Cостав
действующее вещество: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид
1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг
вспомогательные вещества: монодиглицериды кислоты каприловой, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), триглицериды средней цепи и лецитин; целлюлоза микрокристаллическая, метакрилатного сополимера дисперсия, тальк, триэтилцитрат; оболочка твердой капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), FD & C Yellow 6 (E 110), гипромеллоза, воск карнаубский, крахмал кукурузный, железа оксид красный (Е172), SW-9008 Black Ink ( шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный (Е172), калия гидроксид).
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Фармакологическая группа
Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов.
Код АТС G04СА52.
Показания
Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Противопоказания
Дуодарт не применяют для лечения женщин и детей (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).
Дуодарт противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастерида, других ингибиторов 5a-редуктазы, тамсулозина (включая тамсулозининдукований ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахиса.
Дуодарт противопоказан больным, имеющим в анамнезе ортостатической артериальной гипотензии.
Дуодарт противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.
Способ применения и дозы
Взрослые (включая больных пожилого возраста)
Рекомендуемая доза Дуодарту - 1 капсула (0,5 мг / 0,4 мг) в сутки для перорального приема через 30 минут после еды. Капсулу проглатывать целиком, не открывать и не разжевывая, поскольку при контакте с содержанием капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.
Дуодарт можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлорид с целью облегчения лечения.
Замена Дуодартом дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика дутастерида-тамсулозина у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не требуется (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность
Фармококинетика дутастерида-тамсулозина у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).
Побочные реакции
Клинические исследования применения Дуодарту не проводились, однако были продемонстрированы биоэквивалентность Дуодарту совместному применению дутастерида и тамсулозина. Информацию об одновременном применении получено по исследованию CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинации дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапии этими препаратами.
Информацию о профилях побочных эффектов для каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведен ниже.
Одновременное применение дутастерида и тамсулозина
Данные клинических исследований
По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого лет лечения менялся соответственно: 22%, 6%, 4% и 2% при комбинированной терапии дуастерид + тамсулозин; 15%, 6%, 3% и 2% при монотерапии дутастеридом; 13%, 5%, 2% и 2% при монотерапии тамсулозином. Высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию в течение первого года лечения обусловлен высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушение эякуляции, которые наблюдались в группе.
Такие побочные реакции, определенные исследователями, наблюдались (с частотой возникновения более
1%) в ходе проведения исследования CombAT. Процент возникновения побочных реакций в течение четырех лет лечения приведены в таблице:
Классификация по системам органов | Побочная реакция | Частота возникновения в процессе лечения | |
год 1 | год 2 | год 3 | год 4 | |
комбинация a (n) | (N = 1610) | (N = 1428) | (N = 1283) | (N = 1200) | |
дутастерид | (N = 1623) | (N = 1464) | (N = 1325) | (N = 1200) | |
тамсулозин | (N = 1611) | (N = 1468) | (N = 1281) | (N = 1112) | |
Нарушения центральной нервной системы | головокружение | | | | | |
комбинация a | 1,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% | |
дутастерид | 0,7% | 0,1% | <0,1% | <0,1% | |
тамсулозин | 1,3% | 0,4% | <0,1% | 0% | |
Нарушение сердечно сосудистой системы | сердечная недостаточность (комбинированное понятие с ) | | | | | |
комбинация a | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% | |
дутастерид | <0,1% | 0,1% | <0,1% | 0% | |
тамсулозин | 0,1% | <0,1% | 0,4% | 0,2% | |
| |
| импотенция | | | | | |
| комбинация b | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% | |
Нарушение репродуктивной системы, психические нарушение | дутастерид | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% | |
тамсулозин | 3,3% | 1% | 0,6% | 1,1% | |
изменение (снижение) либидо | | | | | |
комбинация a | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% | |
дутастерид | 3,8% | 1% | 0,2% | 0% | |
тамсулозин | 2,5% | 0,7% | 0,2% | <0,1% | |
нарушение b эякуляции | | | | | |
комбинация a | 9% | 1% | 0,5% | <0,1% | |
дутастерид | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | |
тамсулозин | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | |
заболевания молочных желез d | | | | | |
комбинация | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% | |
дутастерид | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% | |
тамсулозин | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% | |
a Комбинация - 0,5 мг дутастерида один раз в сутки и 0,4 мг тамсулозина один раз в сутки.
b побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с
лечением дутастеридом (включая монотерапии и комбинацию из тамсулосином).
Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их продолжительности неизвестна.
с Комбинированное понятие «сердечная недостаточность» включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональный недостаточность, конгестивную кардиопатией .
d Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.
Монотерапия дутастеридом Данные клинических исследований
В трех плацебо-контролируемых исследованиях применения дутастерида (n = 2167) по сравнению с плацебо (n = 2158) III фазы побочные реакции, которые наблюдались через один или два года после лечения были сходны по типу и частоте возникновения тем, что наблюдались при монотерапии дутастеридом в ходе исследования CombAT (см. таблицу выше).
В открытой дополнительной фазе этих исследований не наблюдалось никаких изменений профиля побочных реакций в течение следующих 2 лет.
Данные постмаркетинговых исследований
В постмаркетинговом спостерженни побочные реакции отмечались с спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.
Со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек и ангионевротический отек.
Со стороны психики:
Частота неизвестна: депрессия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Редко алопеция (главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Частота неизвестна: тестикулярный боль и отек.
Монотерапия тамсулозином Данные клинических и постмаркетинговых исследований
Побочные реакции и частота возникновения, приведены ниже в таблице, основаны на общеизвестных данных. Реакции, которые наблюдаются часто и нечасто, соотносятся с теми, которые наблюдались в ходе клинического исследования, а категории частоты целом отражают частоту возникновения сравнению с плацебо. Реакции, которые наблюдаются редко и очень редко, по сравнению с теми, которые приведены в отчетах постмаркетинговых наблюдений, а категории частоты отражают интенсивность отчетности.
| Частота возникновения |
Системы органов | часто (≥1 / 100 <1/10) | нечасто (≥1 / 1000 <1/100) | редко (≥1 / 10000 <1/1000) | очень редко (<1/10000), включая единичные случаи |
Со стороны нервной системы | головокружение | головная боль | обморок | |
Со стороны сердечно-сосудистой системы | | тахикардия | | |
Со стороны сосудистой системы | | постуральная гипотензия | | |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | ринит | | |
Со стороны желудочно-кишечного тракта | | запор диарея тошнота рвота | | |
Со стороны кожи и подкожных тканей | | сыпь зуд крапивница | ангионевротич-ный отек | Ссивенса-Джонсона |
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ретроградная эякуляция | | | приапизм |
Общие нарушения и осложнения в месте введения | | астения | | |
По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, которые ранее получали альфа1-адренорецепторов, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. «Особенности применения»).
По данным послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышка, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т.ч. в виде снижения его остроты, полиморфной эритемы и эксфолиативного дерматита, ассоциированные с применением тамсулозина.
Другие данные
В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, лечившихся дутастеридом, отмечалась высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона - 8-10) по сравнению с группой плацебо (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакологические»). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисоном установлено не было.
По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдением были сообщения о случаях рака молочных желез у мужчин.
Передозировка
Данных о случаях передозировки Дуодартом нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.
Дутастерид
По данным клинических исследований, у волонтеров разовые дозы дутастерида до 40 мг / сут (в 80 раз выше терапевтические) в течение 7 дней не вызывали беспокойства по соображениям безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг / сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг / сут.
Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.
Тамсулозин
Поступали сообщения о острой передозировки тамсулозина гидрохлорид в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артерильна гипотензия (систолическое кровяное давление
70 мм / Hg), рвота и диарея, которые лечили инфузии жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артерильнои гипотензии, которая возникает после передозировки тамсулозина гидрохлорид, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В таком пациенту следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозамищувальни средства, а в случае необходимости - сосудосуживающие средства. Следить за функцией почек и проводить загальнопидтримувальну терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.
При передозировке, чтобы предотвратить абсорбции, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если принято большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью
Дуодарт не предназначен для лечения женщин. Исследования по изучению влияния Дуодарту на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.
Фертильность.
Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.
Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не проводилась.
Беременность.
Как и в случае с другими ингибиторами 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола (см. Раздел «Особенности применения»). Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет дутастерид, что попал в организм женщины с семенем мужа, который лечится дуодартом на плод мужского пола.
Как и в случае с другими ингибиторами 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового контакта, в случае если женщина беременна, а муж лечится дуодартом, с целью предотвращения попадания семья в организм женщины.
Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.
Кормления грудью.
Неизвестно, проникает дутастерид в грудное молоко женщины.
Дети
Применение противопоказано.
Особенности применения.
Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза / риск, в связки с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), и изучение вариантов альтернативного лечения, включая монотерапии.
сердечная недостаточность
По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди субъектов, которые лечились комбинацией дутастерида с альфаблокатором, главным образом тамсулозином по сравнению с суб объектами, не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной в пределах этих исследований (см. Раздел «Фармакологические»).
Влияние на простат-специфический антиген (PSA) и выявление рака предстательной железы
Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы надо делать пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.
Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дуодарт способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у больных примерно на 50% через 6 месяцев лечения.
Пациенты, которые принимают Дуодарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждено увеличение уровня PSA от низкого уровня при применении Дуодарту может быть свидетельством наличия рака предстательной железы (особенно рака высокой стадии) или несоблюдение режима лечения Дуодартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечились ингибиторами 5-альфаредуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дуодартом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Применение Дуодарту не влияет на уровень простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
Соотношение же свободного простат-специфического антигена и общего его уровня остается постоянным даже при лечении Дуодартом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процент свободного простат-специфического антигена у больного, лечится Дуодартом, никакого корректировки значения свободного простат-специфического антигена проводить не надо.
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли
В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин из группы повышенного риска возникновения рака предстательной железы, которые лечились Дуодартом, отмечалась высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона по сравнению с группой плацебо. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированные рака предстательной железы установлено не было.
Мужчины, которые применяют Дуодарт, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.
Почечная недостаточность
Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Артериальная гипотензия
Подобно другим альфа1-адреноблокаторов, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, которая в редких случаях может привести к синкопы.
При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуодартом, следует посадить на стул или уложить на кровать, пока симптомы не пройдут.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении альфаадреноблокаторив, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Альфаадреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Интраоперационный синдром атонической радужки
Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дуодартом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.
Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали пациенту ранее или теперь Дуодарт, что позволит предусмотреть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.
Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.
Негерметичные капсулы
Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами (см. Раздел «Беременность и лактация»). Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.
Ингибиторы СYP3A4 и CYP2D6
Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами СYP3A4 (например, кетоконазол) или в меньшей степени - с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами СYP3A4 и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, которые лечатся умеренными ингибиторами СYP3A4 (например, эритромицин), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией обоих СYP3A4 и CYP2D6 ингибиторов или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.
Печеночная недостаточность
Влияние Дуодарту на пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. Лечение Дуодартом больных с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакокинетика»).
Вспомогательные вещества
Дуодарт содержит краситель Sunset Yellow (E110), что может вызвать аллергические реакции.
Рак молочной железы
Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например выделения из соска или припухлость. На сьогоднийшний день остается не выясненным причинная взаимосвязь между случаями рака молочной железы и длительным применением дутастерида.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования по изучению влияния Дуодарту на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артерильною гипотонией, а именно - головокружение при применении Дуодарту.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследование взаимодействия препарата Дуодарт с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже представлен имеющуюся информацию об отдельных ингредиенты.
Дутастерид
Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови при лечении дутастеридом и рекомендациям относительно выявления рака предстательной железы см. «Особенности применения».
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида
Применение с ингибиторами CYP3A4 и / или P-гликопротеина
Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма является CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6-1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов .
При долгосрочном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводились перорально), концентрации дутастерида могут повышаться в сыворотке крови. Дальнейшее ингибирования 5-альфа-редуктазы при усиленной действия дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в том случае, если замечено побочные эффекты. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента долгий период полувыведения может стать еще длиннее, и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 месяцев до того, как будет достигнуто новое равновесной концентрации.
Введение 12 г колестирамина через час после введения одноразовой дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.
Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств
В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 в день) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было обнаружено признаков фармакодинамического взаимодействия.
Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибируется / не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибируется ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.
Тамсулозин
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими альфа-1-адренорецепторов может привести к усиленной гипотензивное действие. Дутастерид-тамсулозин не следует применять в комбинации с другими альфа-l-адреноблокаторами.
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает С max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.
Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает С max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с таковыми с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.
Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически исследовался, однако потенциально может существенного увеличиваться концентрация тамсулозина (см. Раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6:00 в течение шести дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличение AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44%) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид-тамсулозин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.
Исчерпывающее исследование взаимодействия лекарственных средств тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозина гидрохлорид.
Вмешательства не наблюдалось, когда тамсулозина гидрохлорид вводился одновременно с атенололом или эналаприлом или нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к падению уровней тамсулозина в плазме крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.
В условиях in vitro ни диазепам, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не меняют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.
Вмешательства на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромами 450 ферментов, метаболизируют лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Дутастерид-тамсулозин является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5-альфа-редуктазы (5 АРЕ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α 1а и α 1d . Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5-альфа-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α 1а и α 1d в стромальных гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% рецепторов α 1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α 1а .
Тамсулозин
Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.
Антагонисты α 1 -адренорецепторов могут уменьшать кровяное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения кровяного давления.
Фармакокинетика.
Между введением комбинации «дутастерид-тамсулозин» и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.
Исследование биоэквивалентности одноразовых доз было проведено как в состоянии натощак, так и в состоянии после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, в состоянии после приема пищи наблюдалось 30% снижение C max (максимальной концентрации) ингредиента тамсулозин комбинации «дутастерид-тамсулозин». Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.
Всасывания
Дутастерид
После приема внутрь однократной 0,5 мг дозы дутастерида время до достижения пиковых концентраций дутастерида в сыворотке крови составил 1-3 часа. Биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида.
Тамсулозин
Тамсулозин всасывается из кишечника и почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарту в одно и то же время суток после приема похожего пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.
После однократного приема тамсулозина после еды максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6:00. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация (C max ) у пациентов приблизительно на две трети выше концетрациях после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов.
Распределение
Дутастерид
Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и высокую звьязуванисть с белками плазмы (> 99,5%). После ежедневного введения доз концентрации дутастерида в сыворотке крови составляет 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% - через 3 месяца.
Равновесные концентрации в сыворотке крови (C ss ), которые составляют примерно 40 нг / мл, достигается через 6 месяцев введения доз 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5%.
Тамсулозин
У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99%. Объем распределения небольшим (примерно 0,21 / кг).
Метаболизм
Дутастерид
Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксильованих метаболиты и один дигидроксильований метаболит.
После приема внутрь дутастерида в дозе 0,5 мг / сут до достижения равновесной концентрации, 1,0-15,4% (среднее значение 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяется в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих
39%, 21%, 7% и 7% каждого из материалов, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека выявлено лишь незначительное количество неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).
Тамсулозин
Энантиомерно биоконверсия с тамсулозина гидрохлорида [R (-) изомер] в S (+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлена. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина привлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.
Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленной действия тамсулозина. Перед выводом с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связке с глюкуронидом или сульфатом.
Вывод
Дутастерид
Вывод дутастерида зависит от дозы, и оказывается, что этот процесс следует описывать как таковой, что происходит двумя параллельными путями, один является насыщаемая при клинически значимых концентрациях, а второй - ненасыщаемой. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг / мл) дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении одноразовых доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлено период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях, после повторного введения дозы 0,5 мг / сутки, доминирует медленнее, линейный, путь выведения, а период полувыведения составляет примерно
3-5 недель.
Тамсулозин
Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9% дозы присутствуют в виде неизмененной активного вещества.
После внутривенного или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, что содержится в плазме крови колеблется в диапазоне от
5 до 7:00. Через фармакокинетику, регулируемую скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением, настоящий период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10:00, а в равновесной концентрации у пациентов - около 13 часов.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид
Фармакокинетика дутастерида оценивалась в 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50-69-летних испытуемых с группой испытуемых старше 70 лет.
Тамсулозин
Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC (площади под фармакокинетической кривой) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическая действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от н Связывание тамсулозина гидрохлорида с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие является на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20-32 года.
Почечная недостаточность
Дутастерид
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается меньше 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентраций дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см.раздел «Способ применения и дозы»).
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью слабого до умеренного (30 ≤ CL cr 2 ) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CL cr 2 ) степени и в 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CL cr 2 ). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс, оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CL cr 2 ) не исследовали.
Печеночная недостаточность
Дутастерид
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. Раздел «Противопоказания»). Так что дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения дутастерида будет длительным (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлд - Пью: степени A и B) и в 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдалась в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, имела место только умеренная (32%) изменение в собственном клиренсе несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Основные физико-химические свойства
Твердая капсула удлиненной формы с корпусом коричневого цвета и крышечкой оранжевого цвета с маркировкой GS7CZ черными чернилами.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
Непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовыми крышками, имеющие защиту от открытия детьми, по 30 или по 90 капсул в флаконе.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Каталент Джермену Шорндорф ГмбХ, Германия /
Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany.
Местонахождение
Штайнбайштрассе 1 и 2, 73614 Шорндорф, Германия /
Steinbeisstrasse 1 & 2, 73614 Schorndorf, Germany.
