Состав
действующее вещество: эплеренон;
1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона (в пересчете на 100% безводное вещество)
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат
пленочное покрытие: Opadry yellow 15 B220000 (гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол (ПЭГ 400), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172)).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, круглой формы, с фаской. Поверхность таблеток содержит отпечаток «Е9RN» с одной стороны и «25» или «50» с другой стороны для таблеток по 25 мг и 50 мг соответственно.
Фармакологическая группа
Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.
Код АТХ C03D A04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Эплеренон является относительно селективным препаратом по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновой и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона - ключевого гормона ренин-ангиотензин-, участвующий в регуляции артериального давления и развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон вызывает длительное повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на артериальное давление.
В ходе исследований эплеренон существенно уменьшал артериальное давление (при измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Гипотензивный эффект препарата проявлялся через 2 недели и достигал максимума через 4 недели применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась в течение 8-24 недель и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, от одновременного применения с такими препаратами, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид и β-блокаторы.
При применении препарата отмечено значимое уменьшение показателей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализации с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это влияние проявлялся в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффект препарата у больных в возрасте от 75 лет изучен недостаточно.
Частота развития гиперкалиемии или гипокалиемии при применении эплеренона не отличалась от таковой при применении плацебо. Эплеренон не влиял на частоту сердечных сокращений, длину интервалов QRS, PR или QT.
Фармакокинетика.
Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема внутрь 100 мг. Максимальная концентрация в плазме крови (С max ) достигается через 2:00 после применения. С max и AUC соотношение концентрация / время (AUC) пропорциональна дозе в диапазоне доз 10-100 мг и не пропорциональны при дозах свыше 100 мг. Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней. Абсорбция не зависит от приема пищи.
Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет приблизительно 50% преимущественно за счет связывания с α-1-кислыми гликопротеинами. Объем распределения при равновесных концентрациях составляет 50 ± 7 л. Эплеренон выборочно не связывается с эритроцитами.
Метаболизм и экскреция. Эплеренон преимущественно метаболизируется с участием CYРЗА4. Активных метаболитов эплеренона в плазме крови не идентифицированы.
Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченой дозы примерно 32% дозы выделяется с фекалиями, а примерно 67% - с мочой. Период полувыведения эплеренона - 3-5 часов. Клиренс в плазме крови составляет приблизительно 10 л / ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение C max на 22%, AUC на 45% по сравнению с такими у лиц в возрасте 18-45 лет. При равновесных концентрациях наблюдается уменьшение C max (19%) и AUC (26%) у больных негроидной расы.
Почечная недостаточность. Равновесные показатели C max и AUC увеличивались соответственно на 38% и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и уменьшались соответственно на 26% и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Никакой корреляции между клиренсом эплеренона и клиренсом креатинина в плазме крови не обнаружено. Эплеренон не удаляется путем гемодиализа.
Печеночная недостаточность. Равновесные показатели C max и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев увеличивались на 3,6% и 42%. Поскольку применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью исследовали, эплеренон противопоказан для таких пациентов.
Сердечная недостаточность . Фармакокинетика эплеренона в дозе 50 мг исследовалась у пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II-IV). Равновесные AUC и C max у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивались на 38% и 30% по сравнению с такими показателями у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых добровольцев пожилого возраста.
Показания
- В дополнение к стандартной терапии (в т.ч. с применением β-адреноблокаторов) для уменьшения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности в стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.
- В дополнение к стандартной оптимальной терапии для уменьшения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30%).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к эплеренона или к другим компонентам препарата
- клинически значимая гиперкалиемия или связанные с ней состояния (уровень калия в сыворотке крови более 5 ммоль / л (мэкв / л)) в начале лечения;
- тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина
- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)
- одновременное применение с другими калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или такими мощными ингибиторами CYP450 3A4, как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон;
- тройная комбинация ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и эплеренона.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики и препараты калия: за повышенного риска гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, которые получают другие калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффект антигипертензивных препаратов и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА): их комбинация с эплереноном требует осторожности - может повышаться риск гиперкалиемии. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня калия сыворотки крови и функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у лиц пожилого возраста. Тройная комбинация ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном противопоказана.
Литий: сообщалось о развитии интоксикации литием у пациентов, которые одновременно получали диуретики и ингибиторы АПФ. Следует избегать назначения эплеренона вместе с литием. Если такая комбинация необходима, следует контролировать уровень лития в плазме крови.
Циклоспорин, такролимус: возможно нарушение функции почек и повышению риска гиперкалиемии. Следует избегать их одновременного применения с эплереноном. При необходимости такой комбинации рекомендуется тщательный мониторинг функции почек и уровня калия в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): применение НПВП может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности (прямое влияние на клубочковую фильтрацию), гиперкалиемии, особенно у пациентов из группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек или с дегидратацией). У пациентов, которые получают эплеренон и НПВП, должно быть адекватный уровень гидратации, нужно исследовать показатели функции почек перед началом лечения и проводить дальнейшее тщательный мониторинг функции почек и уровня калия в сыворотке крови.
Триметоприм: повышается риск гиперкалиемии. Необходимо мониторить уровень калия сыворотки крови и функцию почек, в частности, пациентам с почечной недостаточностью и лицам пожилого возраста.
Альфа-1адреноблокаторы (празозин, альфузозин), трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: возможно повышение гипотензивного эффекта и / или риска постуральной гипотензии. При совместном назначении рекомендуется мониторинг состояния пациентов для предотвращения этих осложнений.
Глюкокортикоиды, тетракозактид: возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro показали, что эплеренон не угнетает изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин: клинических проявлений лекарственного взаимодействия не наблюдалось, хотя AUC дигоксина увеличивается на 16% при комбинации с эплереноном. Но следует быть осторожным, если дигоксин дозируется на верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эплеренона и варфарина не наблюдалось. Осторожность оправдана, когда варфарин дозируется около верхней границы терапевтического диапазона.
Субстраты CYP3A4 (например, мидазолам , цизаприд): не обнаружено существенных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.
Ингибиторы CYP3A4:
- Мощные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир , нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон): возможна существенная фармакокинетическая взаимодействие. Применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки вызывало увеличение на 441% AUC эплеренона. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано.
- Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, верапамил, флуконазол, амиодарон, дилтиазем): возможна существенная фармакокинетическая взаимодействие, проявляется увеличением AUC эплеренона на 98-187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении с такими препаратами не должна превышать 25 мг.
Индукторы CYP3A4: одновременное применение препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывало 30% уменьшение AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона его одновременный прием с сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) не рекомендуется.
Антациды: не ожидается значительных взаимодействий при одновременном назначении антацидов и эплеренона.
Особенности применения
Гиперкалиемия
При применении эплеренона может наблюдаться гиперкалиемия. Риск гиперкалиемии уменьшают путем исключения полипрагмазии и проведения тщательного мониторинга состояния пациента.
Уровень калия в сыворотке крови следует контролировать у всех пациентов в начале лечения и при изменении дозировки. В дальнейшем рекомендуется периодический контроль этого показателя, особенно пациентам с риском развития гиперкалиемии, например, с сахарным диабетом, пациентам пожилого возраста.
Эплеренон не следует назначать пациентам, принимающим препараты калия. Уменьшение дозы эплеренона может снизить уровень калия в сыворотке крови. Сообщалось, что добавление гидрохлортиазида в терапии эплереноном может компенсировать увеличение уровня калия в сыворотке крови.
Риск гиперкалиемии может увеличиваться при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и / или БРА. Одновременное применение ингибиторов АПФ, БРА и эплеренона противопоказано.
Нарушение функции почек
Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии, поэтому рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови. Пациентам с риском развития гиперкалиемии, например с нарушениями функции почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией), следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Эплеренон следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) не наблюдалось увеличения уровня калия выше 5,5 ммоль / л. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов. Применение эплеренона пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не оценивалось и потому противопоказано.
Индукторы CYP 3A4
Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP 3A4 противопоказано.
Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса при лечении эплереноном.
Препарат содержит лактозу , поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Информация для пациентов
Пациентов, которые принимают эплеренон, следует проинформировать о том, что во время лечения эплереноном нельзя применять препараты калия, заменители соли, содержащие калий, или принимать какие-либо препараты без консультации врача, который назначил эплеренон.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Данные по применению эплеренона для лечения беременных женщин отсутствуют, поэтому эплеренон следует применять с осторожностью в период беременности с учетом соотношения польза для матери / риск для плода.
Неизвестно, проникает эплеренон в грудное молоко при пероральном применении. Возможность возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не исследована, поэтому решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата принимают в зависимости от важности препарата для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами .
Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения во время лечения препаратом.
Способ применения и дозы
Препарат можно применять независимо от приема пищи.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда
Терапию обычно начинают в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда.
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием дозы в течение 4 недель до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки под контролем уровня калия в сыворотке крови, как показано в таблице.
Хроническая сердечная недостаточность (II ФК по NYHA)
Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и титровать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель с учетом уровня калия в сыворотке крови (см. Таблицу).
Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль / л, не следует начинать лечение эплереноном (см раздел «Противопоказания»).
Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. В дальнейшем при необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови во время лечения.
После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.
Калий в сыворотке крови (ммоль / л или мэкв / л) | Действие | Изменение дозы |
<5 | увеличение | От 25 мг 1 раз в 2 суток до 25 мг 1 раз в сутки От 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки |
5-5,4 | поддержание | Доза не меняется |
5,5-5,9 | уменьшение | От 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки От 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в 2 суток От 25 мг 1 раз в 2 суток до прекращения |
≥ 6 | временная отмена | - |
После отмены препарата при росте концентрации калия в сыворотке крови более 6 ммоль / л (мэкв / л) Еплетор в дозе 25 мг 1 раз в 2 суток можно снова назначить при концентрации калия ниже 5 ммоль / л (мэкв / л).
Нарушение функции печени
Коррекция начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени не требуется (класс А и В по Чайлд-Пью). Учитывая повышение системного влияния эплеренона у таких пациентов рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. Применение эплеренона пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучали и поэтому противопоказано.
Нарушение функции почек
При легком нарушении функции почек коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и при необходимости коррекция дозы (см. Таблицу).
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл / мин) лечение следует начинать с 25 мг через день, дозу нужно корректировать в соответствии с уровнем калия в сыворотке крови (см. Таблицу).
Опыта применения эплеренона пациентам с клиренсом креатинина
Дозы выше 25 мг в сутки не изучали у пациентов с клиренсом креатинина
Эплеренон НЕ диализируется.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция начальной дозы для этой группы пациентов не требуется. Из-за возрастного снижения функции почек повышается риск гиперкалиемии, особенно при сопутствующей легкой и умеренной печеночной недостаточности. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови.
Сопутствующее лечение
При одновременном лечении слабыми и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например амиодарон, дилтиазем, верапамил, эритромицин, саквинавиром, флуконазолом) начальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз / сут, в дальнейшем не следует превышать.
Дети.
Сведений, которые дали бы возможность рекомендовать применение эплеренона для лечения детей нет. Поэтому применение этой возрастной группе не рекомендуется.
Передозировка
О случаях передозировки эплеренона сообщений не поступало. Наиболее вероятными признаками передозировки могут быть артериальная гипотензия и / или гиперкалиемия. При появлении симптомов передозировки необходимо назначить стандартную симптоматическую и поддерживающую терапию. Эплеренон значительной степени связывается с активированным углем. Препарат не удаляется путем гемодиализа.
Побочные реакции
Инфекции и инвазии: инфекция, гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, мышечные боли, усталость), пиелонефрит.
Система крови и лимфатическая система: эозинофилия.
Расстройства эндокринной системы: гипотиреоз.
Метаболические расстройства и нарушения трофики: гиперкалиемия, гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия.
Психические расстройства: бессонница.
Нервная система: головокружение, обмороки, головные боли, гипестезия.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотезия, стенокардия / инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, левожелудочковая сердечная недостаточность, тахикардия, ортостатическая гипотензия, артериальные тромбозы конечностей.
Дыхательная система: кашель, фарингит.
Желудочно-кишечный тракт: боль в животе, диарея, тошнота, запор, метеоризм, рвота.
Гепатобилиарной системы: повышение активности гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), холецистит.
Кожа и подкожная клетчатка: сыпь, зуд, повышенная потливость, были сообщения о случаях ангионевротического отека.
Опорно-двигательная система и соединительная ткань: мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в спине, судороги икроножных мышц.
Мочевыделительной системы: нарушение функции почек, альбуминурия, повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины, креатинина в сыворотке крови.
Репродуктивная система и молочные железы у мужчин гинекомастия, мастодиния, у женщин: аномальные вагинальные кровотечения.
Общие расстройства: астения, недомогание, повышенную утомляемость.
Другие: снижение уровня рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы крови.
В ходе исследования действующего вещества эплеренон (EPHESUS) у пациентов в возрасте 75 лет были зарегистрированы случаи инсульта.
Срок годности
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр« Борщаговский химико-фармацевтический завод »(фасовка из формы« in bulk »фирм-производителей« Синтон БВ », Нидерланды,« Синтон Хиспании С.Л. », Испания).
Местонахождение производителя.
Украина, 03134, г.. Киев, ул. Мира, 17.
