Доцетаксел КРКА раствор для инфузий 20 мг/мл 1 мл №1

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: лимонная кислота, этанол, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета, практически без механических включений.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Доцетаксел является антинеопластическую препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

В исследованиях in vitro было показано, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль для реализации витальных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Фармакодинамические эффекты

Клоногенных анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, (хотя и не ко всем), клеточных линий, в которых имеет место экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности по распространенных опухолей - как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг / м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение

После приема 100 мг / м 2 , что вводилась инфузии в течение 1:00, средняя пиковая концентрация в плазме - 3,7 мкг/мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг / мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили соответственно 21 л/2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Вывод

С участием трех пациентов, больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества лекарственного средства в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функций печени

У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным клинических биохимических исследований имелись легкие или умеренные нарушения функции печени (повышение уровня АЛТ, АСТ ≥1,5 раза от верхней границы нормы (верхняя граница нормы) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза от верхней границы нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетаксела у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости не менялся, а данные о клиренс у пациентов с задержкой жидкости тяжелой степени отсутствуют.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.

Капецитабин

Клиническое исследование I фазы по влиянию капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max  и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридин).

Цисплатин

Клиренс доцетаксела, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, был подобным тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не влияло на фармакокинетику каждого отдельного лекарственного средства.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, который вводили со стандартной премедикацией дексаметазоном, исследовали в 42 пациентов.

Преднизон

Не наблюдалось никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Показания

Рак молочной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации с доксорубицином i циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантной терапии следует ограничить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел КРКА в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел КРКА в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний средство.

Доцетаксел КРКА в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, если они ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел КРКА в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточным раком легких

Доцетаксел КРКА предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с гормонорефрактерного метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагальной отдела, если они ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательных веществ. Выходной уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3 . Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности

Доцетаксел КРКА - противоопухолевое средство, поэтому, как i при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении i приготовлении растворов доцетаксела. При работе с лекарственным средством рекомендуется надевать защитные резиновые перчатки.

Если концентрат или раствор для инфузий Доцетаксел КРКА попадает на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. При попадании концентрата или раствора для инфузий Доцетаксел КРКА на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно промыть их водой.

Приготовление раствора для инфузий

Не используйте препараты, содержащие доцетаксел и состоят из 2 флаконов (концентрат и растворитель), вместе с данным лекарственным средством (Доцетаксел КРКА, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг / мл, который помещен в 1 флакон соответствующего объема - 20 мг / 1 мл или 80 мг / 4 мл, или 160 мг / 8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для приготовления раствора для инфузий, НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разведения растворителем и готов для добавления его непосредственно к раствора для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одноразового использования, и содержимое флакона следует использовать немедленно после открытия. Пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения препарата.

Если флаконы хранятся в холодильнике, нужно обеспечить необходимом количестве флаконов препарата Доцетаксел КРКА 5-минутный период пребывания в условиях комнатной температуры (ниже 25 ºC). Может потребоваться более одного флакона препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для приготовления раствора для инфузий, для получения необходимой дозы для пациента.

Рекомендуется использовать минимальное количество флаконов, чтобы минимизировать физическое вмешательство в раствор.

В препарате Доцетаксел КРКА концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл.

С помощью шприца с иглой в асептических условиях из флакона отбирают необходимое количество препарата.

Вводить необходимый объем препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для приготовления раствора для инфузий, в емкость для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида.

Если необходимая доза доцетаксела превышает 190 мг, необходимо использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела ни была выше 0,74 мг / мл.

Следует перемешивать содержимое емкости или флакона для инфузий круговыми движениями. Необходимо избегать энергичного встряхивания или чрезмерного перемешивания.

Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при температуре ниже 25 ° C, включая продолжительность инфузии пациенту в течение 1:00.

Как i любые другие средства для парентерального применения, готовый раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка его применение не разрешается, и раствор необходимо уничтожить.

Доцетаксела раствор для инфузий перенасыщенным и, следовательно, может кристаллизоваться через некоторое время. Если появляются кристаллы, раствор не следует больше использовать и его нужно уничтожить.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и доцетаксела возможно усиление побочных эффектов доцетаксела в результате пониженного метаболизма последнего. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетаксела, следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и при необходимости корректировать дозу доцетаксела. Сообщалось о значительном снижении клиренса доцетаксела (на 49%) при одновременном применении кетоконазола и доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого лекарственного средства при одновременном приеме с другими лекарствами формально не исследовали in vivo. По данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (в частности с эритромицином, дифенгидрамином, пропранололом, пропафеноном, фенитоином, салицилатами, сульфаметоксазол и натрия вальпроатом), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксину с белками плазмы.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, и преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Особенности по применению

У пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме ГКС, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность аллергических реакций. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата.

Нейтропения - наиболее распространенная побочная реакция при назначении доцетаксела. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но этот интервал может быть короче у пациентов с интенсивным предыдущим лечением. Всем больным, получающим доцетаксел, необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мм 3 .

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток / мм 3 в течение 7 дней), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которым применяли доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (ТСF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции наблюдались реже, если пациенты получали профилактически гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациентам, получающим ТСF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). По состоянию пациентов, получающих ТСF, необходимо тщательно наблюдать.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантной терапии доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по вышеуказанной схеме, должны находиться под тщательным наблюдением.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Запрещается лечить пациентов доцетакселом повторно, если у них наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

Со стороны кожи.

Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп) с отеком и с последующей десквамацией эпителия. Сообщалось о таких тяжелые симптомы, как сыпь с последующей десквамацией эпителия, которые приводили к прерыванию или полной отмены доцетаксела.

Задержка жидкости в организме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Со стороны органов дыхания.

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициальной болезни легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. При сопутствующей лучевой терапии возможно радиационный пневмонит.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, проходить соответствующие обследования и получить соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется приостановить лечение доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН (верхняя граница нормы) и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могли быть летальными, фебрильной нейтропенией, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астению. Рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг / м 2 , и уровне ПФП необходимо измерять до начала лечения и перед каждым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка у пациентов, у которых уровни АЛТ и / или АСТ в 1,5 раза выше верхней границы нормы и которые сопровождались повышением уровней щелочной фосфатазы в 2,5 раза> ВМН и уровнем билирубина> ВМН , нет рекомендаций по уменьшению дозы доцетаксела, и препарат необходимо назначать только при необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Нет данных по лечению доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нервная система.

При возникновении серьезных периферических нейротоксических явлений следует уменьшить дозу препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие.

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность была умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти.

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Со стороны органов зрения.

Сообщалось о случаях кистоподибного отека макулы (КНМ) у больных, получавших доцетаксел. При нарушении зрения пациентам следует немедленно пройти полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ следует прекратить применение доцетаксела и начать соответствующее лечение.

Оговорки.

В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять соответствующие средства контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетаксела.

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии при раке молочной железы.

Осложнена нейтропения.

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Такие симптомы, как утренний боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность.

Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамическое свойства»).

Лейкоз.

Риск развития отсроченной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, получавших комбинацию доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей.

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узлах.

Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлах не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск у пациентов, получавших комбинацию TAC.

Пациенты пожилого возраста.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов были старше 75 лет. В случае применения доцетаксела каждые три недели случаев изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет было на 10% больше по сравнению с более молодыми пациентами. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков наблюдались у пациентов в возрасте от 75 лет на 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании лечения рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет и 4 пациента - старше 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций была выше у пациентов старшего возраста, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на 10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматиты, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно содержания вспомогательных веществ.

Препарат содержит этанол (спирт). Это обусловливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении женщин в период беременности и кормления грудью, детей и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или эпилепсией.

Содержание этанола в данном препарате может повлиять на действие других лекарственных средств.

Спирт, содержащийся в препарате, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг / 1 мл содержит 50% (об) этанола (спирта), то есть до 0,395 г (0,5 мл) во флаконе, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина на флакон.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг / 4 мл содержит 50% (об) этанола (спирта), то есть до 1,58 г (2 мл) во флаконе, что эквивалентно 40 мл пива или 17 мл вина на флакон.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 160 мг / 8 мл содержит 50% (об) этанола (спирта), то есть до 3,16 г (4 мл) во флаконе, что эквивалентно 80 мл пива или 33 мл вина на флакон.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Кормления грудью. Доцетаксел является липофильным субстанцией, однако неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных реакций у младенцев, находящихся на вскармливании грудным молоком, следует прекратить кормление ребенка грудью в течение курса лечения доцетакселом.

Фертильность . В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными средствами контрацепции. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающих доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервирования спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Спирт, содержащийся в доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Применение препарата Доцетаксел КРКА должна ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначаться исключительно под наблюдением врача , компетентного в применении противораковой химиотерапии .

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней первую дозу вводят за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должна включать назначения 8 мг за 12:00, по 3:00 и с 1:00 до начала первой инфузии доцетаксела (см. Раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводимого через 1:00 после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (TAC режим) (см. также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Для лечения пациенток с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м² . Как терапию первой линии доцетаксел в дозе 75 мг/м² применять в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В сочетании с трастузумабом (следует вводить еженедельно) доцетаксел применять в рекомендованной дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела предназначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применять в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводить в дозе 1250 мг/м² раза в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточным раком легких

Для пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применить доцетаксел в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводить цисплатин 75 мг/ м² в течение 30-60 мин. Для пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуется монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в сутки перорально (см. Раздел «Фармакодинамическое свойства»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводить инфузионно в течение 1:00, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла) немедленно после окончания введения цисплатина необходимо начать инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), которую продолжать непрерывно 5 суток. Этот цикл следует повторять каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. Также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых предназначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (по данным исследования ТАХ 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной местно сквамозноклитиннои карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1:00 ; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапии (согласно данным исследования ТАХ 324).

Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг / м 2 инфузии в течение 30 минут - 3:00; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг / м 2 / сут), что продолжается непрерывно в течение 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапии.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих для этих веществ «Общих характеристиках лекарственных средств».

Коррекция дозы при лечении

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток / мм 3 . Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм 3 в течение более одной недели, или возникают тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или возникает тяжелая периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м 2 и / или с 75 до 60 мг / м 2 . Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг / м², лечение следует отменить.

Адъювантной терапии рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м 2 в последующих циклах лечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м.

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25000 клеток / мм 3 , для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг / м 2 . Особенности коррекции дозы цисплатина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином

• Особенности коррекции дозы капецитабина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, хранящихся и в то время, когда должна проводиться последующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг / м 2 .
• В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг / м 2 . Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню> 1500 клеток / мм 3 , тромбоцитов - до уровня> 100000 клеток / мм 3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих для этих веществ «Общих характеристиках лекарственных средств».

Сообщалось, что пациентам, применяли доцетаксел и у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатому сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением и функцией и печени

Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии препаратом в дозе 100 мг / м 2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВПН), а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . Для пациентов с повышенным сывороточным уровнем билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функций печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным исследований фармакокинетики, особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином для пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значащих доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированные карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки доцетакселом. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принять другие необходимые симптоматических мероприятий.

Побочные эффекты

Сводные данные профиля безопасности для всех показаний

Данные о побочных реакциях, которые считаются вероятно связанными с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

• 1312 и 121 пациента, получавших доцетаксел в виде монотерапии в дозе 100 мг / м 2 и 75 мг / м 2 соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациента, проходивших лечение доцетакселом в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены нежелательные явления, которые имеют клиническое значение и связаны с применением лекарственного средства);
• 1276 пациентов (744 и 532 в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфаном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент с части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, эт ' связанные с лечением).
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции описаны с помощью общих критериев токсичности Национального онкологического института (степень выраженности 3 - G3, степень выраженности 3-4 - G3 / 4, степень выраженности 4 - G4), символов кодировки для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (малая обратный и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдался на седьмой день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток / мм 3 ) в среднем составляла 7 суток), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных эффектов, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании доцетаксела с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени тяжести) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Побочные реакции, часто наблюдались при применении доцетаксела

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма, или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней тяжести включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Реакции характеризовались сыпью, в том числе локализованным сыпью преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарном-плантарного эритродизестезии), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего сыпь появлялся в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.

Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в форме монотерапии в дозе 100 мг / м 2

Со стороны крови и лимфатической системы: редко кровотечения, связанные с тромбоцитопенией степени 3/4.

Со стороны нервной системы: существуют данные о возвратности поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко известен один случай необратимой алопеции в конце исследования. В 73% случаев кожные реакции были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и реакции в месте введения: средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг / м 2 , а среднее время до обратного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней или тяжелой степени наступала позже у пациентов с премедикацией (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг /2) по сравнению с пациентами без премедикации (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / 2 ) однако сообщалось о нескольких случаях появления этой побочной реакции на ранних стадиях терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2

Таблица 4

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 в комбинации с трастузумабом

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м 2 в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто гематологическая токсичность при комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении 3/4 степени на 22%, по критериям NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria ; Общепринятые критерии токсичности Национального онкологического института]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает в 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23% по сравнению с 17% пациентов, находящихся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца: симптоматическая сердечная недостаточность была зарегистрирована в 2,2% пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 0% пациентов, получавших только доцетаксел. В группе доцетаксела и трастузумаба 64% участников ранее получали антрациклин как адъювантной терапии по сравнению с 55% в группе монотерапии доцетакселом.

Таблица 7

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316) и без поражения лимфатических узлов (GEИСАM 9805),

Объединены данные

Отдельные побочные реакции, возникшие при проведении адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9805 )

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия сохранялась и в дальнейшем во время периода последующего наблюдения у 12 из 84 пациентов с периферической сенсорной нейропатии в конце химиотерапии в клиническом исследовании больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ 316).

Со стороны сердца: в исследовании ТАХ 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе ТАС и у 17 пациентов (2,3%) в группе FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов за исключением одного пациента в каждой из групп диагноз ЗСН был установлен через более чем 30 дней после периода лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли за сердечной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: в исследовании TAX 316 сообщалось об устойчивой алопеции в период последующего наблюдения после завершения химиотерапии в 687 с 744 пациентов из группы TAC и в 645 из 736 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 недель) алопеция наблюдалась у 29 пациентов из группы TAC (3,9%) и у 16 ​​пациентов из группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о стойку алопеции в период последующего наблюдения после завершения химиотерапии у 49 из 532 пациентов из группы TAC и в 35 из 519 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 77 недель) алопеция наблюдалась и в дальнейшем у 3 пациентов из группы TAC (0,6%) и у 1 пациента из группы FAC (0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея наблюдалась и в дальнейшем во время последующего наблюдения в 121 из 202 пациентов с аменореей в конце химиотерапии в клиническом исследовании ТАХ 316.

Общие нарушения и реакции в месте введения: в исследовании TAX 316 периферический отек наблюдался и в дальнейшем в 19 из 119 пациентов с периферическим отеком из группы TAC и в 4 из 23 пациентов с периферическим отеком из группы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался и в дальнейшем в 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком конце химиотерапии.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром: в течение 10 лет последующего наблюдения в клиническом исследовании TAX 316 было обнаружено острый лейкоз в 4 из 744 пациентов из группы TAC и у 1 из 736 пациентов из группы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов из группы TAC и у 1 из 736 пациентов из группы FAC.

По медианы продолжительности последующего наблюдения 77 недель у 1 из 532 пациентов (0,2%), принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в клиническом исследовании GEICAM 9805, возник острый лейкоз. У пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид, случаев возникновения этого заболевания не зарегистрировано. Ни у одного пациента во всех группах лечение не диагностировано МДС.

Нейтропенической осложнения: в таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции уменьшалась у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенической осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой

Г-КСФ или без нее (GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции у больных аденокарциномой желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Отдельные побочные реакции у больных аденокарциномой желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропеническая реакция развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.

Таблица 12

Побочные реакции у больных раком головы и шеи во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (TAX 323)

Таблица 13

Побочные реакции при индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Опыт послерегистрационного применения

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том.  Ч. Кисты и полипы): сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза и МДС, связанные с применением доцетаксела, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и / или лучевой терапией.

Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные реакции. Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, в т. Ч. С летальным исходом.

Со стороны нервной системы: наблюдались единичные случаи судом или транзиторной потери сознания. Эти реакции иногда возникали во время инфузии препарата.

Со стороны органа зрения: сообщалось о редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), которые возникали, как правило, во время инфузии лекарственного средства и связанные с реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Сообщалось о единичных случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, как следствие обструкции слезного протока, которые приводили к усиленной слезотечения. Наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ) у пациентов, лечившихся доцетакселом.

Со стороны органов слуха и равновесия: сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшение и / или потере слуха.

Со стороны сердца: сообщалось о единичных случаях инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов: сообщалось о редких случаях развития тромбоэмболии вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: зарегистрировано сообщение о острый респираторный дистресс-синдром, а также о случаях интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициальной легочной болезни, пневмофиброзу и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. Сообщалось о единичных случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сообщалось о редких случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Зарегистрированы единичные случаи развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны пищеварительной системы: сообщалось о редких случаях гепатита, иногда с летальным исходом, главным образом, у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: при применении доцетаксела зарегистрировано редкие случаи кожного системной красной волчанки и буллезный высыпаний, таких как полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. При приеме доцетаксела сообщалось о развитии склеродермоподибних поражений, которым обычно предшествовала периферическая лимфоедема. Зарегистрированы случаи устойчивой алопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: зарегистрированы случаи почечной недостаточности и дисфункции почек. Примерно в 20% этих случаев отсутствовали факторы риска развития острой почечной недостаточности, такие как одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и реакции в месте введения: сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Со стороны обмена веществ и питания: зарегистрированы случаи гипонатриемии, связанные преимущественно с обезвоживанием, рвотой и пневмонией.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° C в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для инфузий. Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 ° C. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо готовить в контролируемых асептических условиях сразу после открытия флакона. Пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения раствора. Приготовленный в соответствии с требованиями раствор для инфузий химически и физически стабилен до 7 суток при хранении в емкостях для инфузий (изготовленных не из ПВХ) при температуре от 2 до 8 ° C.

Несовместимость

Данное лекарственное средство запрещено смешивать и вводить с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделах «Особые меры безопасности» и «Особенности применения».

Упаковка

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 8 мл (160 мг) концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место / КRKA, dd, Novo mesto.

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.