Династат пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 40 мг фл. №10

Состав

действующее вещество: parecoxib;

1 флакон содержит 40 мг парекоксиба в виде парекоксиба натрия 42,36 мг

вспомогательные вещества: натрия фосфат безводный

растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства

Твердое вещество от белого до почти белого цвета в закрытом прозрачном стеклянном флаконе на 5 мл (40 мг).

Фармакологическая группа

Нестероидные противовоспалительные средства. Коксибы. Код АТХ М01A Н04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Парекоксиб является пропрепаратом вальдекоксиба. Вальдекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 в диапазоне терапевтических доз. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы ЦОГ: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 - это форма фермента, которая, как установлено, индуцируется провоспалительными сигналами и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и повышение температуры тела. ЦОГ-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (индуцирование повышение температуры тела, ощущение боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язвы. ЦОГ-2 был идентифицирован в тканях вокруг язв желудка у человека,

Разница в антиагрегантного действия между отдельными нестероидными противовоспалительными препаратами, угнетающими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническую значимость у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системных (и поэтому, возможно, эндотелиальных) простациклинов без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Эффективность препарата Династат установлена в исследованиях при стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (протезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательствах и боли после операции аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгетический эффект наблюдался через 7-13 минут, а клинически значимая анальгезия отмечалась через 23-39 минут максимально эффективно в течение 2:00 после внутривенного или внутримышечного введения одноразовых доз препарата Династат, составлявших 40 мг. Степень анальгетического эффекта дозы 40 мг отвечал том же эффекта кеторолака в дозе 60 мг при введении или 30 мг при внутривенном введении. После введения однократной дозы продолжительность аналгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 до более 12:00.

Опиоидзберигаючий эффект

В плацебо-контролируемом исследовании при ортопедических и общих хирургических вмешательствах (n = 1050) пациенты получали препарат Династат парентерально внутривенно сначала в дозе 40 мг, а затем в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение минимум 72 часов в дополнение к стандартному лечению, включавшее дополнительное контролируемое применение у пациентов опиоидов. Уменьшение применения опиоидов во время лечения Династат на второй и третий день составил 7,2 мг и 2,8 мг (37% и 28% соответственно). Это уменьшение применения опиоидов сопровождалось существенным уменьшение симптомов дистресса вследствие введения опиоидов согласно сообщениям пациентов. Продемонстрировано дополнительное уменьшение боли по сравнению с применением только опиоидов. В дополнительных исследованиях при других хирургических патологиях получено подобные результаты. Отсутствуют данные,

Исследования патологии желудочно-кишечного тракта

В краткосрочных исследованиях (7 дней) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, оказывались во время эндоскопии у здоровых участников молодого и пожилого возраста (³ 65 лет), которым вводили препарат Династат (5-21%), хотя и была выше, чем в группе плацебо (5-12%), однако была статистически достоверно ниже, чем частота, отмечалась при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (66-90%).

Исследования по изучению безопасности препарата после операции аортокоронарного шунтирования

Кроме зафиксированных обычных нежелательных явлений, в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали парекоксиб минимум 3 дня, а потом переходили на пероральный прием вальдекоксиба течение всего 10-14 дней, изучались предварительно определенные категории явлений, установленные независимым экспертным комитетом. Все пациенты во время лечения получали стандартную анальгезирующее терапию.

Перед рандомизации и в течение двух исследований при операциях аортокоронарного шунтирования пациенты получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты.

В первом исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка пациентов, получавших парекоксиб внутривенно в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение минимум 3 дней с последующим лечением вальдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза в сутки (группа применение парекоксиба / вальдекоксиба) (n = 311 ) или плацебо / плацебо (n = 151) в 14-дневном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Проводилась оценка девяти предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность / нарушение функции почек, осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, значительные нешлунково-кишечное кровотечение, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и летальные случаи). В группе лечения парекоксибом / вальдекоксиба сравнению с группой лечения плацебо / плацебо наблюдалась значительно (p <0,05) выше частота сердечно-сосудистых / тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, ишемия, острые цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) в течение периода введения препарата (2,2% и 0,0% соответственно) и на протяжении всего периода исследования (4,8% и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны (включая преимущественно раны в области грудины) наблюдались с большей частотой во время лечения парекоксибом / вальдекоксиба. тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) в течение периода введения препарата (2,2% и 0,0% соответственно) и на протяжении всего периода исследования (4,8% и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны (включая преимущественно раны в области грудины) наблюдались с большей частотой во время лечения парекоксибом / вальдекоксиба. тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) в течение периода введения препарата (2,2% и 0,0% соответственно) и на протяжении всего периода исследования (4,8% и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны (включая преимущественно раны в области грудины) наблюдались с большей частотой во время лечения парекоксибом / вальдекоксиба.

Во втором исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка четырех предварительно определенных категорий явлений (сердечно-сосудистые / тромбоэмболические, нарушение функции почек / почечная недостаточность язва / кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта осложнения со стороны хирургической раны). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования: внутривенно парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12:00 в течение минимум 3 дней, а затем переходом на лечение вальдекоксиба внутрь (20 мг каждые 12:00) ( n = 544) в течение того промежутка времени, оставшегося в рамках 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с последующим переходом на вальдекоксиб перорально (n = 544) или плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n = 548). Отмечалась значительно (p = 0,033) больше частота явлений в категории сердечно-сосудистых / тромбоэмболических событий в группе лечения парекоксибом / вальдекоксиба (2%) по сравнению с группой лечения плацебо / плацебо (0,5%). Лечение плацебо / вальдекоксиба также сопровождалось высокой частотой развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий по сравнению с лечением плацебо, однако эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистые тромбоэмболические события в группе лечения плацебо / вальдекоксиба возникли во время периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предварительно определенные явления, возникавшие с высокой частотой во всех трех группах лечения, включали категорию осложнений со стороны хирургической раны,

Не наблюдалось существенных различий между активным лечением и плацебо для любой другой предварительно определенной категории явлений (нарушение функции почек / почечная недостаточность осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта или осложнения со стороны хирургической раны).

Общая хирургия

В масштабном (N = 1050) исследовании при больших ортопедических / общих хирургических вмешательствах пациенты внутривенно получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12:00 в течение минимум 3 дней, а затем с переходом на лечение вальдекоксиба внутрь (20 мг каждые 12:00) (n = 525) в течение того промежутка времени, оставшегося в рамках 10-дневного периода лечения или получавших плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n = 525). Не наблюдалось существенных различий в общем профиле безопасности (в частности для четырех предварительно определенных категорий явлений, описанных выше относительно второго исследования при операции аортокоронарного шунтирования) для парекоксиба / вальдекоксиба сравнению с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства.

Исследование влияния на тромбоциты

В ряде небольших исследований многократных доз с участием здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста Династат в дозе 20 мг или 40 мг 2 раза в сутки не влиял на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста Династат в дозе 40 мг 2 раза в сутки клинического стороны существенно не влиял на подавление функции тромбоцитов, обусловленное ацетилсалициловой кислотой (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика.

После внутривенной или внутримышечной инъекции парекоксиб быстро превращается в вальдекоксиб, фармакологически действующее вещество, с помощью ферментативного гидролиза в печени.

Абсорбция

Экспозиция вальдекоксиба после введения одноразовых доз препарата Династат, что измеряется площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и пиком концентрации (C max ), приблизительно линейной в диапазоне терапевтических доз. AUC и C max после применения препарата 2 раза в сутки являются линейными при введении до 50 мг и 20 мг внутримышечно. Концентрации в плазме крови в равновесном состоянии достигались в течение 4 дней при введении препарата 2 раза в сутки.

После внутривенного и внутримышечного введения одноразовых доз парекоксиба, составлявших 20 мг, C max вальдекоксиба достигается примерно через 30 минут и 1:00 соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения экспозиция вальдекоксиба была подобной, учитывая показатели AUC и C max. После внутривенного или внутримышечного введения экспозиция парекоксиба была подобной, учитывая показатель AUC. Средняя C max парекоксиба после введения была ниже по сравнению с внутривенным струйным введением, что связано с медленной экстравазальная абсорбцией после введения. Это снижение не считалось клинически важным, поскольку C max вальдекоксиба сопоставимо после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба.

Распределение

Объем распределения вальдекоксиба после его введения составляет примерно 55 литров. Он связывается с белками плазмы крови на 98% в диапазоне концентраций, которые достигаются при применении высшей рекомендованной дозы 80 мг / сут. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно распределяется в эритроцитах.

Метаболизм

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту в условиях in vivo с периодом полувыведения крови 22 минуты. Вывод вальдекоксиба осуществляется с помощью активного метаболизма в печени, в котором участвует большое количество метаболических путей, в частности ферменты цитохрома P 450 (CYP) 3A4 и CYP2C9, а также глюкуронидация (около 20%) сульфонамидный группы. В плазме крови человека был определен Гидроксилированный (с помощью метаболического пути CYP) метаболит вальдекоксиба, что действует как ингибитор ЦОГ-2. Этот метаболит составляет около 10% концентрации вальдекоксиба; поскольку концентрация этого метаболита низкая, не ожидается его существенного участия в клиническом эффекте после введения терапевтических доз парекоксиба.

Вывод

Вальдекоксиб выводится с помощью метаболизма в печени, при этом в моче обнаруживается менее 5% неизмененного вальдекоксиба. В моче неизмененный парекоксиб не проявляется, и только следы препарата оказываются в кале. Около 70% дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Клиренс плазмы крови (CL p ) для вальдекоксиба составляет около 6 л / час. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба период полувыведения (t 1/2 ) вальдекоксиба составляет примерно 8:00.

Пациенты пожилого возраста

Династат вводился 335 пациентам пожилого возраста (65-96 лет) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых добровольцев пожилого возраста воображаемый пероральный клиренс вальдекоксиба был снижен, что приводило к высшему экспозиции вальдекоксиба в плазме крови на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. С учетом массы тела экспозиция вальдекоксиба в плазме крови в равновесном состоянии была на 16% выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами пожилого возраста (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести, которым вводили препарат Династат внутривенно в дозе 20 мг, парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку вывод вальдекоксиба почки не играет важную роль в его распределении, даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, не обнаружено никаких изменений в клиренсе вальдекоксиба (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Умеренная печеночная недостаточность не приводила к снижению скорости или интенсивности преобразования парекоксиба на вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) лечение необходимо начинать с половины обычной рекомендованной дозы Династат, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг, поскольку у таких пациентов экспозиция вальдекоксиба является увеличенной в более 2 раза (130%). Исследований при участии пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому препарат Династат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Показания

Кратковременное лечение послеоперационной боли у взрослых.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательных веществ.

Предыдущие тяжелые аллергические реакции любого типа на препарат в анамнезе, особенно кожные реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или пациенты с установленной гиперчувствительностью к сульфаниламидам (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») .

Активная язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Пациенты, у которых наблюдался бронхоспазм, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие типы аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов циклооксигеназы-2.

III триместре беременности или кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелая печеночная недостаточность (альбумин в сыворотке крови <25 г / л или показатель по шкале Чайлд-Пью ³ 10).

Воспалительные заболевания кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Лечение послеоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и / или цереброваскулярная болезнь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Пациентам, получающим варфарин или другие антикоагулянты, необходимо контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии препаратом Династат, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или изменения дозы этого препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Династат не влияет на подавление агрегации тромбоцитов, обусловленное ацетилсалициловой кислотой, или показатели времени кровотечения. Результаты клинических исследований указывают на то, что Династат можно применять с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (£ 325 мг). В проведенных исследованиях показано, что, как и для других нестероидных противовоспалительных препаратов при одновременном применении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или других желудочно-кишечных осложнений по сравнению с применением парекоксиба в виде монотерапии (см. Раздел «Фармакологические »).

Одновременное применение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с применением гепарина в виде монотерапии.

Подавление простагландинов НПВП, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, может уменьшать влияние ингибиторов АПФ (АПФ), антагонистов ангиотензина-II, бета-блокаторов и диуретиков. Такое взаимодействие следует учитывать для пациентов, принимающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина-II, бета-блокаторами и диуретиками.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в частности тех, кто получает терапию диуретиками) или нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, с ингибиторами АПФ или антагонистами ангиотензина-II может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми.

Итак, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пациенты должны пить достаточное количество воды; необходимость контролировать функцию почек следует оценивать в начале одновременного лечения препаратами и периодически в процессе лечения.

Считается, что одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и циклоспорина или такролимуса повышает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимуса из-за влияния НПВП на простагландины почек. При одновременном применении парекоксиба и любого из этих лекарственных средств необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Династат можно применять одновременно с опиоидными анальгетиками. В клинических исследованиях при одновременном применении с парекоксибом существенно уменьшалась суточная доза опиоидов, вводимых при необходимости.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активный метаболит вальдекоксиб)

Парекоксиб быстро гидролизуется с образованием активного метаболита вальдекоксиба. Согласно результатам исследований у людей метаболизм вальдекоксиба преимущественно осуществляется изоферментами 2C9 и CYP3A4.

При одновременном применении с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и C max ) увеличивается (на 62% и 19% соответственно), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксиба пациентам, которые получают терапию флуконазолом.

При одновременном применении с кетоконазолом (преимущественно ингибитор CYP3A4) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и C max ) увеличивается (на 38% и 24% соответственно), однако обычно нет необходимости в коррекции дозы пациентам, которые получают кетоконазол.

Влияние подавления ферментов не изучали. Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при одновременном применении с индукторами ферментов, в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.

Влияние парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств

Лечение вальдекоксиба (40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) приводило к повышению концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6) в плазме крови в 3 раза. Поэтому при одновременном применении Династат и лекарственных средств, преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 и имеют узкий терапевтическое окно (например, флекаинид, пропафенон, метопролол), необходимо соблюдать осторожность.

Экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) в плазме крови при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивалась на 46% после введения вальдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, тогда как экспозиция вальдекоксиба в плазме крови не изменялась. Эти результаты указывают на то, что хотя вальдекоксиб не метаболизируется CYP2C19, он может подавлять этот изофермент. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с лекарственными средствами, что, как известно, являются субстратами CYP2C19 (например, фенитоин, диазепам или имипрамин).

В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия пациенты с ревматоидным артритом, получавших стабильную недельную дозу метотрексата (5-20 мг в неделю в однократной дозе перорально или внутримышечно), принимали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 раза в сутки или 40 мг 2 раза в сутки ) при этом влияние на равновесные плазменные концентрации метотрексата НЕ проявлялся или был незначительным. Однако рекомендуется с осторожностью применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, так как прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови. При одновременном применении парекоксиба и метотрексата следует осуществлять надлежащий контроль токсичности, связанной с метотрексатом.

Одновременное применение вальдекоксиба и лития приводило к значительному снижению клиренса лития в сыворотке крови (25%) и почечного клиренса (30%) с высшим на 34% экспозицией препарата в сыворотке крови по сравнению с применением лития в виде монотерапии. В начале и при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих литий, необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение вальдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или фармакодинамику (уровень глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики

Одновременное внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг и пропофола (субстрат CYP2C9) или мидазолама (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или фармакодинамику (влияние на электроэнцефалографии, психомоторные тесты и пробуждения после седации) при внутривенном введении пропофола или мидазолама. Кроме того, одновременное применение вальдекоксиба существенно клинически не влияло на метаболизм мидазолама, опосредованный CYP3A4 в печени и кишечника при применении этого препарата внутрь. Внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг существенно не влияло на фармакокинетику фентанила или алфентанила (субстраты CYP3A4) при их введении внутривенно.

Ингаляционные анестетики

Формальных исследований по изучению взаимодействия не проводилось. В исследованиях при оперативных вмешательствах, при которых парекоксиб вводили в операции у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики оксид азота и изофлуран, не наблюдалось признаков фармакодинамического взаимодействия (см. Раздел «Фармакологические»).

Особенности применения

Династат изучали при применении его при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Есть незначительный опыт его применения при других типах хирургических вмешательств, например, желудочно-кишечных или урологических.

Другие методы применения, кроме внутривенного и внутримышечного (например, внутрисуставной, интратекальный), не изучали, и их не следует применять.

Поскольку вероятность возникновения побочных реакций повышается при применении высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и НПВП, после повышения дозы пациенты, получающие лечение парекоксибом, должны быть осмотрены и, если эффективность не увеличивается, нужно рассмотреть другие варианты терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт лечения Династат течение более 3 дней ограничен.

Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции какой системы органов, описанные ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, и поэтому фактически считается препаратом «без натрия».

Сердечно-сосудистые реакции

Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений. Точный показатель для риска, связанного с применением однократной дозы, не установлен, и также точно не определена продолжительность лечения, сопровождается повышенным риском.

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения этого вопроса (см. Раздел «Фармакологические»).

Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучались при операциях реваскуляризации при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследования применения препарата в условиях хирургических вмешательств, отличных операции аортокоронарного шунтирования, включали только пациентов с классом I-III оценки физического состояния по ASA (Американское общество анестезиологов).

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты

Ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, потому что они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантное терапию (см. Раздел «Фармакологические»). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты и ацетилсалицилатив.

Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления (см. Раздел «Фармакологические»). В отдельных случаях описано ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и в доклинических исследованиях препарата Династат. В послеоперационных пациентов, получающих Династат, необходимо внимательно наблюдать за местом хирургического вскрытия для выявления признаков инфекции.

Желудочно-кишечные реакции

У пациентов, получавших лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов: лица пожилого возраста, пациенты, которые одновременно применяют другие нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловую кислоту, глюкокортикоиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, пациенты, которые употребляют алкоголь или пациенты с желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением.

Кожные реакции

Сообщалось о кожные реакции, в частности мультиформную эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (некоторые из них летальные), у пациентов, получавших парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных случаях токсический эпидермальный некролиз у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), во время наблюдения после выхода препарата на рынок, и возникновение этого заболевания невозможно исключить при применении парекоксиба (см. Раздел «Побочные реакции»). Вероятно, пациенты имеют высокий риск возникновения этих реакций в самом начале терапии реакция преимущественно возникала в течение первого месяца лечения.

Для наблюдения за появлением любых тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например, проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам нужно порекомендовать немедленно сообщать врачу о любых изменениях кожи, у них возникли.

Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже высыпаний, изменений слизистых оболочек или каких-либо признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи является большей для вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамид в анамнезе могут иметь более высокий риск развития кожных реакций (см. Раздел «Противопоказания»). Пациенты без аллергии на сульфонамид в анамнезе также могут быть в группе риска развития тяжелых кожных реакций.

Гиперчувствительность

После выхода вальдекоксиба и парекоксиба на рынок сообщалось о реакции гиперчувствительности (анафилаксии и ангионевротический отек) (см. Раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, имевших реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»). Лечение парекоксибом необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

После выхода парекоксиба на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальной гипотензии.

Задержка жидкости, отеки, почечные реакции

Как и при применении других лекарственных средств с известным подавлением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, получавших парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, которые способствуют или ухудшаются при задержке жидкости, в частности у пациентов, получающих лечение диуретиками или имеют другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, в частности прекратить лечение парекоксибом.

Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, получавших парекоксиб, наблюдались случаи острой почечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Поскольку подавление синтеза простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержке жидкости, необходимо с осторожностью применять препарат Династат пациентам с нарушенной функцией печени (см. Раздел «Способ применения и дозы») или артериальной гипертензией или пациентам с нарушенной функцией печени или сердца или другими состояниями , способствующие задержке жидкости.

В начале лечения пациентам с дегидратацией следует применять Династат с осторожностью. В этом случае рекомендуется пациентам сначала проводить регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Династат.

Артериальная гипертензия

Как и в случае со всеми нестероидными противовоспалительными препаратами, применение парекоксиба может привести к возникновению или ухудшение течения уже существующей артериальной гипертензии, может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Пациентам с артериальной гипертензией парекоксиб следует применять с осторожностью. В начале терапии парекоксибом и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг артериального давления. Если артериальное давление повышается существенно, необходимо рассмотреть другие виды лечения.

Недостаточность функции печени

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Династат следует применять с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применение пероральных антикоагулянтов

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами увеличивает риск возникновения кровотечения. К пероральных антикоагулянтов принадлежат варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед применением препарат Династат необходимо восстанавливать. Династат не содержит консервантов. Для его восстановления необходимо соблюдать асептической методики.

Растворители для восстановления

Приемлемыми растворителями для восстановления препарата Династат являются:

• натрия хлорид, 9 мг / мл (0,9%), раствор для инъекций / инфузий;
• глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инфузий;
• натрия хлорид 4,5 мг / мл (0,45%) и глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инъекций / инфузий.

Восстанавливать препарат Династат (40 мг) раствором натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) в количестве 2 мл.

Другими приемлемыми растворителями для восстановления является лишь :

• глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инфузий;
• натрия хлорид 4,5 мг / мл (0,45%) и глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инъекций / инфузий.

Процесс восстановления

Для восстановления лиофилизированного парекоксиба (как парекоксиба) применять асептическую методику.

С флакона, содержащего 40 мг парекоксиба, снять съемный колпачок для освобождения центральной части резиновой пробки. Набрать 2 мл приемлемого растворителя стерильной иглой со шприцем и ввести иглу в центральную часть резиновой пробки для переноса растворителя во флакон с 40 мг.

Полностью растворить порошок, осторожно перемешивая его круговыми движениями, и осмотреть перед применением восстановлен средство. Все содержимое флакона предназначен для однократного введения.

После восстановления раствор должен быть прозрачным. Перед введением нужно проводить визуальный осмотр препарата Династат о наличии механических частиц и изменений цвета. Раствор можно применять, если его цвет изменился или если он мутный или содержит механические частицы. Династат необходимо ввести в течение 24 часов после восстановления или утилизировать. Существуют данные, что при применении химическая и физическая стабильность восстановленного раствора, который нельзя охлаждать или замораживать, сохраняется до 24 часов при 25 ° C. Поэтому считается, что максимальный срок годности для восстановленного средства составляет до 24 часов. Однако через значительный риск микробиологического загрязнения для инъекционных средств восстановлен раствор необходимо применять сразу, за исключением восстановления в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Восстановленный препарат является физиологическим.

Совместимость с раствором в системе для внутривенного введения

После восстановления соответствующими растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно или в систему для внутривенного введения, содержащий растворители:

• натрия хлорид 9 мг / мл (0,9%), раствор для инъекций / инфузий;
• глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инфузий;
• натрия хлорид 4,5 мг / мл (0,45%) и глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инъекций / инфузий;

или

• Рингер-лактатный раствор для инъекций.

Только для однократного применения. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности

Считается, что парекоксиб вызывает тяжелые пороки развития при его применении на III триместра беременности, поскольку, как и другие лекарственные средства с известным угнетением простагландинов, он может приводить к досрочному закрытию артериального протока или к слабости (или отсутствия) сокращения матки (см. «Фармакологические»).

Применение нестероидных противовоспалительных средств при II и III триместров беременности может привести к нарушению функции почек плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или олигогидрамнион в тяжелых случаях. Такие эффекты могут возникать сразу после начала лечения и обычно обратимы. У беременных женщин, которые применяют нестероидные противовоспалительные средства, необходимо внимательно контролировать объем амниотической жидкости.

Применение препарата Династат противопоказано в III триместре беременности (см. Раздел «Противопоказания»).

Отсутствуют адекватные данные, полученные при применении парекоксиба беременным женщинам или в период родов.

Однако подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на течение беременности. Данные, полученные в эпидемиологических исследованиях, свидетельствуют о наличии повышенного риска прерывания беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов в ранний период беременности. Продемонстрировано, что у животных ингибиторов синтеза простагландинов, в частности парекоксиба, приводит к повышению пре- и постимплантацийнои гибели плода и эмбриофетальной летальности (см. Раздел «Фармакологические»). Во время I и II триместров беременности Династат не следует применять без очевидной необходимости.

Применение в период кормления грудью

Однократное введение дозы парекоксиба кормления грудью, после кесарева сечения приводило к проникновению относительно небольшого количества парекоксиба и его активного метаболита вальдекоксиба в грудное молоко, и это вызывало получения новорожденным относительно низкой дозы (около 1% материнской дозы с коррекцией на массу тела). Династат не следует применять кормящим грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

Применение препарата Династат, как и любых лекарственных средств с известным угнетением циклооксигеназы / синтеза простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые пытаются забеременеть (см. Раздел «Фармакологические»).

Принимая во внимание механизм действия, применение нестероидных противовоспалительных препаратов может задерживать или предотвращать разрыва овариальных фолликулов, что было связано с оборотным бесплодием в отдельных женщин. У женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, необходимо рассмотреть возможность отмены нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности препарата Династат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, у которых наблюдается головокружение, вертиго или сонливость после применения препарата Династат, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза - 40 мг, вводимый внутривенно или внутримышечно, с последующим введением при необходимости, 20 мг или 40 мг каждые 6-12 часов, но не более дозу 80 мг / сут.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться при увеличении дозы и продолжительности лечения, необходимо проводить короткий курс терапии и применять самую низкую эффективную дозу. Клинический опыт лечения Династат течение более 3 дней ограничен.

Пациенты пожилого возраста

В общем корректировать дозу для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Однако у пациентов пожилого возраста, которые весят менее 50 кг, лечение следует начинать с половины обычной рекомендованной дозы Династат, а максимальная суточная доза уменьшается до 40 мг (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому его применение этим пациентам противопоказано (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Обычно у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет необходимости в коррекции дозы. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) лечение препаратом Династат необходимо начинать с осторожностью и применять сначала половину обычной рекомендуемой дозы, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг.

Почечная недостаточность

Лечение парекоксибом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин.) Или пациентов, которые могут иметь склонность к задержке жидкости, необходимо начинать с низкой рекомендованной дозы (20 мг) с обязательным тщательным контролем функции почек пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Основываясь на данных оценки фармакокинетики у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл / мин.) Нет необходимости в коррекции дозы.

Способ применения

Проводить внутривенную струйную инъекцию можно быстро и непосредственно в вену или в установленную систему для внутривенного введения. Инъекцию необходимо проводить медленно и вводить препарат глубоко в толщу мышцы. Для ознакомления с инструкциями по восстановлению лекарственного средства перед введением см. «Особенности применения».

Если препарат Династат в растворе комбинируется с другими лекарственными средствами, может возникать преципитация, поэтому Династат нельзя смешивать с любым другим лекарственным средством как при восстановлении, так и во время инъекции. Пациентам, которым ту же систему для введения применяли для ввода другого лекарственного средства, необходимо должным образом промывать систему раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат.

После восстановления соответствующими растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно, или в систему для внутривенного введения, содержит следующие вещества:

• натрия хлорид, 9 мг / мл (0,9%), раствор для инъекций / инфузий;
• глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инфузий;
• натрия хлорид 4,5 мг / мл (0,45%) и глюкоза 50 мг / мл (5%), раствор для инъекций / инфузий или
• Рингер-лактатный раствор для инъекций.

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, содержащий глюкозу 50 мг / мл (5%) в Рингер-лактатном растворе для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, указанных выше, НЕ рекомендуется, поскольку это может привести к выпада осадка в растворе.

Дети.

Безопасность и эффективность применения парекоксиба детям не установлены. Доступные данные отсутствуют, поэтому этим пациентам не рекомендуется применять парекоксиб.

Передозировка

Сообщалось, что передозировка парекоксибом сопровождалось развитием побочных реакций, также описаны для рекомендованных доз парекоксиба.

В случае передозировки пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Вальдекоксиб не удаляется во время гемодиализа. Вследствие высокой степени связывания препарата с белками диурез или ощелачивания мочи могут не быть эффективными.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Наиболее частой побочной реакцией при применении препарата Династат является тошнота. Тяжелые реакции наблюдались редко или редко и включали сердечно-сосудистые события, в частности инфаркт миокарда и тяжелой артериальной гипотензии, а также явления гиперчувствительности, например, анафилаксии, ангионевротический отек и кожные реакции. После операции аортокоронарного шунтирования пациенты, которым ввели препарат Династат, имеют более высокий риск развития побочных реакций, в частности сердечно-сосудистых / тромбоэмболических событий (включая инфаркт миокарда, инсульт / транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические»), глубоких послеоперационных инфекций и осложнений в виде нарушения заживления раны в области грудины.

Возведенный в таблицу перечень побочных реакций

В 28 плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших парекоксиб (N = 5402), сообщалось о перечисленных ниже побочные реакции. Сообщения, полученные после выхода препарата на рынок, перечисленные с пометкой «частота неизвестна», поскольку ретроспективно на основе имеющихся данных невозможно определить частоту. В каждой группе в зависимости от частоты побочных реакций перечислены с применением терминологии MedDRA и представлены в порядке уменьшения тяжести реакций.

Частота побочных реакций

Описание выбранных побочных реакций

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз, которые были связаны с применением вальдекоксиба, чего нельзя исключить при применении парекоксиба (см. Раздел «Особенности применения»). Кроме того, сообщалось о перечисленных ниже единичные тяжелые побочные реакции, которые были связаны с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, чего нельзя исключить при применении препарата Династат: бронхоспазм и гепатит.

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск / польза для лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Только для разового применения. После растворения препарат необходимо использовать немедленно.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме препаратов, указанных в разделе «Особенности применения».

Династат и опиоиды нельзя вводить вместе в одном шприце.

Применение Рингер-лактатного раствора для инъекций или глюкозы 50 мг / мл (5%) в Рингер-лактатном растворе для инъекций для восстановления препарата вызывает преципитации парекоксиба в растворе, и поэтому такое применение НЕ рекомендуется.

Применение воды для инъекций также НЕ рекомендуется, поскольку раствор, который при этом образуется, не является физиологическим.

Династат не следует вводить в систему для внутривенного введения, содержащий любой другой препарат. Систему для внутривенного введения необходимо должным образом промывать раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат (см. Раздел «Особенности применения»).

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, содержащий глюкозу 50 мг / мл (5%) в Рингер-лактатном растворе для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, не указанные в разделе «Особенности применения», не рекомендуется, это может привести к преципитации в растворе.

Упаковка.  По 10 флаконов с лиофилизат в картонной коробке по 5 флаконов с лиофилизат и 5 ампулами растворителя по 2 мл в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.