Состав
действующее вещество: doxorubicin;
1 мл 2 мг доксорубицина гидрохлорида
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор кроваво-красного цвета.
Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Антрациклины и родственные соединения.
Код АТХ L01D B01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Эксперименты на животных и клинические исследования доказали антинеопластическую активность доксорубицина, однако механизм его действия (как и других антрациклинов) еще точно не выяснен. Были выдвинуты предположения относительно трех главных биохимических механизмов действия доксорубицина. Это Интеркаляция в двойную спираль ДНК, связывание с клеточными мембранами и метаболическая активация через восстановление.
Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицина следует применять антагонисты кальция (например, верапамил). Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Эксперименты на трех клеточных линиях рака поджелудочной железы показали, что верапамил потенцирует цитотоксическое действие доксорубицина in vitro. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинола (главный метаболит доксорубицина, который обнаруживается в плазме крови человека) не влияет на внутриклеточную кумуляции и содержание доксорубицина.
Фармакокинетика.
После введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови (период полувыведения - 10 минут) и значительное связывание с тканями. Период полувыведения в терминальной фазе составляет примерно 30 часов. Доксорубицин частично метаболизируется с образованием преимущественно доксорубицинола и в меньшей степени - агликона доксорубицина, с последующей конъюгацией с образованием глюкуронида и сульфата. Выводится доксорубицин преимущественно с желчью и калом. Примерно 10% выводится почками. Связывание доксорубицина с белками плазмы крови составляет 50-85%, а объем распределения - 800-3500 л / м 2 .
Доксорубицин не абсорбируется при пероральном применении. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер.
При наличии нарушений функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.
Показания
Лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.
Противопоказания
Гиперчувствительность к доксирубицином или другим компонентам препарата, другим антрациклинов или антрацендионами. Беременность, период кормления грудью.
При внутривенном введении:
персистирующая миелосупрессия (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений) тяжелые нарушения функции печени тяжелые нарушения функции миокарда нестабильная стенокардия недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4 ст .; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; стоматит; наличие язв ротовой полости; продроме симптомами может быть жжение; удлинение лечения при наличии этого симптома не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами.
При внутрипузырном введении:
инфекции мочевых путей; воспаление мочевого пузыря; гематурия.
Не использовать интравезикально для лечения рака мочевого пузыря у больных со стенозом уретры, в которых невозможна катетеризация; у больных с инвазивными опухолями, которые проникли сквозь стенки мочевого пузыря.
Особые меры безопасности
Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона.
При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.
Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:
- Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с препаратом.
Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.
- При манипуляциях с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).
- Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали при приготовлении растворов для инфузий и введении препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, применяемое для введения препарата или очистки, в том числе перчатки, следует составлять в мешки для отходов высокого уровня риска, и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 ° С).
В случае случайного попадания раствора доксорубицина на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором натрия бикарбоната и обратиться за медицинской помощью.
При разбрызгивании или разливе раствора доксорубицина загрязненное место необходимо обработать (залить) разбавленным раствором натрия гипохлорита (с концентрацией активного хлора 1%), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, которые использовали во время уборки, необходимо уничтожать, как это указано выше. Рекомендованными к применению растворами для приготовления раствора для инфузий раствор хлорида натрия для инъекций, 0,9%, соотношение масса / объем, 5% раствор глюкозы для инфузий, соотношение масса / объем, или в смесь растворов хлорида натрия и глюкозы для инфузий (см. «Особенности применения» ).
С учетом различных рекомендованных режимов дозирования введения препарата следует осуществлять исключительно под наблюдением специалиста, имеющего надлежащий опыт в области терапии с применением веществ цитотоксического действия.
Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после отбора из флакона, а раствор для инфузий - сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, по продолжительности и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 ° С, если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Исследования не выявили существенных физических и химических изменений препарата после вскрытия упаковки, а также растворов для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 ° до 8 ° С в защищенном либо не защищенном от света месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике он может приобрести желеобразного вида. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа при комнатной температуре 15-25 ° С и в условиях покачивания флакона с раствором.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Доксорубицин преимущественно следует применять в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг / гематологии и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально каридотоксичнимы соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например блокаторами кальциевых каналов и верапамилом ), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила . Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и / или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины ( даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны может усиливать риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.
Клозапин может увеличить риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.
Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился в результате предшествующей терапии циклофосфамидом .
Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например 6- меркаптопурину , метотрексата, стрептозоцином ) токсичность доксорубицина потенциально может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировка доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксичными лекарственными средствами обязательна.
При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержания в крови. Это может привести к более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерной иммуносупрессии.
Применение вместе с препаратами, которые влияют на миелоидной функцию (в т.ч. антиретровирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол ), может привести к нарушению функции кроветворения.
При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т.ч. цитарабином, цисплатином ) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.
Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерецином В из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.
При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.
Применение барбитуратов может привести к ускоренному выводу доксорубицина из плазмы крови.
Абсорбция противоэпилептических средств (например карбамазепина, фенитоина, вальпроата ) снижается после одновременного применения доксорубицина.
Применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков ) может привести к гиперурикемии.
Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина . Поэтому, следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.
Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорид пациентам не следует проводить вакцинацию . Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным через основное заболевание. Во время лечения доксорубицином пациенты имеют также избегать контакта лицами, которым недавно было проведено прививки против полиомиелита.
Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом , что приводит к выпадению осадка и потери эффективности обоих препаратов.
Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например циметидин и ранитидин ) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицина с возможным снижением эффективности терапии.
Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученной области. Лучевая терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.
При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении.
При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрациклины (например доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумабом , также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28 - 38 дней, препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать ранее этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел , это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Одновременное назначение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.
Усиление нейтропении и тромбоцитопении были зарегистрированы после одновременного применения прогестерона.
Повышение (21% -47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Особенности применения
Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, так как в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярного контроля главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.
Особую осторожность следует проявлять к больным, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция в участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелую, частично летальную гепатотоксичность.
Предварительное облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае, не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг / м 2 площади поверхности тела.
До или во время терапии доксорубицином следует провести следующие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; проведение ЭКГ; регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например, с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии; ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация заболевания.
Тяжелые инфекции и / или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Существующие инфекции следует лечить до начала терапии.
Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.
У пациентов с ожирением (т.е.> 130% массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.
При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.
Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщения о том, что доксорубицин в сочетании с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок, также его нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами) .
При наличии у пациента нарушений функции почек коррекция доз обычно не нужна.
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.
Экстравазация
Экстравазация доксорубицина приводит тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте введения препарата. В случае подозреваемого экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий, как: промывание солевым раствором, локальное введение ГКС средств или раствора бикарбоната натрия (8,4%), а также применение диметилсульфоксиду. Благотворное влияние обеспечивается местным нанесением 1% мази гидрокортизона. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого вскрытия пораженного участка.
Кардиотоксичность
Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.
Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовую тахикардию и / или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые екстрастистолы, желудочковой тахикардии и брадикардии, а также предсердий-желудочковой блокады и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, и в общем не требуют прекращения лечения доксорубицином.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежуючим проявлением токсичности препарата.
Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, лечившихся доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению.
Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450-550 мг / м 2 поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает. Кроме того, перед началом каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.
При наличии у пациента кардиологических заболеваний, после лучевой терапии области сердца или средостения, а также лечение другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м 2 поверхности тела и необходим тщательный мониторинг функции сердца.
Пациентам группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.
Риск развития кардиотоксического поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и / или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет).
Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг / м 2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, то антрациклинами (например, даунорубицина), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда.
Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.
При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.
Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дня и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует по возможности избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например, циклофосфамид.
У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.
Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.
Контроль функции сердца
Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента SТ или аритмии, являются обычными признаками острой, но транзиторной (оборотной) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако устойчивое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксического поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции укорочение лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.
Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. Фракции выброса левого желудочка необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг / м 2 поверхности тела. Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя фракции выброса левого желудочка до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными исходными показателями (фракции выброса левого желудочка> 50%) считается признаками развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.
Миелосупрессия
Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 дней после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии является лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.
Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарные гранулоцитов меньше 2000 / мм 3 . При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.
В результате тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.
Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.
Вторичный лейкоз . Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.
Вторичные новообразования в ротовой полости
Были сообщения об очень редких случаях рака ротовой полости у пациентов, проходивших длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающей 720 мг / м 2 . Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и до 6 лет после последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или какого-либо дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном рак ротовой полости.
Кожные реакции в месте введения
Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита / тромбофлебита в месте введения.
Легочная токсичность
В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например гемцитабином, блеомицин, таксанов или ритуксимабом) в сочетании с лучевой терапией на область средостения или без нее, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.
Гиперурикемия
Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может привести к гиперурикемией с развитием острой подагры или уратной нефропатии.
Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л / м 2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
Нарушение функции печени
Поскольку доксорубицин выводится преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.
Изменение окраски мочи
Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.
Другое . Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину. Также отмечался токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).
Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии (в некоторых случаях летальные).
Синдром лизиса опухоли. Доксорубицин может вызвать гиперурикемией как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.
Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.
Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине больших внутрипузырном опухолей).
Внутрипузырном терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ
Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.
Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.
Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Внутриартериальное применения доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) можно применять для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некроза тканей в зоне перфузии.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.
У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.
Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.
Применение в период беременности и кормления грудью
Противопоказано. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим.
Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом.
Доксорубицин проникает в грудное молоко, поэтому препарат нельзя применять в период кормления грудью.
Доксорубицин может вызвать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние доксорубицина не установлен на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.
Способ применения и дозы
Препарат вводить и внутриартериально или в виде внутрипузырного введения. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.
Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ , или в качестве адъювантной терапии низкодифференцированные Та-рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.
Введение:
Приготовленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно. Для разведения используют растворы натрия хлорида для инъекций, 5% глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы.
Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.
Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.
Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг / м 2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводиться по два раза - в день 1-й и 8-й. При условии нормального выздоровления после влияния препарата (в частности угнетение костного мозга и стоматита), каждый курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться уменьшение дозы доксорубицина до 30-40 мг / м 2 каждые три недели.
Если дозу рассчитывать исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.
Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели в значительной степени уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг / кг или 20-25 мг / м 2 в день) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.
Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективное так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м 2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг / м 2 . При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.
Может потребоваться снижение дозы у пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста.
Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным в случае пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга и при применении в курсе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами с подобным профилем токсичности (см. Раздел « Особенности применения »).
Коррекция доз для особых групп пациентов
Нарушение функции печени.
При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить как показано в таблице:
Уровне билирубина в сыворотке крови | Рекомендуемая доза |
1,2-3 мг / 100 мл > 3 мг / 100 мл | 50% обычной дозы 25% обычной дозы |
Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Внутриартериальное введения. Внутриартериальное введение применяли при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованное и может привести к распространенному некроза перфузируемой ткани, если не принять соответствующих мер. Дозы и интервалы введения при внутриартериальному применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.
Внутрипузырное введения. Доксорубицин все чаще применяют для внутрипузырного введения с целью лечения переходно-клеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ . Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретальнои резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Препарат разводят 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.
Поскольку в настоящее время применяют многие схемы лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:
- рекомендуемая доза при внутрипузырном введении - 50 мг доксорубицина;
- во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12:00 до инстилляции. Это должно уменьшить выделение мочи до примерно 50 мл в час;
- после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.
Действия раствора препарата в течение 1:00 обычно достаточно; после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.
Дети
Препарат применять с рождения.
Детям доксорубицин назначать в низких дозах за повышенного риска кардиотоксического эффектов (особенно отсроченных). По этой же причине рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования пациентов после окончания терапии доксорубицином.
Вследствие угнетения функции костного мозга количество форменных элементов крови у детей снижается до минимума через 10-14 суток после начала лечения, однако затем гематологические показатели обычно быстро нормализуются благодаря большим резервам костного мозга у детей по сравнению со взрослыми.
Передозировка
Разовые дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина является летальным. Такие дозы могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 часов и тяжелой миелосупрессии (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), влияния которых достигают максимума через 10-15 дней после применения. Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода; следует проводить переливание крови и создать условия защитной изоляции пациента.
Острая передозировка доксорубицином приводит к токсическому воздействию на желудочно-кишечный тракт (преимущественно мукозита). Обычно это проявляется в начале применения препарата, но большинство пациентов выздоравливают в течение 3 недель.
Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, и в случае признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.
Поскольку в результате тяжелой миело- и иммуносупрессии могут развиваться кровотечения и инфекции, следует принимать соответствующие меры. В таких случаях могут потребоваться переливание крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах.
Гемодиализ в случае передозировки неэффективен, поскольку доксорубицин выводится преимущественно с желчью и через кишечник.
Побочные реакции
Дозолимитирующим токсическими эффектами являются угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность. Доксорубицин может усиливать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов (стрептозоцином, метотрексата, циклофосфамида).
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Кардиомиопатия, сердечная недостаточность симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата изменения ЭКГ (в частности признаки блокады сердца, уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до двух недель после введения доксорубицина, синусовая тахикардия возможные перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация, тахиаритмия, брадикардия, блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. У пациентов с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЕГК и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений ЕГК. Сообщалось о наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы, транзиторная аритмия (особенно синусовая аритмия).
Риск развития кардиомиопатии растет с ростом общей дозы препарата. Не следует превышать совокупную дозу в 450 - 550 мг / м 2 поверхности тела, хотя необратимая застойная сердечная недостаточность возможна при получении препарата в дозе 240 мг / м 2 поверхности тела.
Факторами риска следует считать возраст от 70 лет или до 15 лет. Также есть сообщения о том, что предварительное или одновременное получение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина способствует развитию кардиомиопатии, индуцированной введением доксорубицина.
Явления кардиотоксического влияния могут наблюдаться через несколько недель, месяцев или даже лет после завершения терапии с применением доксорубицина. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицина сохраняется на всю жизнь.
Инфекции и инвазии
Инфекции, сепсис, септицемия, септический шок.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Из-за возможной депрессии костного мозга, может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими но не гемотологичнимы заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг / гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.
Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. В редких случаях возможны токсическое поражение легких (с такими проявлениями как учащенное дыхание, удушье / плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, организуется; бронхоцентрическом гранулематоз / угнетение дыхания, что угрожает жизни, синдром, напоминающий постпульмонектомичны; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия легочной артерии) усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов дыхательной системы.
Со стороны пищеварительного тракта
Через 5-10 дней после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит, эзофагит, проктит), гиперпигментация слизистой оболочки рта, диарея, боль в животе, колит, анорексия, запор, диспепсия, боль во рту, кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит. Поражение желудочно-кишечного тракта может привести к образованию язв, эрозии слизистой оболочки желудка, кровотечения, некроз и перфорацию кишечника.
Воспаление слизистых оболочек (мукозит) чаще всего начинается с ощущения жжения в ротовой полости и горле через 5 - 10 дней после введения препарата и может прогрессировать до образования язв, ассоциированных с риском вторичной инфекции. Мукозит может также поражать влагалище, прямую кишку и пищевод.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
При внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты как гематурия, дизурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, некроз стенки мочевого пузыря, боль при мочеиспускании, полиурия, поллакиурия, странгурия, ноктурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительные. При внутрипузырном применении также иногда развивается геморрагический цистит, что может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря. Доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Возможны инфекции мочевыводящих путей, острая почечная недостаточность, дизурия и вагинит.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечивание кожи, появление морщин, онихолиз, сухость кожи; ладонно-подошвенная эритродизестезия (ДПЭ), открытые повреждения кожи (негерпетични), грибковая инфекция, буллезная сыпь, дерматит, кожная сыпь, дефекты ногтей, шелушение кожи, везикуло сыпь, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, потливость, акне, опоясывающий герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.
Имеются сообщения о реакции гиперчувствительности, в том числе кожные реакции (сыпь, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилактический шок), фотосенсибилизация. Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. Отмечены гиперчувствительность облученной кожи, акральная эритема. В случае применения доксорубицина спустя некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция (возвращение симптомов радиационного поражения).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Генерализованная миастения, артралгия.
Со стороны эндокринной системы
Иногда наблюдались нарушения роста и эндокринные нарушения у детей подросткового возраста при интенсивной химиотерапии.
Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
У детей возможно повышенный риск развития в будущем вторичных неопластических заболеваний, особенно острого миелоидного и лимфоидного лейкозов.
Редко сообщалось о вторичный острый миелоидный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).
Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы крови, шок, кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы. Незначительное преходящее повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на область печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.
Со стороны репродуктивной системы . Аменрея, олигоспермия или азоспермия.
Со стороны нервной системы. Парестезии, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия. нарушение вкуса.
Эффекты общего характера и реакции в месте введения. В редких случаях отмечаются астения, лихорадка, чувство усталости, недомогание, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможно покраснение лица. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно уменьшить, соблюдая процедуры введения, рассмотренной выше. Возможен флебослекроз. Ощущение покалывания или жжения в месте введения свидетельствует о небольшой экстравазацию, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.
Другие эффекты
Фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.
Обследование. Отклонение показателей ЕГК от нормы.
Побочные эффекты у больных, получающих доксирубицином в качестве адъювантной терапии рака молочной железы . По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в подмышечные лимфоузлы частым побочным проявлением была (кроме характерных для доксирубицином) потеря веса.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это влечет гидролиз доксорубицина.
Без проведения исследований совместимости Доксорубицин «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами. Особенно его не следует смешивать с гепарином и 5-фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок.
Упаковка
По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) или 100 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла с пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ /
EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /
Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria.
