Аллергия на латекс. Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, что может быть причиной аллергической реакции при повышенной чувствительности к латексу.
Период беременности и кормления грудью. Клинических исследований относительно изучения влияния надропарина на репродуктивную функцию нет. Исследования на животных не показали тератогенного или эмбриотоксического эффекта Фраксипарина. Однако клинические данные, касающиеся трансплацентарного пассажа надропарина у беременных, ограничены, поэтому применение препарата в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина в период кормления грудью не рекомендуется.
Дети. Фраксипарин не рекомендуют для лечения детей, поскольку недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата для определения дозы у этой группы пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
Не влияет.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Надропарин с осторожностью применяют для лечения пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. В случае если больным, получающим надропарин, следует назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином необходимо продолжить до стабилизации на соответствующем уровне международного нормализованного отношения.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
Основной клинический признак передозировки при п/к или в/в введении — кровотечение. В этом случае необходимо определить количество тромбоцитов и другие показатели свертывания крови. Пациентам с незначительным кровотечением очень редко требуются специфические лечебные меры. Как правило, достаточно будет снижения дозы или отсрочки введения очередной дозы надропарина.
В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Средство в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается. Определяя необходимое для введения количество протамина сульфата, исходят из такого расчета: 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 МЕ анти-Ха-факторной активности надропарина. При этом следует учитывать время, прошедшее с момента введения гепарина, так как может понадобиться снижение дозы антидота.
Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
В оригинальной упаковке при температуре до 30 °С. Не хранить в холодильнике. Не замораживать.
