Финголимод-Виста капсулы 0,5 мг №28

Состав

действующее вещество: финголимод;

1 капсула содержит 0,56 мг финголимода в виде гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг финголимода;

вспомогательные вещества: калия цитрат моногидрат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172)).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула 16 мм (размер 3) с белым телом и крышечкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Код АТС L04A A27.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Финголимод - это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназою активного метаболита - финголимода фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, Финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где бы они могли участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты.

В течение 4-6 часов после применения первой дозы финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от первоначальной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл или примерно 30% от исходного количества. 18% пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются воздействию Финголимод. Примерно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти, клеток, которые являются важными для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов обычно регулярно не проходит через лимфоидные органы, она не испытывает действия финголимода. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерная нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80% от исходного количества. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку AV-проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема, а 70% негативного хронотропным эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимода, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвергаются влиянию при лечении финголимодом.

S1P4 может частично способствовать эффекта, но не является основным рецептором, отвечающий за истощения лимфоцитов. Механизм действия брадикардии и сужение сосудов также изучался in vitro у морских свинок, изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Был сделан вывод, что брадикардия может быть опосредована главным образом активацией внутренне випрямлювального калиевого канала или G-белка, активированного внутрь випрямлюючим К + -каналов (IKACh/GIRK), и сужение сосудов, пожалуй, опосредуется механизмом, зависит от Rho-киназы (Ро-ассоциированная киназа) и кальция.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27 -75%. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥5 мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимода в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолина. Лица, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорными реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является финголимода фосфат.

Абсорбция.

Абсорбция финголимода происходит медленно (Т max - 12-16 часов) и экстенсивно (> 85%). Предполагаемая биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал: 79-111%). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровне примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови (max) или экспозицию (AUC) Финголимод. Cmax Финголимод фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Финголимод-Виста можно применять независимо от приема пищи.

Распределение.

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - <17%. Финголимод и Финголимод фосфат активно связываются с белками (> 99%). Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием 4 здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенно дозу меченого радиоактивным йодом аналога Финголимод, показали, что Финголимод попадает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, в исследовании получали перорально препарат Финголимод-Виста по 0,5 мг/сут, среднее количество Финголимод (и Финголимод фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10000 раз ниже дозы (0 5 мг).

Метаболизм.

Метаболизм финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективного фосфориляции до фармакологически активного (S) -энантиомера Финголимод фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада (подобно жирнх кислот, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидного аналогов Финголимод также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме Финголимод, частично определен, им может быть либо CYP4F2, или CYP3A4.

После разового приема [14C] Финголимод основными родственными Финголимод компонентами в крови, установлено по их долей в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, является Финголимод (23%), Финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).

Вывод.

Показатель клиренса Финголимод из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/час, а средний воображаемый конечный период полувыведения (Т1/2) - 6-9 дней. Уровень Финголимод и Финголимод фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периода полувыведения.

После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и Финголимод фосфат не выводимы в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня вывода дозы составляет 89%.

Линейность.

Концентрации Финголимод и Финголимод фосфата растут почти пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов.

Фармакокинетика Финголимод и Финголимод фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) не наблюдали изменений Cmax Финголимод, но AUC возрастала на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) Cmax Финголимод фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика Финголимод фосфата не было оценено у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Т1/2 Финголимод оставался неизмененным у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, но удлинился примерно на 50% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью). Финголимод следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести.

Клинический опыт и результаты исследований с таковой у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат Финголимод-Виста пациентам данной возрастной категории.

Дети.

В педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация Финголимод фосфата, очевидно, пропорционально увеличивается между 0,25 мг и 0,5 мг.

Концентрации Финголимод фосфата в стационарном состоянии примерно на 25% ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг Финголимод сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших Финголимод 0,5 мг 1 раз в сутки . Нет данных о детях в возрасте до 10 лет.

Показания

Финголимод-Виста показан в качестве монотерапии, что модифицирует высокоактивный рецидивирующий ремитирующий течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов и детей от 10 лет.

Пациенты с высокой активностью.

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения не менее одним препаратом, модифицирует заболевания (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта .

Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремитирующим ходом рассеянного склероза.

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или обнаружения на МРТ головного мозга одного или более гадолиниепидсилених очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивными очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

Синдром иммунодефицита.

Пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом, получающих иммуносупрессивную терапию, или пациентам с ослабленным иммунитетом к терапии.

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулез).

Противопоказано больным с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, которая требует госпитализации.

Сердечная недостаточность класса III/ИV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов.

Выраженная сердечная аритмия, которая требует одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Iа или класса III.

Существующие или имеющиеся в анамнезе блокада II степени типа Мобитц II или блокада III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антинеопластическую, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение.

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластичес, иммуносупрессивные или иммуно-модулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью следует переходить от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющие на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация.

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Финголимод-Виста, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может привести к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Препараты, которые индуцируют развитие брадикардии.

Было исследовано лечения Финголимод одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении Финголимод с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения Финголимод, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы Финголимод вместе с изопретеренолом или атропином не меняло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и Финголимод не меняло фармакокинетики последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финголимод-Виста, следует проконсультироваться у кардиолога по переводу пациента на препараты, которые не снижают частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Фармакокинетический влияние других лекарственных средств на Финголимод.

Финголимод метаболизируется с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут принимать участие в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение Финголимод. Одновременное применение Финголимод с кетоконазолом приводило к увеличению AUC Финголимод и Финголимод фосфата в 1,7 раза благодаря ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении Финголимод одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидные средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы Финголимод 2 мг снижало AUC Финголимод и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой, могут так же снижать AUC Финголимод и его метаболита. Это может потенциально влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих средств. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на Финголимод и Финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные лекарственные средства также не имели клинически значимого влияния на Финголимод и Финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты.

Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров потребует большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия Финголимод с другими веществами.

Маловероятно, что Финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении Финголимод с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или Финголимод отмечено не было. Таким образом, предполагается, что Финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Вследствие одновременного применения Финголимод с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивов обнаружено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащие другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что Финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения

Брадиаритмия.

Начало лечения Финголимод-Виста сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связан с задержкой AV-проводимости, в частности имеются отдельные сообщения о транзиторную полную АВ-блокаду, которая спонтанно исчезает.

После применения первой дозы препарата снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 часов. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких следующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата, частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходной в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были обычно временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

К применению препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерить АД. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуемые когда пациенты переходят из суточной дозы 0,25 мг суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов пислядозовои брадиаритмии, если нужно следует назначить необходимое лечение и проводить наблюдения за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения и следует провести наблюдения после второго приема лекарственного средства Финголимод-Виста.

Начало лечения Финголимод-Виста связан с задержкой AV проводимости обычно AV-блокады первой степени (длительные интервалы PR на ЭКГ). Блокада второй степени обычно тип Мобитц I (Wenckebach), наблюдалась в менее чем 0,2% случаев у пациентов, получавших 0,5 мг Финголимод-Виста в клинических испытаниях. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными обычно не нуждались в лечении и принятие мер в течение первых 24 часов лечения. Единичные случаи переходного процесса, спонтанно полностью снимают AV-блокаду. Если частота сердечных сокращений на 6 часов является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальная фармакодинамическая действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у детей старше 12 лет или <60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или ЭКГ показывает возникновения атриовентрикулярной блокады второй степени или более высокого класса или интервал QTc ≥500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время AV-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи). Очень редко поступали сообщения о инверсию зубца T у взрослых пациентов, получавших лечение Финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма, препарат Финголимод-Виста противопоказано назначать пациентам с синоатриальная блокада сердца, симптоматической брадикардии или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе или пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc> 470 мс (взрослые женщины), QTc> 460 мс ( дети женского пола) или> 450 мс (взрослые и дети мужского пола). Поскольку пациенты с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Финголимод-Виста противопоказано .

Лечение препаратом Финголимод-Виста у таких пациентов следует рассматривать только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

Применение препарата Финголимод-Виста пациентам с аритмиями, требующие лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовалась. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения препарата Финголимод-Виста сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, его противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения препарата Финголимод-Виста пациентам, которые получают сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижают частоту сердечных сокращений (например, верапамил или дилтиазем), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения Финголимод-Виста также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, одновременное применение этих средств в начале лечения Финголимод-Виста может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений лечения Финголимод-Виста в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Финголимод-Виста этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза превышает риск. При назначении лечения Финголимод-Виста рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащий мониторинг первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

Наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение 24 часов после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или предварительно существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением Финголимод остается неопределенным.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 часов для выявления признаков и симптомов брадикардии. Если после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Влияние на частоту сердечных сокращений и AV-проводимость может возникнуть вновь при восстановлении лечения Финголимод-Виста и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы Финголимод. Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:

• 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недели лечения;
• более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать с применением следующей дозы.

Удлинение интервала QT.

В тщательном исследовании влияния Финголимод в дозах по 1,25 или 2,5 мг интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалась отрицательная хронотропное действие Финголимод, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90% ДИ ≤13,0 мсек . Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ Финголимод и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением Финголимод отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не отмечено, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT ни были включены в клинические исследования. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессия.

Финголимод оказывает иммуносупрессивным воздействие, повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, на коже. Врачи тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, таким как предыдущая иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение относительно такого риска, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае.

Инфекции.

Основной фармакодинамической действием препарата Финголимод-Виста является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

До начала лечения препаратом Финголимод-Виста должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведенного в течение 6 месяцев или после отмены предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно в дальнейшем, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная количество лимфоцитов <0,2x109/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях применения Финголимод временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2x109/л.

Начало лечения Финголимод-Виста следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.

До начала терапии препаратом Финголимод-Виста следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспы). Перед применением препарата пациентам, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументирован полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), рекомендуется пройти тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения Финголимод-Виста пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививок от ветряной оспы, после чего начало лечения Финголимод-Виста следует отложить на один месяц к развитию полного эффекта вакцинации.

Действие препарата Финголимод-Виста на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность Обращение к врачу который имеет опыт лечения таких инфекций. При назначении препарата проинформировать пациентов о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения препарата Финголимод-Виста в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения польза-риск. Зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального во время постмаркетингового периода, после примерно 2-3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестен. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующие криптококковом менингита (например с головной болью, которая сопровождается изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечения Финголимод нужно прекратить и начать адекватную терапию. Необходимо провести консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если обновления лечения Финголимод необходимо.

При применении Финголимод зафиксированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ - это оппортунистическая инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннингема (вирус JC), что может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предварительного приема натализумабу, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестен. Дополнительные случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих Финголимод, не изучали. Также следует учитывать то, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения Финголимод нужно иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местных рекомендаций) врачи должны уделять особое внимание поражением, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, которые находятся в группе риска развития ПМЛ. Зафиксированы случаи бессимптомной ПМЛ на основе результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, получавших Финголимод. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ.

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении Финголимод в постмаркетинговых условиях. Через иммуносупрессивные свойства Финголимод следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения Финголимод с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

После прекращения лечения вывода Финголимод из организма может продолжаться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение 2 месяцев после отмены препарата. Макулярный отек.

В 0,5% пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения. Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если во время применения препарата возникают нарушения зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Препарат Финголимод-Виста не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Итак, пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически во время лечения. Продолжение применения препарата Финголимод-Виста пациентам с макулярной отеки не оценивалось. В случае развития отека желтого пятна рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения отека желтого пятна следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Функция печени.

Зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших препарат Финголимод-Виста. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы (ВГН) по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение верхней границы нормы наблюдалось у 1,8% пациентов, получавших Финголимод, и в 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечения Финголимод прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения Финголимод в некоторых пациентов, подтверждает связь этого нежелательного явления с применением Финголимод. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным приблизительно в течение 2 месяцев после прекращения лечения Финголимод.

Применение препарата не исследовали у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью), поэтому назначать его этим пациентам нельзя.

Через иммуносупрессивные свойства Финголимод начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов по определению уровня трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения Финголимод-Виста. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВГН, следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенного уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН лечения Финголимод-Виста следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровня трансаминаз.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими по нарушению функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия, желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени следует отменить препарат Финголимод-Виста (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВМН и/или повышенный уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена другая причина поражения печени, и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени. Хотя данных, позволяющих установить роста риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата Финголимод-Виста, у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Финголимод-Виста пациентам, которые имеют важное заболевания печени в анамнезе.

Интерференция с серологическими тестами.

Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Финголимод-Виста. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, нужен забор большого объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление.

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в передмаркетингових клинических исследованиях, поэтому следует соблюдать особые меры предосторожности при приеме препарата Финголимод-Виста.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт.ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт.ст., что впервые отмечался через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о нежелательное явление сообщалось в 6,5% пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Итак, во время лечения Финголимод-Виста следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты.

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении препарата Финголимод-Виста с первого месяца лечения и сохранялось стабильным. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких. Синдром оборотной задней энцефалопатии.

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома оборотной задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. Раздел «Побочные реакции»). Выявлены симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошнота, рвота, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, препарат следует отменить.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами.

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности препарата Финголимод-Виста при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или Алемтузумаб на препарат Финголимод-Виста. При переводе пациентов с другой препарата, модифицирует заболевания, препарат Финголимод-Виста необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Финголимод-Виста, чтобы убедиться, что эффект предшествующей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранен.

Интерферона бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат.

Обычно прием препарата Финголимод-Виста можно начинать сразу после отмены интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарату. Для диметилфумарату период вымывания должно быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения Финголимод-Виста.

Натализумаб или терифлуномид.

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумабу или терифлуномиду на препарат Финголимод-Виста. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Период вывода обычно продолжается до 2-3 месяцев после отмены. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномиду из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее 3,5 месяца.

Алемтузумаб.

Алемтузумаб проявляет глубокий и длительный иммуносупрессивным эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Финголимод-Виста после применения Алемтузумаб, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующего применения пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Одновременное назначение мощных индукторов CYP450.

Следует с осторожностью применять Финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Новообразования.

Новообразования на коже.

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклитиниий рак, саркому Капоши и карциному Меркеля у пациентов, получавших препарат Финголимод-Виста. Рекомендуется усиленное наблюдение относительно возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения, и каждые 6-12 месяцев, учитывая клиническую оценку. В случае обнаружения подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, которые принимают Финголимод, должны быть предупреждены о риске пребывания под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия).

Лимфомы.

Были случаи лимфомы различных видов в клинических исследованиях и в постмаркетинговом применении. Зафиксированы случаи были неоднородны по своей природе, главным образом неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдали случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидный микоз). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна-Барра (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить применение лекарственного средства Финголимод-Виста.

Опухолевые поражения.

Редкие случаи опухолевых поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых наблюдениях. В случае тяжелых рецидивов МРТ должна быть выполнена, чтобы исключить опухолевые поражения. Прекращение лечения Финголимод должен рассматриваться врачом в каждом конкретном случае с учетом индивидуальных предпочтений и рисков.

Женщины детородного возраста.

Из-за риска для плода Финголимод противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы об этом риск для плода, должны иметь отрицательный тест на беременность и должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения. Возвращение активности болезни (рикошет) после прекращения лечения Финголимод. В постмаркетинговых наблюдениях серьезное обострение заболевания наблюдалось редко - у некоторых пациентов, которым прекращали лечение Финголимод. Обычно это наблюдалось в течение 12 недель после прекращения лечения Финголимод, но также возможно в течение 24 недель после прекращения лечения Финголимод. Поэтому следует проявлять осторожность при прекращении терапии Финголимод. Если прекращение лечения Финголимод считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива исключительно высокой активности заболевания, а пациентов следует контролировать о наличии соответствующих признаков и симптомов, а также при необходимости начать соответствующее лечение (см. «Прекращение терапии» ниже).

Прекращение терапии.

В случае принятия решения о прекращении лечения Финголимод-Виста необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом период полувыведения препарата, чтобы вывести Финголимод с кровотока. У большинства пациентов количество лимфоцитов постепенно возвращается к нормальному уровню в течение 1-2 месяцев после прекращения терапии, хотя некоторым пациентам для полного выздоровления может потребоваться гораздо больше времени. Использование других методов лечения в течение этого интервала приведет к сопутствующему с Финголимод воздействия. Восстановление лечение в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции Финголимод. Применение имуносупресантив вскоре после отмены препарата Финголимод-Виста может приводить к аддитивного влияния на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Также следует соблюдать осторожность при прекращении терапии Финголимод из-за риска рикошета (см. «Возвращение активности болезни (рикошет) после прекращения приема Финголимод» выше). Если отмены препарата Финголимод-Виста считается необходимым, пациентов следует контролировать в течение этого времени по соответствующим признаков возможного рикошета.

Дети.

Профиль безопасности в педиатрических пациентов похож на таковой у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также касаются и детей.

В частности, при назначении лекарственного средства Финголимод-Виста детям следует отметить следующее:

• Необходимо соблюдать осторожность при применении первой дозы. Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуемые когда пациенты переходят из суточной дозы 0,25 мг суточную дозу 0,5 мг.
• В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судом, тревоги, подавленного настроения и депрессии с большей частотой заболеваний у пациентов, получавших Финголимод по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. Для этой подгруппы необходима осторожность.
• Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, получавших препарат.
• Педиатрических пациентов рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии лекарственным средством Финголимод-Виста.
• Есть очень ограниченное количество данных по применению препарата у детей в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера <2. В этих подгруппах нужна осторожность из-за очень ограниченные данные, имеющиеся по опыту клинических исследований.
• Данные по безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Финголимод-Виста не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В начале применения препарата Финголимод-Виста иногда может возникать головокружение или сонливость, поэтому пациентам рекомендуется находиться под наблюдением в течение первых 6 часов применения препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин.

Из-за риска для плода Финголимод противопоказан беременным, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективной контрацепции.

Перед началом лечения Финголимод-Виста женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимость эффективной контрацепции во время лечения. Поскольку вывод Финголимод из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии Финголимод для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность.

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Финголимод-Виста, рекомендуется прекратить применение препарата.

В исследованиях на животных продемонстрировано репродуктивной токсичности, включая гибель плода и недостатки органов, в том числе общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет Финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза. Необходимо предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного воздействия на плод, связанного с применением препарата, и провести Ультрасонографические обследования. Исходя из опыта людей, постмаркетинговые данные позволяют предположить, что применение Финголимод связано с вдвое большим риском возникновения основных врожденных пороков развития во время беременности по сравнению с частотой наблюдается в общей популяции (2-3%; EUROCAT).

Чаще всего сообщалось о таких основных дефекты:

• врожденные пороки сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• нарушение функции почек
• нарушения опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии Финголимод на схватки и роды.

Период кормления грудью.

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на Финголимод у младенцев на период применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность.

Данные доклинических исследований не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировки.

Для взрослых рекомендуемая доза Финголимод-Виста - 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки.

Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

• Для детей с массой тела ≤40 кг: 0,25 мг (1 капсула по 0,25 мг) внутрь 1 раз в сутки.
• Для детей с массой тела ≥40 кг: 0,5 мг (1 капсула по 0,5 мг) внутрь 1 раз в сутки.

Детей, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перевести на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе суточной дозы от 0,25 мг на 0,5 мг рекомендуется повторить тот же мониторинг первого приема дозы, как и в начале лечения.

Препарат Финголимод-Виста применяют независимо от приема пищи. Капсулы всегда следует глотать невредимыми, не открывая их. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.

Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недели лечения;
• более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов.

Нарушение функции почек.

Применение препарата Финголимод-Виста пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени.

Нарушение функции печени.

Препарат Финголимод-Виста не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию.

Пациенты пожилого возраста.

Препарат Финголимод-Виста следует с осторожностью применять пациентам старше 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности.

Пациенты с диабетом.

Применение препарата Финголимод-Виста больным рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Препарат Финголимод-Виста следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Финголимод-Виста детям (в возрасте до 10 лет) не установлены. Имеющихся данных нет. Существуют ограниченные данные применения лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Передозировка

Разовые дозы до 80 раз выше рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг в 5 из 6 человек наблюдалось легкое чувство сжатия или дискомфорта в грудной клетке, было клинически совместимое с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект препарата Финголимод-Виста хранится более 6 часов и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной AV-проводимость вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, исчезала спонтанно.

Если передозировки происходит при первом применении Финголимод-Виста, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления крайней мере в течение первых 6 часов.

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у детей старше 12 лет или <60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приема первой дозы обнаружено АВ-блокаду второй степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения признаков. Появление АВ блокады третьей степени никогда не также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замещения плазмы крови не приводит к выводу Финголимод из организма.

Побочные реакции

Ниже приведены данные о побочных реакциях, о которых сообщалось при применении препарата Финголимод в дозе 0,5 мг.

Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена ​​по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит,

часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

нечасто - пневмония

частота неизвестна - криптококковые инфекции **, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) **.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы):

часто - базальноклеточный рак;

нечасто - злокачественная меланома ****;

редко - лимфома ***, плоскоклеточный рак ****;

очень редко - саркома Капоши ****;

неизвестно - карцинома Меркеля ***.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто - лимфопения, лейкопения

нечасто - тромбоцитопения

частота неизвестна - аутоиммунная гемолитическая анемия ***, периферические отеки ***.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивница и отек Квинке после начала лечения ***.

Психические нарушения:

часто - депрессия

нечасто - подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение, мигрень

нечасто - судороги

редко - синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) *;

частота неизвестна - возвращение активности болезни (рикошет) после прекращения лечения Финголимод ***.

Со стороны органов зрения:

часто - нечеткость зрения;

нечасто - макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

часто - брадикардия, AV блокада

очень редко - инверсия зубца T ***.

Со стороны сосудистой системы:

часто - артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

очень часто - кашель;

часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто - диарея

нечасто - тошнота ***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто - экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто - боль в спине

часто - миалгия, артралгия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

часто - астения.

Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

очень часто - повышение активности печеночных ферментов (рост уровня АЛТ, ГГТ, АСТ)

часто - уменьшение массы тела ***, рост уровня триглицеридов в крови;

нечасто - уменьшение количества нейтрофилов.

* Не сообщалось в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS ИИ и TRANSFORMS. Категория частоты основывается на расчетной экспозиции около 10000 пациентов, которые получали Финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции, в частности случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения.

*** Побочные реакции со спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория определение частоты и оценка риска базировались на оцененной экспозиции Финголимод в дозе 0,5 мг (mg) в более 24000 пациентов во время клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1%) при применении дозы 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, леченных препаратом Финголимод-Виста.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в том числе летальные случаи наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В послерегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], который вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатией, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными.

Сообщалось об инфекции, включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении Финголимод в постмаркетинговых условиях. Через иммуносупрессивные свойства Финголимод следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения Финголимод с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек.

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался в 0,45% пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и в 1,1% пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалась в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижения остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены препарата Финголимод-Виста. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышенная у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без увеита в анамнезе). Применение препарата Финголимод-Виста пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциируется с повышенным риском отека желтого пятна, ни изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом, лечения Финголимод-Виста в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза. Брадиаритмия.

Начало лечения Финголимод-Виста сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциирован с задержкой AV-проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений - 12-13 ударов в минуту - при применении препарата Финголимод-Виста 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, получавших препарат Финголимод-Виста в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была обычно бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или средней тяжести, включая гипотензию, головокружение, слабость и/или сердцебиение, что исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. В клинических исследованиях рассеянного склероза блокада первой степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7% пациентов при лечении препаратом Финголимод-Виста 0,5 мг, в 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и в 1,6% пациентов, получавших плацебо. Блокада 2-й степени наблюдалась менее чем в 0,2% пациентов при лечении препаратом Финголимод-Виста в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, прошла спонтанно, наблюдались через 6 часов  после приема первой дозы препарата Финголимод-Виста. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушение проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и при постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовал медицинского вмешательства, одному пациенту, который применял препарат Финголимод-Виста в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптомного атриовентрикулярной блокаде второй степени типа Мобитц I. В течение 24 часов после приема первой дозы наблюдали возникновение единичных отсроченных явлений , в том числе временную асистолию и летальный случай с невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие болезни. Связь таких явлений с приемом Финголимод не определен. артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение препарата Финголимод-Виста в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт.ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт.ст. - диастолического артериального давления, наблюдалось примерно через месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5% пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема Финголимод.

Функция печени.

Зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших препарат Финголимод-Виста. В клинических исследованиях рассеянного склероза в 8% и 1,8% пациентов, получавших препарат Финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно . Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 2 месяцев после отмены Финголимод. У небольшого числа пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), в которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение Финголимод, уровень АЛТ возвращался к нормальным в течение примерно 5 месяцев.

Со стороны нервной системы.

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникающие у пациентов при лечении препаратом Финголимод-Виста в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные к острому диссеминированного энцефаломиелита (ГДЕМ).

Сообщалось о случаях судом, включая эпилептический состояние, при применении Финголимод в клинических исследованиях и постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции.

У пациентов, получавших препарат Финголимод-Виста в высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Респираторная система.

Незначительные дозозависимы уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата Финголимод-Виста в первый месяц лечения и сохранялись стабильными позже. На 24 месяца лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составил 2,7% для пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг и 1,2% для пациентов, получавших плацебо, различия состояла в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Относительно показателя DLCO уменьшение на 24 месяца составило 3,3% для пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг и 2,7% для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы.

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный исход В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна-Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалась в общей популяции.

У лиц с индивидуальной непереносимостью любого компонента препарата возможны реакции гиперчувствительности.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы.

Гемофагоцитарный синдром.

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарный синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших Финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети.

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности детей (в возрасте от 10 до 18 лет), получали 0,25 мг Финголимод или 0,5 мг ежедневно, был в целом подобный тому, который наблюдался у взрослых пациентов. Однако было обнаружено более неврологических и психиатрических расстройств. В этой подгруппе нужна осторожность из-за очень ограниченные данные, имеющиеся в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судом в 5,6% пациентов, получавших Финголимод, и в 0,9% пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Как известно, депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты в популяции пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожность у детей, получавших Финголимод. Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, получавших Финголимод.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспании, С.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. К/Кастелло, n ° 1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.