Состав
действующее вещество: эстрадиол (estradiol)
1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата)
вспомогательные вещества: карбомер 980, триэтаноламин, этанол 96%, вода очищенная.
1 нажатия на флакон соответствует 1,25 г геля или 0,75 мг эстрадиола.
Лекарственная форма. Гель для местного применения.
Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный гель с запахом спирта.
Фармакологическая группа. Эстрогены. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов.
Код АТХ G03C А03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эстрожель относится к группе естественного физиологического эстрогена. Активное вещество является химически и биологически идентичной эндогенному человеческому эстрадиола. Возможно систематическое применение 17β-эстрадиола путем нанесения на неповрежденную кожу. Эстрожель корректирует дефицит продукции эстрогена у женщин в менопаузе или после овариэктомии и облегчает симптомы менопаузы. Эстроген предотвращает потерю костной ткани, обусловленной менопаузой или овариэктомией.
При взаимодействии со специфическим рецептором эстроген формирует комплекс, который преимущественно стимулирует синтез ДНК и белков на внутриклеточном уровне и оказывает метаболические эффекты на уровне органов-«мишеней». Наиболее активным эстрогеном на рецепторном уровне является эстрадиол, в основном синтезируется в фолликулах яичников в период, начиная с менархе и заканчивая менопаузой. Эстрожель также эстрогенный эффект в отношении основных органов-«мишеней», действуя не только на яичники, эндометрий и молочные железы, но также и на гипоталамус, гипофиз, влагалище, матку и печень. При этом наблюдается эффект, аналогичный тому, что обычно имеет место в фолликулярной фазе цикла.
Трансдермальное назначения Эстрожель позволяет избежать так называемого эффекта первичного прохождения через печень, который является причиной усиления синтеза ангиотензиногена, липопротеинов ЛНП (триглицеридов) и некоторых факторов свертывания крови.
Информация, полученная по данным клинических исследований
Облегчение симптомов менопаузы:
- облегчения симптомов менопаузы наблюдается с первых недель лечения;
- характер кровотечений отмены или аменореи зависит от индивидуально подобранной схемы дозирования эстрогена и прогестагенов.
Профилактика остеопороза
- Дефицит эстрогенов в менопаузе связан с активацией метаболизма костной ткани и уменьшением костной массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект длится до окончания лечения. При прекращении приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ) наблюдается уменьшение костной массы с такой же скоростью, как у женщин, не получающих лечения.
- Данные исследования WHI (Women's Health Initiative) и мета-анализа свидетельствуют о том, что применение ЗГТ в форме монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестинами у практически здоровых женщин позволяет сократить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. Применение ЗГТ также может позволить снизить риск переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и / или с установленным диагнозом остеопороза, однако данные по этому вопросу ограничены.
Фармакокинетика.
В течение первых нескольких часов после нанесения геля (в течение 2-12 часов) уровни эстрадиола достигают значений, прямо пропорциональных к величине дозы и поверхности нанесения геля.
Сывороточные концентрации эстрадиола при определении в экспериментальных условиях через 24 часа после ежедневного нанесения 2,5 г и 5 г геля на поверхность кожи, равную 750 см 2 в среднем достигали соответственно 75 пг / мл и 98 пг / мл (индивидуальные различия составляли минимально 42 пг / мл до максимально 122 пг / мл при нанесении 2,5 г геля и минимально 67 пг / мл до максимально 160 пг / мл при нанесении 5 г геля). В среднем эти уровни оставались стабильными и сравнимыми в течение 72 часов после ежедневного нанесения геля даже при шести последовательных циклах лечения по данным других экспериментальных исследований.
Уровни эстрадиола остаются постоянными в одной и той же пациентки, даже после интервала в несколько месяцев (индивидуальные различия составляют примерно 11%). Трансдермальное назначения эстрадиола позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печень: по сравнению с физиологическими уровне циркулирующих Е2 и Е1 колеблются от 0,78 до 0,97, таким образом, эти значения схожи с уровнями, поддерживаются и сравнению с теми наблюдаемых до менопаузы. После прекращения терапии сывороточные уровни гормонов возвращается к исходному уровню примерно через 76 часов, это относится и к концентрации конъюгированного эстрадиола, который выводится с мочой.
Эстрадиол
При трансдермального применении через кожу проникает примерно 10% от дозы эстрадиола, наносимый.
Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови составляет примерно 1:00. Плазменный «клиренс» этих метаболитов колеблется от 650 до 900 литров / сутки / м 2 .
Количества эстрадиола, попадающих в кровоток в течение 24 часов после нанесения геля на кожу при ежедневном применении в дозе 2,5 г и 5 г, составляют соответственно около 75 мкг / сутки и 100 мкг / сут.
Эстрадиол в основном метаболизируется в печени с образованием эстрона и конъюгатов (глюкуронидов, сульфатов) они значительно менее активными и в основном выводятся из организма в форме глюкуронидов и сульфатов. Метаболиты точно также участвуют в энтерогепатической циркуляции.
Клинические характеристики.
Показания.
- Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для коррекции дефицита эстрогенов и симптомов дефицита эстрогенов, особенно при возрастной или искусственной менопаузе: вазомоторных нарушений (приливы, ночная потливость), трофических расстройств мочеполового тракта (атрофические вульвовагиниты, диспареуния, недержание мочи) и психических расстройств (нарушение сна , астения).
- Профилактика постменопаузального остеопороза для женщин с наличием высокого риска переломов, женщинам, которые не переносят другие лекарственные препараты, одобренные для профилактики остеопороза, или которым эти препараты противопоказаны.
- Опыт применения этой терапии женщинам в возрасте от 65 лет ограничен.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
- Рак молочной железы (диагностирован, подозреваемый или в анамнезе).
- Диагностированы или подозреваемые эстрогензависимость злокачественные опухоли (например рак эндометрия).
- Вагинальные кровотечения неясной этиологии.
- Нелеченная гиперплазия эндометрия.
- Идиопатические тромбоэмболические заболевания вен наличные или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия легочной артерии).
- Обнаружено повышенное свертывание крови (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).
- Острая тромбоэмболия артерий имеется или недавно перенесенная (например стенокардия, инфаркт миокарда).
- Острые заболевания печени, имеющиеся или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени).
- Тяжелые поражения печени имеющиеся или нарушение функции печени при остаточных повышенных уровнях функциональных печеночных тестов в анамнезе.
- Порфирия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Эстрожель не стимулирует избыточный синтез белков печени при его применении в обычных дозах: он не оказывает никакого неблагоприятного эффекта на липидный обмен, факторы свертывания крови (фибриноген, активность антитромбина II), на уровне циркулирующего субстрата ренина, белками, связывающие половые гормоны ; таким образом он не способствует развитию гипертриглицеридемии, сахарного диабета и артериальной гипертензии.
В то же время метаболизм эстрогена может усиливаться при одновременном применении индукторов ферментов, в частности, ферментов цитохрома Р450, таких как противосудорожные препараты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, мепробамат и фенилбутазон) или противомикробных препаратов (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) .
Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок могут повысить концентрацию эстрогенов в плазме крови и вызвать развитие побочных эффектов.
При применении с циклоспорином возможно уменьшение выведения циклоспорина печенью и повышение уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.
Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы ферментов, при одновременном применении с нестероидными гормонами действуют как индукторы.
Растительные препараты, содержащие зверобой ( Hypericum perforatum ), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.
При трансдермального применении препарат проходит эффект «первого прохождения» через печень, следовательно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, применяемые внутрь.
Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменения характера вагинальных кровотечений.
Особенности применения
При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует применять только в случае, если эти симптомы влияют на качество жизни. В любом случае, по крайней мере 1 раз в год необходимо проводить тщательный анализ соотношения риска и пользы. Продолжать применение ЗГТ можно только в случае, если польза превышает возможный риск.
Клиническое обследование и наблюдение
Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское (включая органы малого таза и грудные железы) обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата. Во время лечения также рекомендуется выполнять регулярное медицинское обследование, частота и вид которого должны подбираться индивидуально для каждой пациентки.
Женщин необходимо проинформировать об изменениях в состоянии молочных желез, о которых они должны сообщать врачу или медсестре (см. Представленный ниже раздел «Рак молочной железы»). В процессе лечения следует проводить регулярные обследования, в том числе маммографию. Частота и вид методов, входящих в него, определяются для каждой пациентки индивидуально, согласно современным практическими рекомендациями.
Состояния, требующие наблюдения
Исследования, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клинических потребностей каждой пациентки.
Если любой из следующих состояний имеется, встречался ранее и / или обострялся в период беременности или предыдущей гормональной терапии должен находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния, в некоторых случаях, могут рецидивировать или обостряться при лечении Эстрожель, в частности лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, предшествующие или существующие факторы риска тромбоэмболических осложнений (см. Выше), факторы риска эстрогензависимых опухолей (например, I степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, нарушение функции печени (например аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или тяжелые головные боли, системная красная волчанка, гиперплазия энд метрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, наследственный отек Квинке.
При одновременном назначении прогестагенов следует учитывать противопоказания к их применению: беременность - для прогестагенов с андрогенной активностью, рак молочной железы, яичников и эндометрия - для прогестагенов с эстрогенной активностью.
Следует соблюдать осторожность при наличии факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, коронарных и / или цереброваскулярных осложнений, вероятность развития которых возрастает при наличии артериальной гипертензии и / или у пациенток, которые курят.
При изменениях, которые проявляются при пальпации молочных желез, требуется проведение дополнительного гинекологического обследования соответствующего объема на любом этапе лечения. Так же необходимо проконсультироваться с врачом при возникновении нерегулярных вагинальных кровотечений (за исключением менструальноподобного реакций, возникающих на фоне перерыва применения препарата), головной боли или нарушений зрения, мучительного отека нижних конечностей или боли в животе.
Причины, требующие немедленного прекращения лечения
Терапию необходимо немедленно прекратить в случае выявления противопоказаний к ее проведению или при наличии таких состояний: желтуха или тяжелые нарушения функции печени, значительное повышение артериального давления, возникновения новых эпизодов мигренеподобной головной боли, беременность или подозрение на беременность.
Гиперплазия эндометрия
- Длительное применение эстрадиола без добавления прогестагенным препаратов может вызвать гиперплазию эндометрия, что увеличивает риск развития рака эндометрия. После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет.
Таким образом, у пациенток с интактной маткой применение Эстрожеля обязательно должно сопровождаться циклическим назначением прогестагенов. Одновременное назначение прогестагенов в течение как минимум 12 дней в течение цикла у женщин без предварительной гистерэктомии сводит этот риск практически к нулю.
- В первые месяцы лечения возможно возникновение прорывных кровотечений или кровянистых выделений. Если они появляются после некоторого времени на фоне лечения и сохраняются после отмены терапии, необходимо проводить поиск причины их возникновения, что может потребовать проведения биопсии эндометрия с целью исключения злокачественной этиологии указанных симптомов.
- Монотерапия эстрогенами может приводить к возникновению предраковых процессов и к злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. В настоящее время у женщин после гистероектомии, выполненной по поводу эндометриоза, следует рассматривать вопрос о добавлении прогестагена к заместительной терапии эстрогенами, поскольку известно, что при этом возможно сохранение очагов эндометриоза.
Рак молочной железы
В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании Women's Health Initiative (Инициатива во имя здоровья женщин), а также в эпидемиологических исследованиях, включая Million Women Study (Исследование миллиона женщин), было показано увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, получавших терапию эстрогеном, комбинированную терапию эстрогеном и прогестином или тиболон в рамках ЗГТ при длительном лечении в течение нескольких лет (см. раздел «Побочные реакции»). При эстроген-прогестагеновом комбинации эффект проявляется примерно через 3 года. Для всех видов ЗГТ увеличение риска становится значимым через несколько лет применения и возрастает пропорционально продолжительности лечения; однако этот риск возвращается к исходному уровню через несколько лет (максимум 5 лет) после прекращения терапии. В то же время в исследовании WHI риск развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и в которых применяли конъюгированный эстроген, был сопоставим с таковым у пациенток, получавших плацебо. Таким образом при монотерапии эстрогенами у женщин, перенесших гистерэктомию, применение эстрогенов для ЗГТ не влечет к повышению риска возникновения рака молочных желез.
В исследовании MWS было показано, что относительный риск развития рака молочной железы, связанный с применением конъюгированных Эквин-эстрогенов (КЭЭ) и эстрадиола (Е2), рос при добавлении прогестинов, как при применении терапии в постоянном, так и в последовательном режиме, и не зависел от типа прогестина. Данные о различии риска при различных методах применения отсутствуют.
При применении ЗГТ, в частности при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение плотности молочной железы при маммографии, что может негативно влиять на точность диагностики рака молочной железы лучевыми методами.
Венозные тромбоэмболические осложнения
Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением относительного риска возникновения эпизодов венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. В контролируемом рандомизированном исследовании и нескольких эпидемиологических исследованиях было показано увеличение в 2-3 раза риска развития ВТЭ у женщин, получающих лечение по сравнению с женщинами, которым лечение не применяли. Согласно оценкам, у женщин, которые не получают лечения, количество венозных тробоемболичних осложнений по пяти-летний период составляет примерно 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 8 случаев на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет . У здоровых женщин при лечении в течение 5 лет по оценкам количество дополнительных случаев ВТЭ за пяти-летний период составляет от 2 до 6 (в среднем 4) на 1000 пациенток в возрасте от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев ( в среднем: 9) на 1000 пациенток в возрасте от 60 до 69 лет. Развитие ВТЭ более вероятен в течение первого года проведения ЗГТ.
Общепризнанными факторами риска ВТЭ является ВТЭ в личном или семейном анамнезе, выраженное ожирение (ИМТ> 30 кг / м 2 ), системная красная волчанка (СКВ), прием эстрогенов, пожилой возраст, беременность / послеродовой период и рак. Одна мысль о роли варикозного расширения вен для развития венозных тромбозов отсутствует.
Пациенты с ВТЭ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска для развития ВТЭ. Применение ЗГТ может увеличивать этот риск. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЭ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо проводить обследование для ЗГТ. Если в анамнезе у пациентки форуме венозной тромбоэмболии, но она имеет близких родственников, перенесших тромбоэмболию в молодом возрасте, можно предложить скрининг, когда ограничения будут тщательно пересмотрены.
К проведению тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведения ЗГТ у этой группы пациентов считается противопоказано. Женщины, которые уже получают антикоагулянты, требуют особого внимания и оценки соотношений риска и преимуществ ЗГТ.
Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, при тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационном периоде особое внимание следует уделять профилактике ВТЭ. Поскольку длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, как один из профилактических мер следует рассмотреть вопрос о временном прекращении ЗГТ сроком на 4-6 недель перед операцией. Восстановить ЗГТ можно только после полного восстановления подвижности пациентки.
Если ВТЭ развивается после начала лечения, лечение следует прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении возможных симптомов тромбоэмболии (например, мучительного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).
Ишемическая болезнь сердца
В контролируемых рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ со стороны сердечно-сосудистой системы при длительном применении комбинированной терапии конъюгированным эстрогеном и медроксипрогестерона ацетата (МПА). В двух больших клинических исследованиях (WHI и HERS - Heart and Estrogen / Progestin Replасеment Study (Исследование влияния заместительной терапии эстрогенами и прогестинами на сердце)) было показано увеличение риска летальности от сердечно-сосудистых осложнений в течение первого года лечения при отсутствии общих преимуществ по сердечно сосудистой системы. Что касается других видов ЗГТ, сейчас есть только ограниченные данные, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых проводилась оценка влияния на заболеваемость и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний. Точные данные о том, что эти результаты применены к другим видам ЗГТ, отсутствуют.
Церебральные сосудистые осложнения (инсульт)
В большом клиническом рандомизированном исследовании (исследование WHI) в рамках вторичной конечной точки было выявлено увеличение риска ишемических церебральных сосудистых осложнений у здоровых женщин во время применения комбинированной длительной терапии конъюгированным эстрогеном и МПА. У женщин, не получавших лечения, по оценкам, число церебральных сосудистых осложнений по пяти-летний период составляет примерно 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет . Согласно оценкам, у женщин, получающих лечение конъюгированным эстрогеном и МПА, количество дополнительных случаев составляет от 0 до 3 (в среднем = 1) на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и от 1 до 9 случаев (в среднем = 4) на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. Точных данных, что такое увеличение риска распространяется на другие виды ЗГТ, нет.
Рак яичников
По данным некоторых эпидемиологических исследований длительное применение ЗГТ (минимум в течение 5-10 лет), включавшее только монотерапии эстрогеном у женщин после гистерэктомии, ассоциируется с увеличением риска развития рака яичников. Остается неизвестным, отличается риск развития рака яичников при длительном применении комбинированной заместительной гормональной терапии от риска при применении монотерапии эстрогеном.
Другие состояния
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем. Пациентки с конечной стадией почечной недостаточности требуют особенно внимательного наблюдения, поскольку следует ожидать повышения уровня действующих веществ Эстрожеля в крови.
Изменения толерантности к глюкозе наблюдались в некоторых пациенток, принимавших эстроген / прогестаген препараты. Эстрожель может повышать чувствительность к инсулину и ускорять его элиминацию. У больных сахарным диабетом следует внимательно следить за уровнем глюкозы крови в первые месяцы ЗГТ.
Известно о повышении риска возникновения хирургически подтвержденной желчекаменной болезни в постменопаузе у женщин, принимавших эстрогены.
Применение эстрогенов может изменить результаты некоторых эндокринологических тестов, показателей функции печени.
Следует тщательно наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, применяющих монотерапии эстрогеном или заместительную гормональную терапию, учитывая описаны отдельные случаи выраженного повышения уровня триглицеридов, что может приводить к развитию панкреатита.
Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеин-связанного йода, концентрации Т4 (колонковый или радиоиммунный метод исследования) или концентрации ТС (радиоиммунний метод исследования ). Повышение уровня ТС снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т4 и ТЗ не изменяются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови других связующих протеинов, например, ГКС-связывающий глобулин (КЗГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы крови может повышаться (ангиотензин / ренин субстрат, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмин).
Изредка может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы в период беременности. Женщинам со склонностью к хлоазмы следует свести к минимуму воздействие солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.
Убедительные доказательства улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ отсутствуют. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при длительном применении ЗГТ, начинают комбинированную терапию на основе конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в возрасте от 65 лет. Остается неизвестным, применимы эти наблюдения для молодых женщин в постменопаузе или при применении других видов ЗГТ.
Необходим тщательный контроль за состоянием пациенток в таких случаях:
ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирение в связи с риском развития тромбоза, постельный режим и подготовка к плановой операции (желательно отменить лечение за 1 месяц до операции). Пристального надзора требуют пациентки с доброкачественной опухолью кожи, пролактин-секретирующих опухолью гипофиза, отоспонгиоз или зудом в анамнезе.
Применение в период беременности или кормления грудью
Нельзя применять в период беременности и кормления грудью. Лечение Эстрожель следует немедленно прекратить в случае подтверждения беременности или при подозрении на беременность. Угроза прерывания беременности и подавления лактации не является показаниями для применения терапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований не было подтверждено дополнительного риска возникновения врожденных пороков плода вследствие применения эстрогенов на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования. Вместе с тем следует отметить, что искусственно прекращать беременность женщинам, которые принимали эстрогены или естропрогестагены на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования, не нужно. В настоящее время не выявлено доказательств тератогенного эффекта или фетотоксического действия по данным эпидемиологических исследований у беременных женщин при случайном применении терапевтических доз эстрогенов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Данные отсутствуют, но следует учитывать возможность развития реакций со стороны нервной системы - головокружение, сонливость.
Способ применения и дозы
Препарат применять трансдермально.
Дозировка подбирать в зависимости от индивидуальных потребностей.
Для лечения симптомов постменопаузы минимальная эффективная доза составляет 1,25 г геля в сутки (= 0,75 мг эстрадиола), применение рекомендуется в течение 21-28 дней в месяц. Доза варьирует в зависимости от потребностей пациентки, при этом средняя доза составляет 2,5 г геля в сутки. В начале или при продолжении лечения симптомов, связанных с менопаузой, следует применять минимальную эффективную дозу по возможности в течение короткого периода (см. Также раздел «Особенности применения»).
Длительное лечение с применением эстрогена без прогестагена не рекомендуется в связи с возможным риском развития нежелательных явлений со стороны эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, дисплазия, при которой увеличивается риск развития рака эндометрия) лечение следует проводить как минимум в течение 3 недель подряд, затем следует сделать перерыв на 1 неделю, одновременно внутрь назначать прогестагены в течение 12-14 дней в месяц. Лечение можно проводить с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приемом прогестагена. Во время недельного перерыва могут возникнуть кровотечения, обусловленные снижением уровня гормонов. Рекомендуется применение только таких прогестагенов, прием которых разрешен одновременно с эстрогеном.
В то же время длительная терапия эстрогенами может быть показана женщинам после гистерэктомии или при появлении выраженных симптомов недостаточности эстрогена после прекращения лечения. В последнем случае в течение первых 12-14 дней ежемесячно можно назначать прогестерон. Только в случаях известного диагноза эндометриоза одновременный прием прогестагена у женщин после гистерэктомии не рекомендуется.
Дозировка при необходимости можно корректировать после 2-3 циклов лечения в зависимости от клинической симптоматики, а именно:
- при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как чувство напряжения в молочных железах, ощущение переполнения в животе и таза, тревожность, нервозность, агрессивность, дозу следует снизить;
- при симптомах гипоэстрогении, таких как приливы, хранящихся сухость влагалища, головные боли и нарушения сна, астения, склонность к депрессии дозу следует увеличить.
В случае, если пропущен прием одной дозы, на следующий день не следует применять двойную дозу. Если следующую дозу необходимо применить в течение менее 12:00, следует дождаться следующего применения дозы. Если следующую дозу следует нанести более чем через 12:00, немедленно наносить пропущенную дозу, а следующую дозу наносить в обычное время. При пропусках доз увеличивается риск кровяных выделений и кровотечений.
Способ применения.
Рекомендуется наносить дозу на самые участки кожи, преимущественно на участок предплечья, плеча и / или надплечья или на большую поверхность неповрежденной кожи. Необходимо избегать нанесения на кожу молочной железы и слизистые оболочки вульво-вагинальной области.
Гель следует наносить пациенткам самостоятельно, вечером или утром, преимущественно после процедур вечернего или утреннего туалета в одно и то же время каждый день. Для этого необходимо снять колпачок с флакона и сильно нажать на помпу-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. При 1 нажатии на помпу-дозатор высвобождается 1,25 г геля, равной половине суточной дозы. Доза высвобождается при первом нажатии, может быть неточной. Ее рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия. После 64 нажатий количество геля, высвобождающейся при одном нажатии, может быть меньше, чем нужно. Поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажатий на помпу-дозатор.
Наносить гель следует тонким слоем на поверхность кожи в вышеупомянутых местах. Если после нанесения кожа остается жирной в течение более 3 минут, это означает, что покрыта гелем поверхность кожи была слишком малой. Следует стараться нанести гель на большую поверхность тела при следующем применении.
После нанесения геля следует тщательно вымыть руки.
Дети
Препарат не применять в педиатрической практике.
Передозировка
В случае передозировки возможно возникновение головной боли и вагинального кровотечения и явлений, указанных в разделе «Побочные реакции» (признаки преувеличения количества эстрогенов). Эти симптомы исчезают при отмене лечения или уменьшении дозы.
Побочные реакции
Ниже приведены все возможные побочные эффекты, особенно побочные эффекты, наблюдаемые максимум в 10% пациенток.
Оценка частоты развития побочных реакций проводили по следующим критериям:> 1/100,
<1/10 - часто; > 1/1000, <1/100 - редко.
Психические нарушения: часто - нервозность, депрессивные расстройства.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень, головокружение, сонливость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз глубоких или поверхностных вен, тромбофлебит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, желудочные колики, вздутие живота, тошнота, рвота.
Со стороны пищеварительной системы: редко - отклонение от нормы функциональных показателей печени, аденома печени, холелитиаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей : нечасто - кожные высыпания, зуд, хлоазма.
Со стороны репродуктивной системы: часто - дисменорея, меноррагии, кровотечения (кровянистые выделения), нарушения менструального цикла, лейкорея; нечасто - доброкачественные опухоли молочных желез, полипы эндометрия, увеличение размеров миомы матки, эндометриоз, мастодиния, прогрессирование эстрогензависимых опухолей.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные судороги, боль в конечностях; нечасто - артралгия.
Общие нарушения : нечасто - периферические отеки, задержка натрия, ощущение отека, изменения массы тела.
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях
Со стороны нервной системы: беспокойство.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: синусит, ринит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение.
Со стороны пищеварительной системы: диарея.
Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах, метроррагия, вагинит, вагинальное кровотечение, эндометриальные расстройства, изменения теста Папаниколау.
Общие нарушения: инфекции, боль в спине, боль, гриппоподобный синдром, астения.
Побочные реакции полученные при проведении клинических испытаний и в пострегистрационный период:
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): миома.
Со стороны иммунной системы: обострение наследственного ангионевротического отека.
Нарушение метаболизма и питания: повышение аппетита, гиперхолестеринемия.
Психические нарушения: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, эйфория, возбуждение.
Со стороны нервной системы: парестезии, тремор.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, сухость глаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение артериального давления, нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит, пурпура.
Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства: затрудненное дыхание, насморк.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диспепсия, диарея, ректальные симптомы.
Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени и оттока желчи, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей : акне, облысение, сухость кожи, контактный дерматит,
экзема, изменения ногтевой пластины, узловатые изменения кожи, гирсутизм.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: суставные симптомы.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: увеличение частоты позывов к мочеиспусканию и частоты мочеиспускания, недержание мочи, цистит, обесцвечивание мочи, гематурия.
Со стороны репродуктивной системы: чувствительность / боль / напряжение в молочных железах, вагинальные выделения, вульварном / вагинальные симптомы, увеличение молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные симптомы.
Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение, боль, гипергидроз, повышенная утомляемость, отклонения лабораторных показателей от нормы, астения, гипертермия, гриппозные симптомы, недомогание.
Другие побочные реакции, возникавшие при комбинированной терапии эстроген-прогестагенами.
Нарушение работы желчного пузыря, геморрагическая сыпь.
Риск развития рака яичников.
Длительное применение ЗГТ ассоциировано с незначительным увеличением риска развития рака яичников. Согласно исследованиям, за 5 лет ЗГТ зафиксировано только один дополнительный случай рака на 2500 пациенток.
Риск развития эмболии вен.
ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятный в первый год ЗГТ.
Риск развития ишемической болезни сердца.
Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, применяющих ЗГТ.
Риск развития ишемического инсульта.
Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, принимающих в качестве монотерапии эстрогенами, так и комбинированную терапию эстроген-прогестагенами. Риск геморрагического инсульта в течение ЗГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, применяющих ЗГТ.
Рак молочной железы.
Как было продемонстрировано в большом количестве эпидемиологических исследований и в исследовании WHI - рандомизированном контролируемом исследовании по сравнению с плацебо, общий риск рака молочной железы у женщин, получающих или недавно получавших препараты ЗГТ, увеличивается пропорционально продолжительности лечения.
Согласно оценкам, полученным по результатам суммарного анализа исходных данных с
51 эпидемиологического исследования (среди которых более чем в 80% случаев применяли ЗГТ на основе только эстрогена) и по результатам эпидемиологического исследования (MWS), относительный риск (ОР) при применении ЗГТ, включает только эстроген, подобен и составляет соответственно 1,35 (ДИ 95% 1,21-1,49) и 1,30 (ДИ 95% 1,21-1,40).
Во многих эпидемиологических исследованиях сообщается о том, что при применении комбинированной ЗГТ, включая эстроген и прогестины, общий риск развития рака молочной железы больше, чем при применении монотерапии эстрогеном.
В исследовании MWS было показано, что по сравнению с женщинами, которые никогда не получали ЗГТ, применение различных типов эстроген-прогестиновой ЗГТ ассоциируется с увеличением риска развития рака молочной железы (ОР = 2,00, 95% ДИ: 1,88-2,21 ) по сравнению с монотерапией эстрогеном (ОР = 1,30, 95% ДИ: 1,21-1,40) или тиболон (ОР = 1,45; 95% ДИ 1,25-1,68).
По данным исследования WHI относительный риск составляет 1,24 (95% ДИ 1,01-1,54) по сравнению с плацебо при применении ЗГТ, включая эстроген и прогестины (КЭЭ + МПА), через 5,6 года у всех пациентов. У женщин после гистерэктомии этот риск составляет 0,77 (95% ДИ 0,59-1,01) для группы пациенток, получавших лечение конъюгированными Эквин-эстрогенами в течение 6,8 года по сравнению с группой плацебо.
Расчетные показатели абсолютного риска по данным исследований MWS и WHI
Согласно оценкам данных исследований MWS, основанных на известной средней частоте развития рака молочной железы в промышленно развитых странах, было показано, что:
- У женщин, не применяющих ЗГТ, ожидаемый риск развития рака молочной железы составляет примерно 32 на каждую 1000 женщин в возрасте от 50 до 64 лет.
- На 1000 женщин, которые применяют или недавно применяли ЗГТ, количество дополнительных случаев развития рака молочной железы для соответствующего возраста составит:
- Для женщин, которые применяют заместительную терапию с применением только эстрогена:
- от 0 до 3 (в среднем 1,5) в течение 5 лет терапии
- от 3 до 7 (в среднем 5) для 10 лет терапии.
- Для женщин, применяющих ЗГТ, содержащий эстроген и прогестины:
- от 5 до 7 (в среднем 6) в течение 5 лет терапии
- от 18 до 20 (в среднем 19) для 10 лет терапии.
Согласно оценкам, проведенным по данным исследования WHI, было показано, что при наблюдении в течение 5,6 года за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет с применением ЗГТ, содержащий эстроген и прогестины (КЭЭ + МПА), связано развитие 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 1000 женщин в год.
На основании расчетов, проведенных по результатам исследования, было показано, что:
- на 1000 женщин из группы плацебо - инвазивный рак молочной железы будет диагностирован у 16 женщин в течение 5 лет
- на 1000 женщин из группы, где применяли комбинированную ЗГТ на основе эстрогена и прогестина (КЭЭ + МПА), количество дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы составит - от 0 до 9 (в среднем 4) в течение 5 лет терапии.
В целом количество дополнительных случаев развития рака молочной железы приблизительно одинаковым независимо от возраста женщины во время начала применения ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»).
Рак эндометрия
У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия увеличивается пропорционально продолжительности монотерапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований в среднем риск сравним с таковым у женщин, не применяющих ЗГТ: можно ожидать, что рак эндометрия будет диагностирован у 5 женщин на 1000 в возрасте от 50 до 65 лет. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена риск развития рака эндометрия у женщин, получающих монотерапию эстрогенами, увеличивается в 2-12 раз по сравнению с женщинами, не применяют эстроген. Добавление прогестагенов к эстрогенотерапии позволяет значительно уменьшить этот риск.
При применении комбинированной терапии эстрогеном и прогестагенами сообщается о развитии следующих побочных эффектов:
- доброкачественные и злокачественные эстрогензависимость опухоли, например, рак эндометрия
- венозные тромбоэмболические осложнения (то есть тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей или тромбоэмболии легочной артерии). Эти осложнения чаще развиваются у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые не получают ЗГТ. Дополнительная информация указана в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения»;
- инфаркт миокарда и инсульт
- инфекции желчевыводящих путей;
- нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, полиморфная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура
- возможна деменция (см. раздел «Особенности применения»).
Ниже приведены побочные явления, нуждаются в корректировке дозы в зависимости от признаков недостаточности или увеличения количества эстрогенов:
признаки недостатка эстрогенов: приливы, частые головные боли, мигрень, сухость влагалища, раздражение глаз при применении контактных линз
признаки преувеличения количества эстрогенов: тошнота, рвота, резь в животе, метеоризм, отек молочных желез, раздражительность, отеки, ощущение тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки;
другие возможные побочные явления: маточные кровотечения (необходимо исключить другие причины, например, эндометриоз), галакторея (необходимо исключить аденому гипофиза), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.
Срок годности
3 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в местах, недоступных для детей.
Упаковка.
По 80 г во флаконе с дозирующим устройством; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Безен Меньюфекчуринг Белджиум СА.
Адрес производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Грот-Бигарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгия.
Заявитель
Безен Хелскеа СА.
Местонахождение заявителя
Авеню Луиз 287, 1050 Брюссель, Бельгия.
