фармакодинамика. Теофиллин — бронхолитическое, спазмолитическое средство. Механизм бронхолитического действия обусловлен способностью теофиллина блокировать аденозиновые рецепторы, неселективно ингибировать фермент ФДЭ и повышать тем самым концентрацию циклического 3′,5′-АМФ (цАМФ) в тканях, подавлять транспорт ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран и уменьшать его выход из внутриклеточных депо. Теофиллин тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, повышает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы и улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц.
Проявляет выраженный бронхолитический эффект, обусловленный непосредственным расслаблением гладких мышц бронхов. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в плазме крови.
Нормализует дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центр дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.
Тормозит агрегацию тромбоцитов (ингибирует фактор активации тромбоцитов и простагландина Е2), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.
Проявляет стимулирующее влияние на ЦНС и деятельность сердца, повышает силу и частоту сердечных сокращений, увеличивает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов головного мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути.
Терапевтические эффекты развиваются через 5–15 мин после инъекции.
Фармакокинетика. Биодоступность препарата составляет 80–100%. Связь с белками плазмы крови — около 60%. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизируется в печени (90%) с участием нескольких ферментов цитохрома Р450 (наиболее важный СYР 1A2). Основными метаболитами препарата являются 1,3-диметилмочевая кислота и 3-метилксантин. Метаболиты выводятся почками. Около 7–13% введенной дозы выводится в неизмененном виде (у детей — 50%). У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма). T½ у некурящих пациентов — 6–12 ч; у курящих — существенно короче — 4–5 ч, у детей — 1–5 ч, у новорожденных и недоношенных детей — 10–45 ч. У больных циррозом печени, пациентов с почечной недостаточностью и больных алкоголизмом T½ удлиняется. Общий клиренс снижен у пациентов с лихорадкой, больных с выраженной дыхательной, печеночной и сердечной недостаточностью, при вирусных инфекциях у больных в возрасте от 55 лет.
бронхообструктивный синдром при БА, бронхит, эмфизема легких, нарушения со стороны дыхательного центра (ночное пароксизмальное апноэ), «легочное сердце».
препарат вводить в/в. Дозу подбирать индивидуально, учитывая возможность различной скорости выведения.
Если пациент принимает препараты теофиллина внутрь, дозу теофиллина для парентерального введения следует снижать.
При введении препарата пациент находится в положении лежа; врач контролирует АД, ЧСС, частоту дыхания и общее состояние больного.
Р-р готовить непосредственно перед применением: для в/в струйного введения разовую дозу препарата разводить в 10–20 мл 0,9% р-ра натрия хлорида; для в/в капельного введения разовую дозу препарата предварительно разводить в 100–150 мл 0,9% р-ра натрия хлорида.
В/в струйно вводить медленно (в течение не менее 5 мин), в/в капельно — со скоростью 30–50 капель в минуту.
При введении препарата дозу рассчитывать на теофиллин в миллиграммах, учитывая, что 1 мл препарата содержит 20 мг теофиллина.
Взрослым в/в струйно вводить в суточной дозе 10 мг/кг массы тела (в среднем 600–800 мг теофиллина), распределенных на 3 введения. При кахексии и у лиц с начальной недостаточной массой тела суточную дозу снизить до 400–500 мг, при этом во время первого введения вводить не более 200–250 мг.
При появлении ускорения сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения снижать или переходить на капельное введение препарата.
Детям в возрасте от 14 лет в/в капельно в дозе 2–3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза для детей в возрасте от 14 лет — 3 мг/кг массы тела.
Максимальные суточные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети 3–9 лет — 24 мг/кг массы тела, 9–12 лет — 20 мг/кг массы тела, 12–16 лет — 18 мг/кг массы тела, пациенты старше 16 лет — 13 мг/кг массы тела (или 900 мг).
Высшие дозы для взрослых. В/в: разовая — 250 мг, суточная — 500 мг.
Высшие дозы для детей. В/в: разовая — 3 мг/кг массы тела.
Продолжительность лечения зависит от тяжести течения заболевания, чувствительности к препарату и составляет от нескольких дней до 2 нед (но не более 14 дней).
Не применять у пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также другим производным ксантина (кофеин, пентоксифиллин, теобромин), острая сердечная недостаточность, стенокардия, острый инфаркт миокарда, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия, тяжелая артериальная гипер- и гипотензия, распространенный атеросклероз сосудов, отек легких, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, глаукома, кровотечение в анамнезе, язва желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), гастроэзофагеальный рефлюкс, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, неконтролируемый гипотиреоз, гипертиреоз, тиреотоксикоз, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, порфирия, сепсис, применение у детей одновременно с эфедрином.
со стороны центральной и периферической нервной системы: возбуждение, беспокойство, тревожность, нарушения сна, бессонница (особенно у детей), головная боль, головокружение, тремор, раздражительность, судороги, галлюцинации, бред, эпилептиформные припадки, спутанность/потеря сознания, пресинкопальное состояние.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, кардиалгия, аритмии, тахикардия, экстрасистолия, снижение АД, сердечная недостаточность, повышение частоты приступов стенокардии, коллапс (при быстром введении), шок.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение диуреза (вследствие повышения клубочковой фильтрации), у пациентов пожилого возраста — затруднение мочеиспускания (вследствие релаксации детрузора).
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, анафилактический шок, бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: стимуляция секреции желудочного сока, боль в желудке, снижение аппетита, диарея, атония кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, тошнота, рвота.
Метаболические нарушения: метаболический ацидоз, гипокалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия в крови, рабдомиолиз.
Местные реакции: в месте введения (уплотнение, гиперемия, болезненность).
Другие: повышение температуры тела, озноб, гиперемия лица, ощущение жара, повышенное потоотделение, слабость, одышка.
перед введением р-р необходимо нагреть до температуры тела.
С осторожностью применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, при вирусной инфекции, длительной гипертермии, гипертрофии предстательной железы, тяжелой гипоксии, сахарном диабете, глаукоме, лицам пожилого возраста (от 60 лет).
С осторожностью назначать только в случае крайней необходимости при нарушении функций почек, пациентам с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе. Пациентам с судорожными состояниями в анамнезе следует избегать применения теофиллина и прибегать к альтернативному лечению. Повышенного внимания требует применения препарата у пациентов с бессонницей.
Курение и употребление алкоголя могут привести к повышению клиренса теофиллина и, соответственно, к снижению его терапевтического эффекта и необходимости применения более высоких доз.
Лихорадка, независимо от причины ее возникновения, может снизить скорость выведения теофиллина.
Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности. При необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат не применять для введения у детей в возрасте до 3 лет.
Детям в возрасте от 3 лет применение препарата возможно по жизненным показаниям, но не дольше 14 дней.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение и др.), в период применения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки, большое количество пищи и напитков, содержащих метилксантин (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола), родственные с теофиллином препараты (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), потому что эти вещества могут усилить стимулирующее действие теофиллина на ЦНС.
Действие теофиллина может усилиться при одновременном применении аллопуринола, ацикловира, карбимазола, зафирлукаста, циметидина, низатидина, дисульфирама, фенилбутазона, флувоксамина, флуконазола, фторхинолонов, фуросемида, имипенема, изопреналина, интерферона альфа, изониазида, антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем), линкомицина, макролидов, амиодарона, мексилетина, метотрексата, парацетамола, пентоксифиллина, пероральных контрацептивов, пробенецида, пропафенона, пропранолола, ранитидина, такрина, тиабендазола, тиклопидина, вилоксазина или вакцины против гриппа. У пациентов, принимающих параллельно с теофиллином один или несколько из указанных выше препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и снизить дозу, если это необходимо.
Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать этой комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и внимательно контролировать плазменные концентрации последнего.
При одновременном приеме ципрофлоксацина дозу теофиллина необходимо снизить как минимум на 60%, а при одновременном приеме эноксацина — на 30%.
Эффект теофиллина может снизиться при одновременном приеме противоэпилептических средств (например фенитоина, карбамазепина, примидона), барбитуратов (особенно фенобарбитала и пентобарбитала), аминоглутетимида, магния гидроксида, морацизина, рифампицина, ритонавира или сульфинпиразона. Эффект теофиллина может быть ниже также у курильщиков. У пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из указанных выше препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и корректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения теофиллина с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).
Эфедрин усиливает действие теофиллина.
Теофиллин может усилить эффект агонистов β-рецепторов, диуретиков и резерпина. Теофиллин может снижать эффективность аденозина, лития карбоната и антагонистов β-рецепторов.
Следует избегать параллельного применения теофиллина и антагонистов β-рецепторов, поскольку теофиллин может потерять свою эффективность.
С особой осторожностью следует применять комбинации теофиллина и бензодиазепина, галотана и ломустина. Наркоз галотаном может повлечь серьезные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.
Одновременное применение теофиллина с кетамином может снизить судорожный порог, с доксапрамом — вызвать стимуляцию ЦНС.
Во время лечения теофиллином может возникнуть гипокалиемия, особенно при комбинированном лечении агонистами β-рецепторов, тиазидными диуретиками, фуросемидом, кортикоидами, а также при гипоксемии; поэтому рекомендуется периодически проверять уровень калия в плазме крови.
Несовместимость. Не применять в одном шприце с другими инъекционными лекарственными средствами, за исключением 0,9% р-ра натрия хлорида, в связи с фармацевтической несовместимостью. Препарат нельзя применять с р-рами глюкозы, фруктозы и левулозы.
Нужно учитывать рН р-ров, применяемых одновременно с эуфиллином, — фармацевтические препараты несовместимы с р-рами кислот.
при быстром введении возможны судороги, аритмии, тяжелая гипотензия, стенокардия.
При концентрациях теофиллина в плазме крови >20 мг/мл (110 мкмоль/л) возникают тошнота, рвота (неоднократная рвота, иногда с кровью, может приводить к дегидратации), диарея, возбуждение, тремор, АГ, гипервентиляция, наджелудочковые и желудочковые аритмии, артериальная гипотензия, судороги, метаболические нарушения (гипокалиемия, гиперкальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипергликемия, метаболический ацидоз, респираторный алкалоз). Другие токсические проявления включают деменцию, токсический психоз, симптомы острого панкреатита, рабдомиолиз с почечной недостаточностью.
Лечение зависит от выраженности симптомов и включает отмену препарата, коррекцию гемодинамики, стимуляцию выведения теофиллина из организма (форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ), назначение симптоматических средств, оксигенотерапии, ИВЛ. Для купирования судорог следует применять диазепам. Применение барбитуратов нецелесообразно. Следует избегать при желудочковых аритмиях применения таких антиаритмических препаратов, обладающих противосудорожным действием, как лидокаин, из-за риска обострения судорог.
Для эффективности и безопасности плазменную концентрацию препарата следует поддерживать в пределах 10–15 мг/кг, при отсутствии возможности определения концентрации теофиллина в крови его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
