Кожные реакции. На протяжении первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжёлых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые требовали госпитализации и прекращения лечения Эпилепталом. Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя.
У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.
У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка на протяжении первых 8 недель терапии.
Общий риск возникновения кожных высыпаний кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.
С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, у которых были аллергия или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.
При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребёнка) и прекратить приём Эпилептала, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени, асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и иногда может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки синдрома гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить приём Эпилептала.
Асептический менингит, который является одним из симптомов гиперчувствительности, в большинстве случаев имеет обратное развитие, однако в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита, назначать ламотриджин повторно нельзя.
Суицидальный риск. При лечении больных с различными показаниями (включая эпилепсию) противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска в связи с применением ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать; в случае появления таких признаков больные и те, кто ухаживает за ними, должны обратиться за медицинской помощью.
По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.
Биполярные расстройства. За пациентами, которые лечатся Эпилепталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать в случае клинического ухудшения (что включает появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозирования. У некоторых пациентов, тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодёжи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может увеличиться риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что требует внимательного наблюдения во время лечения.
Пациентов и лиц, которые ухаживают за ними, следует предупреждать о необходимости наблюдения при каком-либо ухудшении их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. В таких случаях следует внести коррективы в терапевтический режим или даже прекратить лечение.
Дети и подростки. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.
Приём гормональных контрацептивов.
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина
Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые еще не принимают препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже принимают гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщины, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача и в большинстве случаев им нужна коррекция дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов
По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя отбрасывать возможность, что у некоторых пациентов, которые одновременно принимают ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.
Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2)
Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеуказанным путем. Поэтому применение Эпилептала с субстратами ОКТ 2, которые имеют узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.
Дигидрофолатредуктаза. Эпилептал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах на протяжении 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах на протяжении 5 лет.
Почечная недостаточность. В исследованиях одноразовой дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо придерживаться осторожности.
Пациенты, которые принимают другие препараты, содержащие ламотриджин. Эпилептал не назначают пациентам, которые уже лечатся каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин.
Развитие у детей. Данных относительно влияния ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.
Эпилепсия. Резкое прекращение приёма Эпилептала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует резкого прекращения приёма препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу Эпилептала следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.
Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения припадков вместо улучшения состояния. У больных, которые имеют более 1 типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.
Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее чем на лечение комбинацией неиндуцирующими ферменты противоэпилептическими средствами. Причина этого неизвестна.
При лечении детей с типичными малыми эпилептическими припадками эффект достигается не у всех пациентов.
Биполярные расстройства
Дети. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.
Фертильность. Применение ламотриджина в ходе репродуктивных исследований на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.
Тератогенность. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолат-редуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такого при применении плацебо. При приеме ламотриджина сообщалось о головокружении и диплопии, поэтому пациенты должны сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, перед тем как сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Было установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансферраза – это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов печени, которые принимают участие в метаболизме лекарств, и маловероятно, что может возникнуть взаимодействие между ламотриджином и лекарствами, которые метаболизируются цитохромными Р450 ферментами. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.
Таблица 6. Влияние других лекарственных средств на печеночные ферменты
| Лекарственные средства, значительно угнетающие печеночные ферменты | Лекарственные средства, значительно индуцирующие печеночные ферменты | Лекарственные средства, не угнетающие и не индуцирующие печеночные ферменты |
| Вальпроат | Карбамазепин Фенитоин Примидон Фенобарбитал Рифампицин Лопинавир/ритонавир Атазановир/ритонавир*
Комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел** | Литий Бупропион Оланзапин Окскарбазепин Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалин Топирамат Зонизамид Арипипразол |
* см. раздел «Способ применения и дозы»
** Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучали, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами
Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полужизни приблизительно в 2 раза.
Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют печёночные ферменты, индуцируют метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.
Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, которые получали карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина при участии здоровых взрослых добровольцев, но уменьшение дозы изучено не было.
В ходе исследований при участии здоровых взрослых добровольцев, которые принимали дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не менял метаболизм окскарбазепина.
В ходе исследований при участии здоровых добровольцев было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Соответственно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, которые применяли ламотриджин с или без габапентина, было выявлено, что габапентин не меняет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином было изучено путем оценивания уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. По этим данным, вещества не меняют фармакокинетику друг друга.
Стойкая концентрация ламотриджина в плазме крови не меняется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15 % увеличивает концентрацию топирамата.
По данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.
Хотя описанные случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro свидельствуют, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.
Взаимодействие с другими психотропными веществами
При одновременном приеме 100 мг/день ламотриджина и 2 г глюконата лития, который применяли 2 раза в день в течение 6 дней 20 пациентам, фармакокинетика лития не изменилась.
Многоразовые пероральные дозы бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в ходе исследований при участии 12 пациентов, только привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.
В ходе исследований при участии здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» и Cmax ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовые пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в ходе исследований при участии 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.
В ходе клинического исследования при участии 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, которые получали ламотриджин (>/=100 мг/день), доза арипипразола была увеличена с 10 мг/день до 30 мг/день в течение 7 дней и применяли еще в течение 7 дней. В общем наблюдалось приблизительно 10 % уменьшения Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.
Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида, только минимально может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом при помощи CYP2D6. Результаты in vitro экспериментов также дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут влиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
В ходе исследования при участии 16 женщин-добровольцев, которые принимали таблетку ламотриджина с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. Концентация ламотриджина в сыворотке крови постепенно росла в течение недельного перерыва, достигая в среднем приблизительно в 2 раза высшей концентрации ближе к концу недельного перерыва, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особенности применения»).
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерение сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показало угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровней сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на активность яичниковой овуляции неизвестно (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не исследовали. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводили.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В ходе исследований при участии 10 мужчин-добровольцев, которые принимали рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, нужно придерживаться режима лечения, рекомендованного для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Особенности применения»).
По данным исследований при участии здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Особенности применения»).
По данным исследований при участии здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно (см. раздел «Особенности применения»).
Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ 2, чем циметидин, с ІС50 показателями 53,8 µМ и 186 µМ соответственно (см. раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов
Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложнопозитивные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения позитивных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.
