Еврофеб таблетки 80 мг №28

Состав

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; лактоза; кремния диоксид коллоидный магния стеарат

пленочная оболочка: поливиниловый спирт (Е 1203), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол 3350) (E 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172).

Фармакологическая группа

Средства для лечения подагры. Средства, которые подавляют образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазолу, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновий ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетение) in vitroсоставляет менее 1 наномолях. Было показано, что фебуксостат значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не угнетает другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность фебуксостату была подтверждена в фазе 3 трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостату, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, в которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. Раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостату с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего были рандомизированы 1072 пациентов: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n = 134 ) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг / дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1 5 мг / дл и ≤ 2,0 мг / дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в уменьшении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT . Исследование эффективности фебуксостату с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего были рандомизированы 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки - по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержке сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) при трех последних ежемесячных визитов

При применении фебуксостату уменьшение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и содержалось долго. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до

<6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показано средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обеих основных исследованиях фазы 3.

Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных опорных исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и <2,0 мг / дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе в 2 раза превышала максимальную рекомендуемую.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостату в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл / мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) в последний визит составляла 45% для фебуксостату 40 мг, 67% - для фебуксостату 80 мг и 42% - для аллопуринола 300/200 мг соответственно .

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность применения препарата с участием 40 пациентов с нарушениями функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и ≤ 2,0 мг / дл). Таким пациентам, рандомизированное в группу аллопуринола дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группе с фебуксостатом в 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелыми нарушениями функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушениями функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался до уровня <6,0 мг / дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг / 200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг / дл

Выходная концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты ≥ 10 мг / дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты <6,0 мг / дл в последние 3 визиты) была достигнута в подгруппе с фебуксостатом в 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг / 100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты <6,0 мг / дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг / дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки

31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) и плацебо (20% ). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 до 55% пациентов проводили лечения приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и в 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследование APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг / дл, <5,0 мг / дл или <4, 0 мг / дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг / дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся лечения приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры, между группами, применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021). Исследование EXCEL было трехлетним, открытым, Мультицентровое, рандомизированное, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Примерно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалось. Пациенты, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты в которых при трехкратном последовательном измерении составляли> 6,0 мг / дл, были исключены из исследования.

Уровни концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, в 91% и 93% пациентов, сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли <6,0 мг / дл 36- м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения в менее чем 4% пациентов, нуждающихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем в 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

В 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечения фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофусы от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, Мультицентровое, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившегося с участием пациентов, закончивших 4-недельный прием фебуксостату с двойным слепым дозировкой в ​​испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл коррекция дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) во время последнего визита составляла более 80% (81-100%) для каждой из групп по дозе фебуксостату.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. Раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО / мл) (см. Раздел «Особенности применения» ).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения фебуксостату для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшую и более быструю действие по снижению уровня уратов сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1: 1), двойное слепое, опорное исследования фазы III, проведенное для сравнения фебуксостат в дозировке 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола) [± стандартное отклонение ]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Избранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказы. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA 1-8 ) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

К исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию и имели средний / высокий степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA 1-8(Мг × ч / дл) было значительно ниже при приеме фебуксостату (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95% доверительного интервала: -238,600; -154,988 ]; p <0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостату, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по средним содержанием сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9, 2% для фебуксостату и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для фебуксостату и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составляла 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для фебуксостату и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшую и более быструю действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостату и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостату не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов,

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (С max ) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) Фебуксостату составлял примерно 5-8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики / фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, является хорошей моделью для оценки фармакокинетики / фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывания. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) 1,0-1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл. Абсолютное биодоступность таблеток фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Итак фебуксостат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания фебуксостату с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостату, 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% дозы выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Почечная недостаточность.

При многократном применении фебуксостату в дозе 80 мг не было отмечено изменений С max фебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час / мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении фебуксостату в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Возраст.

При многократном пероральном применении фебуксостату не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Стать.

При многократном пероральном применении фебуксостату С max и AUC фебуксостату у женщин были на 24% и 12% выше соответственно, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужна.

Показания

ЕВРОФЕБ в дозе 80 мг и 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

ЕВРОФЕБ в дозе 120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

ЕВРОФЕБ показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любой другой вспомогательного вещества препарата, указанной в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Меркаптопурин / азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазы, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме, что может вызвать токсическую реакцию. Исследование взаимодействия фебуксостату с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазы, не проводились.

Исследование взаимодействия фебуксостату при цитотоксической химиотерапии не проводились. В процессе опорного исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии предназначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевание не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, совместно назначаются исключать нельзя.

Субстраты розиглитазона / CYP2C8.

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro . В процессе исследования у здоровых добровольцев сочетанное применение 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки и одноразовой перорально принятой дозы росиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазону, демонстрирующий, что фебуксостат не угнетает фермент CYP2C8 in vivo . Таким образом, одновременное введение фебуксостату и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостату с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетение ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостату зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на вывод фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату (C max  составляет 28%, AUC- 41%, t 1/2 - 26%). В процессе клинических исследований применения напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостату. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостату в плазме.

Колхицин / индометацин / гидрохлоротиазид / варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно менять дозу фебуксостату при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостату с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостату (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VИИ.

Субстраты дезипрамин / CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабой угнетающее действие фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo .

Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостату (примерно на 1:00) и уменьшение С max на 32%, однако AUC фебуксостату существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Особенности по применению

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату сравнению с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists 'Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS (см. раздел «Фармакологические» для детального описания исследования). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS), составила 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составляла 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостату и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовал. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и / или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности (в анамнезе). причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовал. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и / или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности (в анамнезе). причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовал. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и / или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности (в анамнезе).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия / гиперчувствительность на лекарственные средства.

В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергические реакции / реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острых анафилактических реакций / шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. В нескольких, но не у всех пациентов наблюдались нарушения функции почек и / или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности / аллергии, а также за ними следует наблюдать по развитию таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, синдром Стивенса-Джонсона в том числе, применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции / шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение (нападение) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВС или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостату лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостату частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов.

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостату при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам при синдроме Леша-Нихана.

Меркаптопурин / азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин / азатиоприн.

Если комбинации нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурину или азатиоприна избежание возможных гематологических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Заболевания печени.

В процессе комбинированной фазы 3 клинических исследований в 5,0% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы.

В 5,5% пациентов, получавших фебуксостат течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (> 5,5 мкМО / мл) при долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы / галактозы препарат не показан.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода / новорожденного. В процессе исследований на животных не было отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследование фертильности на животных при применении в дозе 48 мг / кг / сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостату на репродуктивную функцию человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушение четкости зрения на фоне применения фебуксостату. Поэтому пациентам, которые применяют фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы

Дозировка

Подагра.

Рекомендуемая доза ЕВРОФЕБУ составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы ЕВРОФЕБУ до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендуется не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Рекомендуемая доза ЕВРОФЕБУ составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение ЕВРОФЕБУ следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток, однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста.

Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) эффективность и безопасность применения лекарственного средства изучено недостаточно. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность.

Исследование эффективности и безопасности применения фебуксостату у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет

80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.

СЛП. С опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.

Способ применения

Для перорального применения.

ЕВРОФЕБ применяется перорально, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фебуксостату детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, применявших дозу от 10 мг до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки . Эти побочные реакции имели в большинстве случаев легкий или средней степени тяжести. Были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции, которые возникают при применении фебуксостату пациентами и классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте по пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте развития побочных реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 2.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с подагрой.

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовали терапии наблюдались в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакологические» по частоте обострений (приступов) подагры, наблюдавшиеся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции / шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующихся инфильтрированными макулопапулезная высыпаниями, генерализованными или эксфолиативный высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки,

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостату рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме профиля безопасности

В процессе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22 (6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно в 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в процессе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостату пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. Табл. 2).

Со стороны сердца.

Нечасто блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто кровотечения

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это позволяет наблюдение за соотношением польза / риск по данному лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 1 или по 2 или по 4 или по 6 или по 7 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Genefarm SA.

Адреса

18-й км Марафонос Авеню, Паллини Аттика, 15351, Греция.