Состав
действующее вещество: эноксапарин;
1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;
30 000 анти-Xa МЕ/3 мл эквивалентно 300 мг эноксапарина натрия;
вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.
Лекарственная форма.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.
Фармакотерапевтическая группа.
Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТС В01А В05.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботическое и антикоагулянтное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственна более высокая анти-Ха активность, чем анти-Па и протромбиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6.
В профилактических дозах он не оказывает значительного воздействия на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ).
На пике активности лечебных доз аЧТВ может быть в 1,5–2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбиновую активность.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, для которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики.
В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированно распределены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 анти-Ха МЕ с последующим неотложным подкожным введением 100 анти-Ха МЕ/кг,а затем — подкожных инъекций по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована по активированном частичном тромбопластиновом времени (аЧТВ). Подкожные инъекции эноксапарина вводили до выписки из стационара или не более 8 часов (в 75% не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев > 36 часов). Все больные также получали аспирин в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте > 75 лет скорректировали: 75 МЕ/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.
В ходе исследования 4716 (23%) больным сделали коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина, 30 анти-Ха МЕ/кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло более 8 часов.
Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная, включающий в себя рецидив инфаркта миокарда и смертность по любой причине, которые имели место в течение 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р < 0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р < 0,001, снижение относительного риска — 31%). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6, 9% по сравнению с 7,5%, р=0,11).
Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя была безоговорочной независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками и началом лечения.
Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, прошедших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после зачисления в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, 23% снижение относительного риска), так и у больных, которым не применяли коронарную ангиопластику (9,7% по сравнению с 11,4%, 15% снижение относительного риска).
Частота сильных кровотечений до 30-го дня была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0,7% в случае гепарина).
Анализ комбинированных критериев, с помощью которых измеряли клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (рТІМІ) до 30го дня, и 17% (10,1% по сравнению с 12,2%) для комбинированных критериев, состоявших из смертности, рецидива инфаркта миокарда и внутричерепного кровоизлияния до 30-го дня.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали по продолжительности периода плазменной анти-Ха и анти-ІІа активности при рекомендованных дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных подкожных введений и после однократной внутривенной инъекции.
Биодоступность. Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (около 100%). Максимальная плазменная активность наблюдается через 3–4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18±0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1,01±0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.
Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов обеспечили максимальную концентрацию уровней антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднюю экспозицию, что соответствует 88% равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на второй день лечения.
В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Интраперсональная и интерперсональная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам по 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15% выше, чем после однократного приема. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо предвидимый по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3–4-й день со средней экспозицией примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, и при максимальном, и при минимальном уровне анти- Ха активности, равной 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница в стадии насыщения является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-Па активность после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активности. Средняя максимальная анти-11а активность наблюдается примерно через 3–4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-Па МЕ/мл при повторных введениях дозы в 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.
Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не наблюдалось.
Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.
Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфация, деполимеризация).
Выведение. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов. Эноксапарину свойственно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после одной подкожной дозы и около 7 часов после повторного введения.
У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-Па активности наступает быстрее, чем анти-Ха активности. Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью. Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40% дозы.
Группы высокого риска.
Больные пожилого возраста. Выведение замедленно вследствие физиологически сниженной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких больных остается в приемлемых пределах, тоесть когда она лишь немного снижена. Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) больным возрастом от 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек по формуле Кокрофта (см. раздел «Особенности применения»).
Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин). В отдельных случаях может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки, если эноксапарин применяется с лечебной целью (см. раздел «Особенности применения»).
Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе. Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общий кровоток и может вызывать высокую анти-Ха активность, связанную с конечной почечной недостаточностью.
Клинические характеристики.
Показания.
- Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах с умеренным или высоким риском;
- предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время процедуры гемодиализа (обычно при ее продолжительности 4 часа или меньше);
- лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся или не сопровождающееся легочной тромбоэмболией и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитическим средством или хирургического вмешательства;
- лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики.
Противопоказания.
Независимо от дозы (лечебной или профилактической) эноксапарин нельзя применять в таких случаях:
- повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам (НМГ);
- наличие в анамнезе тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (см. раздел «Особенности применения»);
- кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостаза (исключением может быть диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, если она не связана с лечением гепарином (см. раздел «Особенности применения»));
- органические поражения органов со склонностью к кровотечению;
- активное кровотечение клинически значимой степени;
- детям возрастом до 3 лет из-за содержания бензилового спирта. Таким больным следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных младенцев при введении лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании и др.).
Эноксапарин нельзя применять в лечебных дозах в таких случаях:
— внутримозговое кровоизлияние;
— активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта), кроме отдельных случаев у больных, находящихся на диализе — из-за отсутствия соответствующих данных.
Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин.
Для расчета по формуле Кокрофта нужно знать массу тела больного по последним определениям (см. раздел «Особенности применения»).
Спинальную или эпидуральную анестезию нельзя ни в коем случае применять больным, находящимся на лечении НМГ.
Больным, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, местную регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах не применяют.
Не рекомендуется применять этот препарат в лечебных дозах в таких случаях:
- острый обширный ишемический инсульт головного мозга с потерей сознания или без нее. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часа эноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз НМГ до сих пор не определена, независимо от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта;
- острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых эмбологенных сердечных осложнений);
- почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).
Кроме того, лечебные дозы эноксапарина вообще не рекомендуется назначать больным, независимо от их возраста, в комбинации с такими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):
- ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;
- нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (системное применение);
- декстран 40 (парентеральное применение).
Эноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется в таких случаях:
- больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта см. раздел «Особенности применения»);
- в первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.
Кроме того, эноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется назначать больным возрастом от 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):
- ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;
- НПВС (системное применение);
- декстран 40 (парентеральное применение).
Особые меры безопасности.
Хотя концентрации различных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха активности, их эффективность определяется не только по их анти-Ха активности. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим был обоснован специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по применению.
Предупреждение.
Риск возникновения кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендованные режимы применения (дозы и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности у больных групп повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).
Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у больных пожилого возраста, в частности из-за снижения функции почек, возникающее с возрастом; у больных с почечной недостаточностью; у больных с массой тела ниже 40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность — 10 дней, при невыполнении терапевтических рекомендаций (в частности, касающиеся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Инъекции эноксапарина, как и любого другого антикоагулянта, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственна повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушения гемостаза, наличие пептической язвы в анамнезе, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, недавно перенесенное нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.
В любом случае больные пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.
В отдельных случаях количественное определение анти-Ха активности может быть полезным для выявления накопления препарата (см. раздел «Особенности применения»).
Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).
При развитии таких тромболитических осложнений у больного, который получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах):
обострение тромбоза, лечение которого проводится;
флебит;
эмболия легких;
острая ишемия нижних конечностей;
инфаркт миокарда или инсульт головного мозга.
Механические протезы клапанов сердца. Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза было зарегистрировано у больных с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Беременность: в клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ эноксапарина/кг 2 раза в сутки для уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, у двух из восьми женщин развился тромбоз, вызвавший обструкцию клапана, которая привела к гибели матери и плода. Кроме того, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы во время послерегистрационного надзора за препаратом.
Следовательно, у таких больных риск тромбоэмболических осложнений повышен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные гепарины), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.
Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.
Больные в возрасте до 65 лет, получающие лечебные дозы НМГ и больные пожилого возраста (от 65 лет)
Нежелательные комбинации. С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (по экстраполяции и другие салицилаты): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Применять жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).
С нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (системное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение НПВС функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.
С декстраном 40 (парентеральное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).
Комбинации, требующие предупредительных мероприятий.
С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагуляционного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.
Комбинации, требующие осторожного применения.
С ингибиторами агрегации тромбоцитов (отличных от ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НПВС): абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидрогель, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан — повышенный риск возникновения кровотечения.
Больные в возрасте до 65 лет, получающие профилактические дозы НМГ
Комбинации, требующие осторожного применения.
Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Таким образом, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и, при необходимости, выполнять лабораторные анализы, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВС, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидрогель, системные глюкокортикостероиды, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.
Особенности применения.
Предосторожности при применении.
Кровотечение. Как и в случаях со всеми антикоагулянтами, возможно возникновение кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует определить его причину и назначить соответствующее лечение.
Функция почек. Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить почечную функцию, в частности у больных возрастом от 75 лет, путем определения клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта, используя данные последнего измерения массы тела:
- для больных мужского пола: КК = (140 — возраст) х масса тела/(0,814 х креатинин в сыворотке крови), где возраст выражен в годах, масса тела — в кг, а креатинин в сыворотке — в мкмоль/л;
- для женщин результат, полученный по формуле, умножают на 0,85.
- если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, показатель умножают на коэффициент 8,8.
Применение лечебных доз НМГ для больных с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) противопоказано.
Подавление секреции альдостерона. Гепарин может угнетать секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с длительностью терапии. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продолжается более 7 дней.
Лабораторные показатели.
Контроль уровня тромбоцитов.
Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепаринзависимой тромбоцитопении (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже — в связи с НМГ) иммунологического происхождения, которая называется ГИТ типа II (см. также раздел «Побочные реакции»).
В связи с этим риском определение уровня тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.
Уровень тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее чем на потяжении 24 часов от начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении лечения со стандартной продолжительностью.
Если в отдельных случаях (например, хирургическое вмешательство на тазобедренном суставе, II и III триместры беременности с высоким риском (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»)) требуется длительное лечение, то в течение первого месяца лечения (период наибольшего риска) уровень тромбоцитов определяется 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.
Следует предположить наличие ГИТ, если уровень тромбоцитов ниже 100000/мм3 и/или если между двумя последовательными определениями наблюдается снижение уровня тромбоцитов на 30–50%. В общем ГИТ развивается через 5–21 день после начала лечения гепарином (большинство случаев возникает через 10 дней).
Однако у больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Таким образом, следует систематически выявлять больных с таким анамнезом, проводя детальные собеседования с больными перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при возобновлении лечения гепарином может сохраняться в течение нескольких лет или даже в течение неограниченного времени (см. раздел «Противопоказания»).
Во всех случаях ГИТ является критическим состоянием и требует заключения специалиста.
Любое значительное снижение количества тромбоцитов (30–50% по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения тромбоцитов необходимо:
1) срочно проверить уровень тромбоцитов;
2) прекратить лечение гепарином, если полученный результат подтверждает падение уровня тромбоцитов и при этом не существует другой очевидной причины этого явления.
Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы лишь через несколько часов. Все же эти анализы необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высокий;
3) провести профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ.
Если существует необходимость в продолжении антикоагулянтной терапии, гепарин следует заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрия или гирудином, которые назначаются в лечебных или профилактических дозах для каждого случая отдельно. Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации уровня тромбоцитов в связи с риском обострения тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.
Замена гепарина пероральными антикоагулянтами. Следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженное как МНО) для контроля за действием пероральных антикоагулянтов.
В связи с существованием периода, предшествующего развитию максимального эффекта перорального коагулянта, лечение гепарином должно проводиться постоянной дозой в течение времени, достаточного для поддержания МНО в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.
Контроль анти-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной исходя из массы тела без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, которые часто сопровождаются риском передозировки, отслеживание анти-Ха активности может быть полезным для обеспечения контроля над риском возникновения кровотечения.
В связи с дозами, которые назначаются, такие случаи в основном касаются лечебных показаний по применению НМГ больным:
- с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин по формуле Кокрофта). Поскольку в отличие от стандартного нефракционированного гепарина НМГ выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может вызвать относительную передозировку. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. раздел «Противопоказания»); —
- с очень высокой или низкой массой тела (худоба или даже кахексия, ожирение);
- с кровотечением неустановленной этиологии.
Напротив, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае профилактических доз, если лечение НМГ проводится согласно терапевтическим рекомендациям (в частности по продолжительности лечения), а также во время гемодиализа.
Для выявления возможного накопления гепарина после повторного введения рекомендуется, при необходимости, брать кровь на анализ на пике активности (согласно имеющимся данным, то есть через 4 часа после третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 раза в сутки).
Необходимость проведения повторных анализов анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови, например через каждые 2–3 дня, решается в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предварительного анализа. Также может быть необходимо откорректировать дозы НМГ.
Определенная анти-Ха активность меняется в зависимости от вида НМГ и режима дозирования.
К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель (± стандартное отклонение), наблюдавшийся через 4 часа после 7-й инъекции эноксапарина, что вводился в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/инъекцию 2 раза в сутки, составляет 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.
Этот средний показатель наблюдался во время клинических исследований по количественному определению анти-Ха активности хромогенным (амидолитическим) методом.
Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Некоторые НМГ умеренно повышают аЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.
Спинальная/эпидуральная анестезия у больных при профилактическом лечении НМГ. Как и в случае с другими антикоагулянтами, при применении НМГ были зарегистрированы нечастые случаи спинальных гематом при спинальной/эпидуральной анестезии, вызвавших продолжительный или постоянный паралич. Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, проводимой с катетером, чем в случае спинальной анестезии. Риск таких нечастых изменений возрастает при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период. В случае, когда врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной/спинальной анестезии, необходима бдительность и частый контроль для выявления каких-либо признаков неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушения чувствительных и двигательных функций (онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из вышеперечисленных симптомов. Если подозревается спинальная гематома, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательство по декомпрессии спинного мозга.
Если требуется послеоперационное лечение НМГ (длительное нахождение на постельном режиме, травмы) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии тщательно взвешена, больным, которые получили инъекцию НМГ в послеоперационном периоде, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов.
Рекомендуется проводить строгий неврологический контроль из-за риска возникновения спинальной гематомы.
Практически у всех больных можно начинать профилактическое лечение НМГ через 6–8 часов после анестезии или после удаления катетера, обеспечив неврологический контроль.
Следует соблюдать особую осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (особенно нестероидные противовоспалительные средства, аспирин).
Состояния, связанные с особым риском (следует усилить наблюдение за ходом лечения):
печеночная недостаточность;
желудочно-кишечные язвы или другие органические поражения с вероятностью кровотечения в анамнезе;
сосудистое заболевание сетчатки глаза;
послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;
люмбальная/спинномозговая пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на более позднее время;
одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Процедура реваскуляризации при коронарной ангиопластике. Для минимизации риска возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется строго соблюдать рекомендованные промежутки между инъекциями эноксапарина. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионное устройство, интродюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродюсер удаляется через 6 часов после последней подкожной/внутривенной инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродюсера. Следует вести наблюдение за местом пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Профилактическое лечение в І триместре.
В настоящее время существует недостаточно клинических данных, на основании которых можно было бы оценить возможные тератогенные или фетотоксические эффекты эноксапарина при его профилактическом применении во время І триместра беременности.
Поэтому в качестве предупредительных мер эноксапарин желательно не назначать с профилактической целью беременным во время І триместра. Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином, если это возможно, следует прекратить не позднее чем за 12 часов перед анестезией.
Профилактическое лечение в ІІ и ІІІ триместрах.
Из тех ограниченных данных, которые существуют на данный момент относительно клинического применения эноксапарина в ІІ и Ш триместрах беременности, неизвестно о каких- либо тератогенных или фетотоксических эффектах эноксапарина в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние при таких условиях, необходимо провести дополнительные исследования. Поэтому возможность профилактического лечения эноксапарином в ІІ и Ш триместрах беременности следует рассматривать только в случае необходимости.
Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином при возможности следует прекратить не позже чем за 12 часов перед анестезией.
Кормление грудью. Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, женщинам в период кормления грудью лечение гепарином не противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако следует быть осторожными на предмет возможных побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).
Способ применения и дозы.
Для подкожного введения (за исключением больных, находящихся на гемодиализе, а также больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, нуждающихся в болюсном введении).
Эта форма выпуска предназначена для взрослых.
Средство не предназначено для внутримышечного введения.
1 мл раствора эквивалентен примерно 10 000 анти-Ха МЕ эноксапарина.
Техника подкожного введения. С помощью градуированного шприца и иглы, предназначенной для подкожных инъекций, отобрать из флакона точное количество, необходимое для инъекции. При использовании многодозовых флаконов рекомендуется использовать очень тонкие иглы (с максимальным диаметром 0,5 мм).
Эноксапарин следует вводить в виде инъекции в подкожную ткань, желательно в положении больного лежа на спине. Инъекции вводятся в переднелатеральную и заднелатеральную стенку живота, попеременно в правую и левую.
Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю ее длину в зажатую складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.
Техника внутривенного (болюсного) введения с применением многодозового флакона эноксапарина 30 000 анти-Ха МЕ/3 мл, для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение начинают с внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу делают подкожную инъекцию. Многодозовый флакон следует использовать, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного инсулинового шприца, объемом 1 мл.
Эта доза вводится в трубку внутривенной капельницы, не допускается смешивание эноксапарина или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и, следовательно, предупреждения их смешивания с эноксапарином до и после внутривенного болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического раствора или раствора глюкозы.
Эноксапарин безопасно вводить с 0,9% стандартным физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы.
В условиях стационара многодозовый флакон можно использовать, если необходимо:
получить дозу 100 МЕ/кг, необходимую для первой подкожной инъекции, которая вводится одновременно с внутривенным болюсом, а также повторную дозу 100 МЕ/кг, необходимую для подкожного введения каждые 12 часов;
получить дозу 30 МЕ/кг для внутривенного болюсного введения для больных, у которых будет проведена коронарная ангиопластика.
Общие рекомендации. Во время всего периода лечения необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в связи с риском гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (см. раздел «Особенности применения»).
Профилактика венозной тромбоэмболии в хирургии. Данные рекомендации обычно касаются хирургических процедур, проводимых под общей анестезией. В случае спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина относительно теоретически высокого риска спинальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).
Схема введения: 1 раз в сутки.
Дозирование. Дозу следует определять с учетом индивидуального риска для больного, типа хирургического вмешательства.
Операции, связанные с умеренным риском образования тромбов. В случае операций, связанных с умеренным риском образования тромбов, а также больным, которые не относятся к группе высокого риска развития тромбоэмболии, для эффективной профилактики достаточно введения 2000 анти-Ха МЕ (0,2 мл) один раз в сутки. По этой схеме первая доза вводится за 2 часа до начала операции.
Операции, связанные с высоким риском образования тромбов.
Операции на тазобедренном и коленном суставе. Доза составляет 4000 анти-Ха (0,4 мл) и вводится один раз в сутки. По этой схеме первая доза составляет 4000 анти-Ха (полная доза) и вводится за 12 часов до начала операции или первая доза составляет 2000 анти-Ха (половина дозы) и вводится за 2 часа до начала операции.
Другие случаи. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленного типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), возможно введение профилактической дозы, идентичной той, которая применяется в ортопедической хирургии при операциях, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.
Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует проводить вместе с применением эластичного бандажа для ног до полного перевода больного на амбулаторное лечение:
в общей хирургии продолжительность лечения НМГ должна составлять не менее 10 дней, если для этого больного не существует специфического риска развития тромбоэмболии вен (см. раздел «Особенности применения»); было доказано терапевтическую пользу профилактического лечения с применением дозы эноксапарина 4000 анти-Ха МЕ в сутки после операции на тазобедренном суставе в течение 4–5 недель;
если после рекомендованного курса лечения у больного сохраняется риск венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами пока не изучалась.
Предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе.
Внутрисосудистое введение (в артериальной ветви диализной системы). У больных, которым применяют повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в экстраренальной очистной системе достигается путем введения начальной дозы, равной 100 анти-Ха МЕ/кг, в артериальную ветвь диализной системы в начале сеанса.
Эта доза, которая вводится в виде однократной внутрисосудистой болюсной инъекции, может применяться только для сеансов гемодиализа продолжительностью 4 часа или меньше. Впоследствии она может корректироваться с учетом потребностей больных.
Максимальная рекомендуемая доза — 100 анти-Ха МЕ/кг.
Для больных, находящихся на гемодиализе и имеют высокий риск кровотечения (в частности при предоперационном и послеоперационном диализе), или с активным кровотечением, сеансы диализа можно проводить, применяя дозу 50 анти-Ха МЕ/кг (два введения в сосуд) или 75 анти-Ха МЕ/кг (одно введение в сосуд).
Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся или не сопровождающееся легочной тромбоэмболией и не имеющее тяжелых клинических симптомов.
При любом подозрении на тромбоз глубоких вен следует быстро подтвердить диагноз, проведя соответствующее обследование.
Схема введения: две инъекции в сутки с интервалом в 12 часов.
Дозирование. Доза для одной инъекции составляет 100 анти-Ха МЕ/кг. Дозировка НМГ для больных с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не изучалась. У больных с массой тела более 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у больных с массой тела менее 40 кг может быть повышенным риск кровотечения. Такие больные должны находиться под отдельным клиническим наблюдением.
Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ). Лечение низкомолекулярным гепарином следует как можно скорее заменить терапией пероральными антикоагулянтными средствами, если она не противопоказана. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, учитывая время, необходимое для получения соответствующего эффекта перорального антикоагулянта, исключая те случаи, когда этого эффекта трудно достичь (см. раздел «Особенности применения»). Итак, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.
Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Эноксапарин назначается в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг подкожно 2 раза в сутки через каждые 12 часов в комбинации с аспирином (рекомендуемая доза: 75–325 мг внутрь после минимальной нагрузочной дозы 160 мг). Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2–8 дней до достижения больным стабильного клинического состояния.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, у которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана. После начальной внутривенной болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят подкожно 100 анти-Ха МЕ/кг не позднее, чем через 15 мин, затем — каждые 12 часов (для первых двух подкожных введений максимум 10000 анти-Ха МЕ). Первую дозу эноксапарина следует вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибринспецифичной или нет).
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки больного из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.
Сопутствующая терапия: прием аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать с дозировкой 75–325 мг в сутки в течение не менее 30 дней, если не показано другое.
Больные, которым применяли коронарную ангиопластику:
- если со времени последнего подкожного введения эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8 часов, дополнительное введение эноксапарина не требуется;
- если со времени последнего подкожного введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8 часов, необходимо ввести внутривенную болюсную инъекцию 30 анти-Ха МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности измерения доз рекомендуется развести препарат до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенного в 10 мл) (см. таблицу ниже).
Объемы для введения, кога разведение осуществляется для больных с коронарной ангиопластикой:| Масса тела | Необходимая доза | Объем для введения при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл) |
| кг | МЕ | мл |
| 45 | 1350 | 4,5 |
| 50 | 1500 | 5 |
| 55 | 1650 | 5,5 |
| 60 | 1800 | 6 |
| 65 | 1950 | 6,5 |
| 70 | 2100 | 7 |
| 75 | 2250 | 7,5 |
| 80 | 2400 | 8 |
| 85 | 2550 | 8,5 |
| 90 | 2700 | 9 |
| 95 | 2850 | 9,5 |
| 100 | 3000 | 10 |
Начальная внутривеннаяболюсная инъекция не вводится больным в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им следует вводить подкожно 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов (максимум 7500 анти- Ха МЕ только для первых двух инъекций).
Дети.
Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.
Передозировка.
Случайная передозировка при подкожном введении больших доз низкомолекулярного гепарина может привести к геморрагическим осложнениям.
В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамина сульфат, учитывая такие факторы:
- эффективность протамина намного ниже, чем эффективность, зарегистрированая при передозировках нефракционированного гепарина;
- из-за побочных реакций (в частности анафилактический шок) следует тщательно взвесить соотношение риск/польза для протамина сульфата.
Нейтрализацию гепарина осуществляют с помощью медленного внутривенного введения протамина (сульфат или гидрохлорид).
Необходимая доза протамина зависит:
- от введенной дозы гепарина (100 противогепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8 часов;
- от времени, прошедшего с момента введения гепарина:
- возможно введение инфузии 50 противогепариновых единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 часов, или в случае необходимости второй дозы протамина;
- если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12 часов, нет необходимости вводить протамин.
Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, получающих повторные дозы.
Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха активность. Более того, нейтрализация может иметь временный характер из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2–4) для введения в течение 24 часов.
После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев зарегистрировано не было) из- за незначительного желудочного и кишечного всасывания лекарственного средства.
Побочные реакции.
Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Нечастыми побочными реакциями были внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений (кровотечения), таких как гематома, экхимоз в местах, отличных от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.
Геморрагические проявления главным образом связаны:
- с сопутствующими факторами риска: органическими поражениями с риском кровотечения и определенными комбинациями лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;
- с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела (см. раздел «Особенности применения»).
Зарегистрированы нечастые случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.
Эти побочные реакции вызывали неврологические изменения различной степени тяжести, в том числе длительный и постоянный паралич (см. раздел «Особенности применения»).
После подкожного введения возможно образование гематомы в месте введения инъекции. Были зарегистрированы случаи боли в месте инъекции, других реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, гиперчувствительность, воспаление и образование узелков. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендованной техники введения инъекций и при использовании несоответствующего инъекционного материала. В результате воспалительной реакции могут возникнуть твердые узловые образования, которые исчезают в течение нескольких дней, их появление не требует прекращения лечения.
Зарегистрирована тромбоцитопения. Существует два ее типа:
- тип I, т. е. наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени (количество тромбоцитов более 100 000/мм3), появляются на ранних этапах (до 5 дней) и не требуют прекращения лечения;
- тип II, то есть нечастые случаи тяжелой иммуноаллергической тромбоцитопении — гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) с тромбозом, в некоторых случаях тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей. Ее распространенность мало исследована (см. раздел «Особенности применения»).
Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.
Зарегистрированы нечастые случаи некроза кожи при применении гепаринов. Им может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.
Возникали нечастые проявления системных аллергических реакций (анафилактические/анафилактоидные реакции) или реакций со стороны кожи (крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания), которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.
Как и при применении нефракционированных гепаринов, не исключена возможность развития остеопороза при продлении срока лечения.
Нефракционированные гепарины могут вызывать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменного уровня калия. Редко может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.
Временное повышение уровня трансаминаз.
Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.
Зарегистрированы единичные случаи васкулита из-за повышения чувствительности кожи. Очень редко, отдельно или вместе с кожными реакциями, возникала гиперэозинофилия, которая проходила при прекращении лечения.
Срок годности.
2 года.
Срок годности после открытия флакона — не более 28 дней.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Несовместимость.
Не допускается смешивание эноксапарина или одновременном применении с другими лекарственными средствами.
Упаковка.
По 3 мл в многодозовом флаконе, по 1 многодозовому флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ООО «ФАРМЕКС ГРУП».
