Состав
действующее вещество: ruxolitinib;
1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг руксолитинибу (в форме фосфата)
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 5 мг: круглые, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки примерно 7,5 мм в диаметре с тиснением «NVR" на одной стороне и «L5» - на другой
таблетки по 15 мг овальные, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 15,0 × 7,0 мм с тиснением «NVR" на одной стороне и «L15» - на другой
таблетки по 20 мг удлиненные, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 16,5 × 7,4 мм с тиснением «NVR" на одной стороне и «L20» - на другом.
Фармакотерапевтичеcкая группа
Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы
Код АТС L01X E18.
Фармакологическое действие
Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAKs) JAK1 и JAK2 (значение IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 соответственно составляют 3,3 нмоль и 2,8 нмоль). Эти ферменты являются посредниками в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые являются важными для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз (МФ) и истинная полицитемия (ИП) является миелопролиферативными новообразованиями, что, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологических функций, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов с участием JAK независимо от статуса по мутации JAK2V617F. Активационные мутации JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдается более чем у 95% пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует передачу по JAK-STAT-пути сигналов и пролиферацию клеток в цитокинзалежних клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзалежних пролиферирующих клеток Ba / F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC50, что находится в диапазоне 80-320 нмоль.
Фармакодинамические эффекты
Руксолитиниб ингибирует цитокининдуковане фосфорилирования STAT3 в цельной крови здоровых добровольцев и пациентов с МФ и ИП. Применение руксолитинибу приводит к максимальному подавлению фосфорилирования STAT3 через 2:00 после применения препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8:00 как у здоровых добровольцев, так и пациентов с МФ, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышены на исходном уровне значение маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, таких как фактор некроза опухолей α (ФНПα), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с МФ, снижались после лечение руксолитинибом. С течением времени у пациентов с МФ признаки рефрактерности к фармакодинамических эффектов при лечении руксолитинибом не развивались. Так же у пациентов с ИП наблюдалось повышение исходных значений маркеров воспаления, и эти значения снижались после лечения руксолитинибом. При тщательном изучении величины QT-интервала у здоровых добровольцев не было обнаружено никаких признаков удлинение QT / QTc при применении руксолитинибу однократно в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердечную реполяризацию.
Фармакокинетика
Абсорбция
Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимости и быстрым растворением. В ходе проведения клинических исследований было выяснено, что руксолитиниб быстро всасывается после приема внутрь с достижением максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 1:00 после применения дозы препарата. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывания руксолитинибу после перорального применения препарата в виде руксолитинибу или метаболитов, образующихся во время первого прохождения, составляет 95% или более. Средняя Cmax и общая экспозиция (AUC) руксолитинибу увеличивались пропорционально в течение увеличение разовой дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимые изменения фармакокинетики руксолитинибу после приема препарата с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров средняя Cmax умеренно снижалась (на 24%), тогда как среднее значение AUC осталось почти без изменений (повышение на 4%).
Распределение
У пациентов с МФ и ИП средний объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 75 литров. Клинически значимые концентрации руксолитинибу при связывании с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) в условиях in vitro составляют примерно 97%. Ауторадиографичне исследования всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (> 50%) с дополнительной участии фермента CYP2C9. Исходное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, представляя собой в кровообращения около 60% вещества, связанной с препаратом. В плазме крови обнаружены два основных и активных метаболитов, составляющих 25% и 11% AUC исходного соединения. Эти метаболиты имеют от 1/2 до 1/5 связанной с JAK фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% общей фармакодинамики руксолитинибу. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не угнетает активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 учитывая результаты исследований, проведенных в условиях in vitro. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что руксолитиниб может подавлять активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Вывод
Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Период полувыведения руксолитинибу составляет примерно 3:00. После однократного приема внутрь дозы [14C] -миченого руксолитинибу здоровыми взрослыми вывода происходило преимущественно путем метаболизма, при этом 74% радиоактивно меченой соединения выводилось с мочой и 22% - с калом. Изменена исходная соединение составляла менее 1% общей радиоактивно меченой соединения, выводилась.
Линейность/нелинейность
Пропорциональность доз была продемонстрирована в исследованиях применение одноразовых и многоразовых доз препарата.
Особые группы пациентов
Влияние возраста, пола или расы
В исследованиях с участием здоровых добровольцев разного пола и расы никаких существенных различий в фармакокинетике руксолитинибу не наблюдалось. Во время популяционного фармакокинетического оценки у пациентов с МФ никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов выявлено не было. Прогнозируемый пероральный клиренс у пациентов с МФ составил 17,7 л / ч у женщин и 22,1 л / ч у мужчин с вариабельностью 39%. У пациентов с ИП клиренс составил 12,7 л / ч с вариабельностью 42%. Во время популяционного фармакокинетического оценки у пациентов с ИП никакой зависимости между пероральным клиренсом, полу, возрасту и расе пациентов выявлено не было.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность препарата Джакави в педиатрической практике не установлены.
Нарушение функции почек
Функция почек оценивалась с использованием модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренса креатинина. После приема однократной дозы руксолитинибу 25 мг его экспозиция была похожей у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у лиц с нормальной функцией почек. Однако значение AUC метаболитов руксолитинибу в плазме крови, как правило, росли с увеличением тяжести нарушения функции почек и были наиболее заметно увеличенными у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение увеличения экспозиции метаболитов для вопросов безопасности. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический, особенно в дни между проведением процедур диализа.
Нарушение функции печени
После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легкой, умеренной и тяжелым нарушением функции печени на 87%, 28% и 65% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степени нарушения функции печени с учетом баллов по шкале Чайлд - Пью не выявлено. Терминальный период полувыведения был продлен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (4,1-5 часа против 2,8 часа). Снижение дозы примерно на 50% рекомендуется для пациентов с нарушением функции печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Доклинические данные по безопасности
Руксолитиниб было оценено в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности применения повторных доз препарата, генотоксичности и влияния препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитинибу в исследованиях применения повторных доз препарата, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, были отмечены у собак. Побочное снижение артериального давления, а также увеличение частоты сердечных сокращений было отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное снижение минутного объема дыхания было отмечено в исследовании функций респираторного тракта у крыс. Допустимые пределы доз препарата (на основе значений Cmax несвязанного препарата) с учетом уровня, при котором отсутствует побочное влияние препарата, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза больше, чем максимальная рекомендуемая для человека доза 25 мг дважды в день. Последствия воздействия препарата при оценке нейрофармакологической эффектов руксолитиниба обнаружены не были. В исследованиях на животных применения руксолитиниба приводило к снижению массы тела плодов и повышение уровня постимплантационной потери. Никаких доказательств тератогенного влияния препарата в исследованиях на крысах и кроликах не обнаружено. В то же время границы экспозиции и самая высокая клиническая доза были низкими, поэтому сравнение результатов для человека ограничены. Последствия влияния препарата на фертильность обнаружены не были. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных были обнаружены незначительно удлиненный период беременности, снижение числа мест имплантации, а также рождения меньшего количества приплода. В приплода наблюдались пониженные уровни средних значений начальной массы тела и короткий период пониженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и / или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая была в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитиниб не выявил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитиниб не выявил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).
Показания
Лечение заболеваний, связанных со спленомегалией, или симптомов первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброза вследствие истинной полицитемии или миелофиброза вследствие эссенциальной тромбоцитемии.
Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксисечовины.
Противопоказания
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследование взаимодействия были проведены только у взрослых.
Руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, катализируемой CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, применение лекарственных средств, угнетающих действие этих ферментов может приводить к увеличению экспозиции руксолитинибу.
Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы руксолитинибу
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир / ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и т.д.)
У здоровых добровольцев одновременное назначение Джакави (разовая доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитинибу на 33% и 91% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитинибу отдельно. Период полувыведения был продлен с 3,7 до 6:00 при одновременном применении руксолитинибу с кетоконазолом.
При применении Джакави с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50% и применять дважды в сутки. Пациентов следует тщательно обследовать (например два раза в неделю) по развитию цитопении, а титрования дозы следует проводить с учетом безопасности и эффективности (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Двойные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4
Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50% при применении лекарственных средств, которые являются двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например флуконазола). Следует избегать применения руксолитинибу с флуконазолом в дозах выше 200 мг в сутки.
Индукторы ферментов
Индукторы CYP3A4 (авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин (рифампицин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и т.д.)
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу препарата следует титровать на основе безопасности и эффективности применения препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
У здоровых добровольцев, получавших руксолитиниб (в однократной дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (в суточной дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитинибу было на 70% ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов руксолитинибу не изменилась. В целом, фармакодинамическая активность руксолитинибу оставалась такой же, подтверждая, что индукция фермента CYP3A4 минимально влияла на фармакодинамику руксолитинибу. Однако такой результат может быть связан с применением высокой дозы руксолитинибу, приводя к фармакодинамического эффекта, приближается к Emax. Вполне возможно, что в начале лечения руксолитинибом вместе с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов необходимо увеличение дозы руксолитинибу.
Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб
Легкие или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и т.д.)
У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитинибу (разовая доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг дважды в сутки в течение четырех дней приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитинибу на 8% и 27% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитинибу отдельно.
При одновременном применении руксолитинибу с легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин) коррекция дозы руксолитинибу не рекомендуется. Однако в начале лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под наблюдением относительно появления цитопении.
Влияние руксолитиниба на другие лекарственные средства
Вещества, транспортируемых с участием Р-гликопротеина или других транспортеров
Руксолитиниб может подавлять активность Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к увеличению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатрана етиксилат, циклоспорин, розувастатин и, возможно, дигоксин. Рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг задействованных субстратов. Вполне возможно, что ожидаемое подавление в кишечнике Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно дольше.
Гемопоэтические факторы роста
Одновременное применение гемопоэтических факторов роста и препарата Джакави не изучено. Неизвестно, ингибирование янус-киназы (JAK) препаратом Джакави снижает эффективность гемопоэтических факторов роста или или гемопоэтические факторы роста влияют на эффективность препарата Джакави (см. Раздел «Особенности применения»).
Циторедуктивная терапия
Одновременное применение циторедуктивной терапии и препарата Джакави не изучено. Безопасность и эффективность этого одновременного применения неизвестны (см. Раздел «Особенности применения»).
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что руксолитиниб НЕ ингибировал метаболизм мидазолама, который назначается внутрь и является субстратом CYP3A4. Поэтому увеличение экспозиции субстратов CYP3A4 при их одновременном применении с Джакави не ожидается. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев установлено, что Джакави не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Таким образом, ожидается, что руксолитиниб повлияет на эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном назначении.
Особенности применения
Миелосупрессия
Лечение препаратом Джакави может привести к появлению гематологических нежелательных реакций на применение препарата, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо сделать полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Лечение следует прекратить пациентам с количеством тромбоцитов менее 50000 / мм 3 или абсолютному количеству нейтрофилов менее 500 / мм 3 (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Было определено, что пациенты с низким уровнем тромбоцитов (3) в начале лечения более склонны к развитию тромбоцитопении во время лечения. Тромбоцитопения, в общем, является обратимой и, как правило, корректируется путем снижения дозы или временного содержания от применения препарата Джакави (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Однако по клиническим показаниям может потребоваться переливание тромбоцитов. Пациентам с анемией может потребоваться переливание крови. Для пациентов, у которых развивается анемия, возможно изменение дозы препарата или прерывания лечения. Пациенты с уровнем гемоглобина ниже 10,0 г / дл в начале лечения имеют более высокий риск развития уровня гемоглобина ниже 8 г / дл в процессе лечения по сравнению с пациентами с более высоким уровнем гемоглобина на исходном уровне (79,3% по сравнению с 30,1 %). Для пациентов с уровнем гемоглобина на исходном уровне ниже 10,0 г / дл рекомендуется более частый контроль гематологических параметров и клинических симптомов побочных эффектов, связанных с применением препарата Джакави. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <500), в общем, была обратимой и, как правило, корректировалась путем временного содержания от применения препарата Джакави (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). По клиническим показаниям необходимо делать полный анализ крови, а дозы следует корректировать по мере необходимости (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Инфекции
У пациентов, принимавших препарат Джакави, наблюдали тяжелые бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Состояние пациентов необходимо оценить риска развития тяжелых инфекций. У больных, принимавших Джакави, сообщалось о туберкулезе. Согласно локальными рекомендациями, перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие активного и неактивного ( «скрытого») туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможен предварительный контакт с больными туберкулезом и / или соответствующий скрининг, например рентген легких, туберкулиновые пробы и / или анализ высвобождения гамма-интерферона, в зависимости от обстоятельств. Существует риск ошибочных отрицательных результатов кожной туберкулиновой пробы, особенно у пациентов, имеющих тяжелые болезни или ослаблен иммунитет. Лечение препаратом Джакави не следует начинать, пока не будут устранены активные серьезные инфекционные заболевания. Врачи должны внимательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих Джакави, о симптомах инфекционных заболеваний и быстро начать соответствующее лечение в случае необходимости. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, принимавших Джакави, наблюдалось повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с и без связанного повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Влияние Джакави вирусной репликации у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В не установлен. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями.
Опоясывающий герпес
Врачи должны провести разъяснительную работу среди пациентов относительно появления ранних симптомов опоясывающего герпеса, информируя пациентов о том, что лечение следует начать как можно раньше.
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия
У больных, принимавших Джакави, сообщалось о прогрессивными лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). Врачи должны быть особенно внимательны к симптомов, указывающих на ПМЛ, которые пациенты могут не заметить (например когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациенты должны находиться под контролем для возникновения новых или ухудшение имеющихся симптомов, а если такие симптомы возникают, следует рассмотреть необходимость обратиться к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия для выявления ПМЛ. Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата должен быть прекращен до тех пор, пока подозрение на ПМЛ НЕ будет исключена.
Немеланомного рак кожи
Немеланомного рак кожи (НМРШ), включая базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и клеточную карциному Меркеля, наблюдался у пациентов, принимавших руксолитиниб. Большинство этих пациентов в анамнезе имели длительное лечение гидроксисечовиною и предыдущие случаи НМРШ или предраковые поражения кожи. Причинная связь с руксолитинибом не установлена. Для пациентов с повышенным риском рака кожи рекомендованы периодические обследования кожи.
Снижение/повышение уровня липидов
Лечение лекарственным средством Джакави было связано с повышением показателей липидного обмена, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Рекомендуются контроль уровня липидов и лечения дислипидемии в соответствии с клиническими рекомендациями.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушенной функцией почек
Начальную дозу препарата Джакави необходимо снизить для пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальную дозу препарата следует определять с учетом количества тромбоцитов (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Последующие дозы препарата (разовая доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принятые с интервалом 12:00 отдельно пациентами с МФ; одноразовая доза 10 мг или две дозы по 5 мг, принятые с интервалом 12:00 пациентов с ИП) следует принимать только в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени
Начальную дозу препарата Джакави следует снизить примерно на 50% для пациентов с нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз препарата должны проводиться с учетом безопасности и эффективности применения лекарственного средства (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Взаимодействия
Если Джакави одновременно применяют с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50% и применять дважды в сутки (информацию о частоте мониторинга см. В разделах «Применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение циторедуктивной терапии или гемопоэтических факторов роста с препаратом Джакави не изучено. Безопасность и эффективность таких сопутствующих приложений препаратов неизвестны (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Синдром отмены препарата
Симптомы МФ могут вернуться в течение примерно одной недели после временного прерывания или отмены препарата Джакави. Случаи отмены применения препарата Джакави наблюдались среди пациентов, перенесших более тяжелые серьезные нежелательные реакции, в частности, при наличии острого сопутствующего заболевания. На сегодняшний день не установлено, способствует внезапное прекращение применения препарата Джакави развития этих явлений. Кроме случаев, когда внезапное прекращение применения препарата необходимо, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы Джакави, хотя пользу такого постепенного снижения дозы не доказана.
Вспомогательные вещества
Джакави содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять этот препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами
Джакави не оказывает или оказывает незначительное седативное действие. Однако пациентам, которые испытывают головокружение после применения Джакави, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Данные по применению препарата Джакави беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали, что руксолитиниб является эмбриотоксическими и фетотоксическим препаратом. Тератогенность не отмечено у крыс или кроликов. В то же время, границы экспозиции и самая высокая клиническая дозы были низкими, поэтому сравнение результатов для человека ограничены. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры пресечения применения препарата Джакави во время беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения Джакави. В случае наступления беременности во время лечения Джакави оценку соотношения риска / пользы следует проводить на индивидуальной основе с тщательным рассмотрением потенциальных рисков для плода.
Кормление грудью
Препарат Джакави не следует применять во время кормления грудью, поэтому если лечение начато, кормление грудью следует прекратить. Неизвестно, руксолитиниб и / или его метаболиты выделяются в грудное молоко. Риск для ребенка, которого кормят грудью, не может быть исключен. Имеющиеся фармакодинамические / токсикологические данные исследований на животных показали, что руксолитиниб и его метаболиты выделяются в грудное молоко животных.
Фертильность
Данные, касающиеся влияния руксолитинибу на фертильность человека отсутствуют. Влияние на фертильность у ходе исследований на животных не наблюдалось.
Способ применения и дозы
Препарат Джакави следует применять перорально, независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, пациенту не следует применять дополнительную дозу препарата, а в следующий раз необходимо принять обычную назначенную дозу. Лечение препаратом Джакави должен начинать врач, имеющий опыт в применении противоопухолевых препаратов. До начала терапии препаратом Джакави необходимо сделать общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, необходимо контролировать каждые 2-4 недели, а затем по клиническим показаниям к стабилизации доз препарата Джакави (см. Раздел «Особенности применения»).
Дозировка
Начальная доза
Рекомендованная начальная доза препарата Джакави при миелофиброзе составляет 15 мг два раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов в диапазоне между 100 000 / мм 3 и 200000 / мм 3 и 20 мг дважды в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов> 200000 / мм 3. Рекомендованная начальная доза Джакави для пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг перорально дважды в день. Недостаточно информации о применении препарата пациентам с количеством тромбоцитов в диапазоне между 50 000 / мм 3 и 100000 / мм 3. Максимальная рекомендуемая доза для таких пациентов составляет 5 мг дважды в сутки дозирования следует подбирать с осторожностью.
Изменение доз препарата
Дозы можно титровать с учетом безопасности и эффективности применения препарата. Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50000 / мм 3 или абсолютному количеству нейтрофилов менее 500 / мм 3. При ИП лечения также необходимо прервать, если уровень гемоглобина ниже 8 г / дл. После установления показателей крови выше этих уровней применения препарата может быть восстановлен в дозе 5 мг дважды в сутки с постепенным увеличением дозы на основе тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. При наличии тромбоцитопении во избежание временного прекращения лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, если количество тромбоцитов снижается ниже 100 000 / мм 3. При ИП уменьшения дозы также необходимо рассмотреть, если уровень гемоглобина ниже 12 г / дл, и уменьшение дозы является рекомендуемым, если уровень гемоглобина до <10 г / дл. Если эффективность применения препарата считается недостаточной, но количественные показатели крови при этом находятся на соответствующем уровне, дозы можно увеличить с 5 мг дважды в сутки до максимальной дозы 25 мг дважды в сутки.
Начальную дозу препарата не следует повышать в течение первых четырех недель лечения, а затем ее повышают не чаще чем через 2-недельные промежутки времени. Максимальная доза Джакави составляет 25 мг дважды в сутки.
Коррекция дозы препарата при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 или флуконазола
Когда Джакави применяют с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например с флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50% и принимать дважды в сутки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Следует избегать применения руксолитинибу с флуконазолом в дозах выше 200 мг в сутки. Во время совместного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 рекомендуется проводить более частый (например два раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов побочных эффектов, связанных с применением Джакави.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Пациентам с легкой или умеренной нарушением функции почек определенная коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов при МФ необходимо уменьшить примерно на 50% и применять дважды в день. Рекомендованная начальная доза для пациентов с ИП и тяжелым нарушением функции почек составляет 5 мг дважды в сутки. С точки зрения безопасности и эффективности при лечении препаратом Джакави пациенты должны находиться под тщательным контролем. По дозировке для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, есть только ограниченные данные.
Фармакокинетическое / фармакодинамическое моделирования на основе имеющихся данных свидетельствует, что начальная доза препарата для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, - это разовая доза 15-20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемых с интервалом 12:00 и применяется после процедуры диализа и только в день проведения гемодиализа. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов в диапазоне между 100 000 / мм 3 и 200000 / мм 3 назначается разовая доза 15 мг. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов> 200000 / мм 3 - разовая доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемых с интервалом 12:00. Последующие дозы препарата следует применять только в дни проведения гемодиализа, после завершения каждой процедуры гемодиализа (однократное применение или две дозы по 10 мг с интервалом 12:00). Рекомендованная начальная доза для пациентов с ИП и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет 10 мг однократно или 5 мг дважды в сутки с интервалом 12:00 и применяется после диализа только в день гемодиализа. Эти рекомендации по дозировке базируются на моделировании и любые модификации дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с тщательным мониторингом безопасности и эффективности применения препарата отдельном пациенту. Данные по применению препарата пациентам, находящимся на перитонеальном диализе или длительной веновенозная гемофильтрации, отсутствуют (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени
Для пациентов с любым нарушением функции печени рекомендованную начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо уменьшить примерно на 50% и применять дважды в день. Последующие дозы препарата следует корректировать на основе тщательного мониторинга безопасности и эффективности. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, при применении препарата Джакави необходимо проводить полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, по крайней мере каждые одну-две недели в течение первых 6 недель после начала лечения Джакави, а затем по клиническим показаниям, пока функция печени и показатели крови стабилизируются. Дозу Джакави можно титровать с целью уменьшения риска появления цитопении.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Пациентам пожилого возраста дополнительное корректировки дозы препарата не требуется.
Прекращение лечения
Лечение препаратом может быть продлен до тех пор, пока соотношение польза-риск остается положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 месяцев, если после начала терапии не наблюдается уменьшение размеров селезенки или облегчения симптомов. Пациентам, которые продемонстрировали некоторую степень клинического улучшения, лечение руксолитинибом рекомендуется прекратить, если у них наблюдается дальнейшее увеличение размера селезенки на 40% по сравнению с размером на исходном уровне (что примерно эквивалентно увеличению объема селезенки на 25%), а также отсутствует дальнейшее ощутимое облегчения симптомов, связанных с заболеванием.
Дети
Не применять детям и подросткам (до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность применения препарата Джакави детям изучались. Данные отсутствуют (см. Раздел «Фармакологические»).
Передозировка
Антидот при передозировке препаратом Джакави неизвестен. Применение одноразовых доз препарата до 200 мг сопровождалось приемлемой переносимостью препарата. Применение высоких доз препарата, чем рекомендованные повторные дозы, сопровождалось повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях следует применять соответствующую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа приведет к ускоренному выводу руксолитинибу из организма.
Побочные реакции
Резюме профиля безопасности
Оценка безопасности проводилась на основе данных, полученных от 982 пациентов (с МФ или ИП), которые получали Джакави во 2 и 3 фазах исследований.
Миелофиброз
На этапе рандомизации в двух базовых исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II средняя продолжительность назначения Джакави составила 10,8 месяца (диапазон от 0,3 до 23,5 месяца). Большинство пациентов (68,4%) получали препарат менее 9 месяцев. С 301 пациента 111 (36,9%) имели исходную количество тромбоцитов между 100000 / мм 3 и 200000 / мм 3, а 190 пациентов (63,1%) имели исходную количество тромбоцитов более 200000 / мм 3.
В этих клинических исследованиях прекращения лечения из-за побочных реакции независимо от причинной связи наблюдалось в 11,3% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия. Гематологические нежелательные реакции (любая степень по Общими критериями терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]) включали случаи анемии (82,4%), тромбоцитопении (69,8%) и нейтропения (16,6%). Анемия, тромбоцитопения и нейтропения дозозависимы эффектами. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: синяки (21,3%), головокружение (15,3%) и головная боль (14,0%). Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы были представлены повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (27,2%), повышенными уровнями АсАТ (19,9%) и гиперхолестеринемией (16,9%). В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ не наблюдалось гиперхолестеринемии и повышение уровня АсАТ степени тяжести 3 или 4 по CTCAE, а также не наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы степени тяжести 4 по CTCAE.
Данные долгосрочного изучения безопасности были получены в двух базовых исследованиях 3 фазы с участием 457 пациентов с Миелофиброз, которые принимали руксолитиниб, включая пациентов, которые изначально были рандомизированы получать руксолитиниб (n = 301; экспозиция 0,3-68,1 месяца, медиана экспозиции 33,4 месяца), и пациентов, получавших руксолитиниб после перехода из контрольного лечения (n = 156; экспозиция 0,5-59,8 месяца, медиана экспозиции 25,0 месяцев).
Общая частота побочных явлений в этих исследованиях увеличивалось пропорционально увеличению времени наблюдения. По обновленным данным исследований прекращения терапии наблюдалось за побочных эффектов в 27,4% пациентов, получавших руксолитиниб.
Истинная полицитемия
Безопасность Джакави оценивали в исследованиях с участием 184 пациентов с ИП в двух открытых рандомизированных контролируемых исследованиях 3 фазы (RESPONSE) и 3b фазы (исследования RESPONSE 2). Побочные реакции при применении препарата, приведенные ниже, отражают период рандомизированного исследования (до 32 недели для RESPONSE и до 28 недели для RESPONSE 2) с одинаковой экспозицией для руксолитинибу и оптимального доступного лечения. Средняя продолжительность применения Джакави течение рандомизированных периодов составила 7,85 месяца (диапазон 0,03-7,85 месяца).
Прекращение лечения из-за побочных реакции независимо от причинной связи наблюдалось в 2,2% пациентов.
Гематологические побочные реакции (любой степени по CTCAE) включали анемию (40,8%) и тромбоцитопения (16,8%). Анемия или тромбоцитопения 3 и 4 степеней по CTCAE наблюдались в 1,1% или 3,3% пациентов соответственно.
Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были головокружение (9,2%), запор (8,7%) и артериальная гипертензия (6,5%)
Тремя наиболее частыми негематологическими отклонениями лабораторных показателей (любой степени по CTCAE), идентифицированными как побочные реакции, были гиперхолестеринемия (20,7%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (22,3%) и аспартатаминотрансферазы (26,1%). Все эти случаи принадлежали к 1 и 2 степеней за CTCAE, за исключением одного случая повышения уровня аланинаминотрансферазы 3 степени за CTCAE.
Безопасность длительного применения оценивалась с использованием данных двух исследований фазы 3, включая данные пациентов, которые изначально были рандомизированы получать руксолитиниб (n = 184; экспозиция от 0,03 до 43,5 месяца, медиана экспозиции 18,9 месяца), и пациентов , которые получали руксолитиниб после перехода из контрольного лечения (n = 149; экспозиция от 0,2 до 33,5 месяца, медиана экспозиции 12,0 месяцев). При увеличении длительности применения общая частота побочных реакций росла; однако новых побочных реакций не возникало. После корректировки экспозиции побочные реакции, как правило, были сопоставимы с теми, что наблюдались в сравнительный период рандомизированных исследований.
Описание отдельных побочных реакций на применение лекарственного средства
Анемия
В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ медиана времени до первого проявления анемии со степенью тяжести 2 или выше CTCAE составляла 1,5 месяца. Один пациент (0,3%) прекратил лечение из-за развития анемии.
У пациентов, получавших руксолитиниб, средняя величина максимального снижения уровня гемоглобина от исходного уровня составляла 10 г / л после 8-12 недель терапии, после чего уровень гемоглобина постепенно восстанавливался до нового равновесного показателя, который был примерно на 5 г / л ниже выходной . Эта закономерность наблюдалась у пациентов независимо от того, проводилась им во время лечения трансфузия.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании COMFORT I 60,6% пациентов с МФ, получавших лечение лекарственным средством Джакави, и 37,7% пациентов с МФ, получавших плацебо, проводили переливание эритроцитарной массы в период рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT II частота переливания эритроцитарной массы составляла 53,4% в группе применения лекарственного средства Джакави и 41,1% в группе оптимального доступного лечения.
В рандомизированном периоде базовых исследований анемию менее часто сообщали у пациентов с ИП, чем у пациентов с МФ (40,8% по сравнению с 82,4%). В популяции пациентов с ИП о событиях со степенью тяжести 3 и 4 по CTCAE сообщали в 2,7%, тогда как в популяции пациентов с МФ частота составляла 42,56%.
Тромбоцитопения
В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась тромбоцитопения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла примерно 8 недель. В общем тромбоцитопения была обратимой после снижения дозы или прерывания лечения. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов 50000 / мм 3 составляла 14 дней. В рандомизированное период переливания тромбоцитарной массы проводилось 4,7% пациентов, получавших руксолитиниб, и 4,0% пациентов, получавших контрольные схемы лечения. Прекращение лечения из-за тромбоцитопении наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших руксолитиниб, и в 0,9% пациентов, получавших контрольные схемы лечения. У пациентов с количеством тромбоцитов до начала лечения 100000-200000 / мм 3 была более высокая частота тромбоцитопении со степенью тяжести 3 или 4 по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов> 200000 / мм 3 (64,2% по сравнению с 38,5%).
В рандомизированное период базовых исследований тромбоцитопения реже возникала у пациентов с ИП (16,8%) по сравнению с пациентами с МФ (69,8%). Частота тяжелых случаев (то есть со степенью 3 или 4 по CTCAE) тромбоцитопении у пациентов с ИП (2,7%) была ниже, чем у пациентов с МФ (11,6%).
Нейтропения
В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась нейтропения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла примерно 12 недель. В рандомизированное период о прерывании лечения или снижения дозы через нейтропения сообщали в 1,0% пациентов, а в 0,3% пациентов лечение было отменено из-за нейтропения.
В рандомизированное период базовых исследований нейтропения сообщали в трех пациентов с ИП (1,6%), у одного из них развилась нейтропения со степенью тяжести 4 по CTCAE.
Кровотечения
В базовых исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ о случаях кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечения) сообщали в 32,6% пациентов, получавших руксолитиниб, и 23,2% пациентов, получавших контрольное лечение (плацебо или оптимальное доступное лечение). Частота событий со степенью тяжести 3-4 была подобной у пациентов, получавших лечение руксолитинибом или контрольное лечение (4,7% по сравнению с 3,1%). Большинство пациентов с кровотечением во время лечения сообщали о синяках (65,3%). О синяках чаще сообщали у пациентов, получавших руксолитиниб по сравнению с контрольным лечением (21,3% по сравнению с 11,6%). О внутричерепные кровоизлияния сообщали у 1% пациентов, получавших руксолитиниб, и в 0,9% пациентов, получавших контрольное лечение. Об кровотечения желудочно-кишечного тракта сообщали в 5,0% пациентов, получавших руксолитиниб по сравнению с 3,1% при контрольном лечении. О других кровотечения (включая носовые кровотечения, кровотечения после проведения процедур и гематурия) сообщали в 13,3% пациентов, получавших лечение руксолитинибом, и в 10,3% при контрольном лечении.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в коробке с картона упаковочного.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
