Состав
действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота
1 таблетка содержит вальпроата натрия 333 мг, вальпроевой кислоты 145 мг (что эквивалентно препарату натрия 500 мг)
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, кремния диоксид водный, кремния диоксид коллоидный, сахарин натрия
оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), полиакрилатная дисперсия.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: продолговатые, почти белые таблетки с насечкой с обеих сторон, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа
Противоэпилептические средства.
Код АТХ N03A G01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожные свойства на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).
Аналогично в ходе исследований с участием людей было показано, что вальпроат натрия обладает противоэпилептическую действие при различных формах эпилепсии. Вероятно, механизм этого действия базируется на ГАМК-эргическую (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов.
В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия этих наблюдений у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, не известны. При применении вальпроата натрия у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, следует иметь в виду эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После приема препарата Депакин Хроно ® 500 мг биодоступность в плазме крови приближается к 100%.
В плазме крови препарат Депакин Хроно ® 500 мг находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Депакин Хроно ® 500 мг таблетки с пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте наступает сразу и продолжается, имея равномерное и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучше поддержания терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкости, быстро обновляются.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемая. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг / л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15%.
Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобная концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).
Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Депакин Хроно ® 500 мг в период лактации.
После начала длительной терапии препаратом Депакин Хроно ® 500 мг равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается через 3-4 дня, в некоторых случаях - через длительный период времени.
Терапевтические плазменные концентрации вальпроевой кислоты обычно находятся в диапазоне 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг / л (1040 мкмоль / л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.
Метаболизм. Депакин Хроно ® 500 мг метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями является глюкуронидация и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряют ни собственно расщепление, ни расщепления других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии какого-либо фермент-индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.
Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема. У доношенных новорожденных полувыведения начинается через 20-30 часов и постепенно, в зависимости от развития ребенка, приближается к значениям, характерным для взрослых.
Выводится вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов.
Кинетика в отдельных групп пациентов.
Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения концентрации в сыворотке крови свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата.
Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основе клинического ответа (то есть контроля судом).
Показания
Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно ® 500 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.
Также препарат Депакин Хроно ® 500 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:
- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
- парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы)
- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
- Острый гепатит.
- Хронический гепатит.
- Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
- Печеночная порфирия.
- Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.
Особенно важны следующие виды взаимодействий.
Нейролептики, ингибиторы МАО (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин Хроно ® 500 мг может усиливать эффекты других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировки терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно - нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.
Фенобарбитал. Депакин Хроно ® 500 мг увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибирование печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, если необходимо, выполнить определение его концентрации в плазме крови.
Примидон. Депакин Хроно ® 500 мг увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним побочные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.
Фенитоин. Депакин Хроно ® 500 мг уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.
Карбамазепин. Сообщалось о случаях возникновения клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат натрия / вальпроевая кислота одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. В связи с этим рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.
Ламотриджин. При одновременном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают применения ламотриджина. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотриджина может уменьшаться, а его период полувыведения - увеличиваться. Если возможно, дозу ламотриджина в таких случаях следует уменьшить.
Зидовудин. Применение вальпроата натрия / вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.
Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Фелбамат. Вальпроат снижать средний клиренс фельбамата на 16%.
Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и препарата Депакин Хроно ® 500 может привести к незначительному снижению клиренса Темозоламид, которое с клинической точки зрения не является значущимим.
Влияние других лекарственных средств на вальпроевой кислоты. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин ) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует откорректировать дозы в соответствии с клинического ответа и их уровней в крови.
Комбинация фельбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, и, соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственные средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Депакин Хроно ® 500.
Применение препарата Депакин Хроно ® 500 мг одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, ацетилсалициловая кислота ), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.
Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).
Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем ), приводящих к 60-100% снижение уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоты (см. Раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.
Холестирамин может снижать абсорбцию препарата Депакин Хроно ® 500.
Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.
Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.
С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Комбинации, которые следует принимать во внимание.
С нимодипином (перорально, и, как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не вызывает фермент-индуцирующего влияния, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К.
В отличие от этого, препарат Депакин Хроно ® 500 мг может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина через конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.
Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и / или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.
Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении /лейкопении.
Особенности применения
Хотя вальпроат натрия только в редких случаях вызывает иммунологические проявления, следует взвешивать соотношение «польза / риск», прежде чем применять его пациентам с диссеминированным красной волчанкой.
Тяжелое поражение печени.
Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и / или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалась в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые надо обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов в группе риска (см. Выше «Условия возникновения»):
- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например, астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвота и боли в животе.
- у пациентов с эпилепсией, рецидив эпилептических припадков.
Пациента (или его семью для детей) надо проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования лабораторные исследования функции печени.
Обнаружения. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровне протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Хроно ® 500 мг. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения уменьшается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожное политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушения функции печени на фоне панкреатита.
Если у пациента острая боль в животе, необходимо как можно быстрее выполнить медицинское обследование. У пациентов с панкреатитом применения вальпроата натрия следует прекратить.
У детей в возрасте до 3 лет препарат Депакин Хроно ® 500 мг следует применять только в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Вместе с этим следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет (см. Справочную информацию аспирина / салицилатов по синдрома Рея).
В качестве меры пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.
У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышенными концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует уменьшать.
До начала терапии необходимо выполнить анализ крови (общий клинический анализ крови, с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
При подозрении на дефицит ферментов, который влияет на цикл образования мочевины в печени, до начала лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гипераммониемии под действием вальпроата.
Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать надлежащие меры для уменьшения этого эффекта (см. Раздел «Побочные реакции»).
Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата Депакин Хроно ® 500 мг у женщин детородного возраста следует принимать только после очень тщательной оценки, если преимущества от его применения превышает риск возникновения врожденных пороков развития ребенка в утробе матери. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата Депакин Хроно ® 500 мг, так и у женщин, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен.
В связи с этим следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) Тип ИИ следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном через почки, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Риск связан с эпилепсией и препаратами против эпилепсии. У новорожденных от матерей с эпилепсией, которые получают антиэпилептическое лечения, общий уровень пороков развития был выше, чем показатели (около 3%), полученные в общей популяции. Сообщалось, что при применении нескольких препаратов отмечалось увеличение количества детей с пороками развития. Частыми пороками развития были заячья губа и сердечно-сосудистые пороки развития.
Не нужно внезапно прекратить антиэпилептическое терапию, так как это может привести к возникновению судорог, может представлять серьезную угрозу для матери и плода.
Отменять применение препаратов для лечения эпилепсии нужно под наблюдением специалиста.
Риск, связанный с судорогами. В период беременности тонически-клонические судороги и эпилептический состояние с гипоксией составляют особый риск летального исхода для матери и нерожденного ребенка.
Риск, связанный с вальпроатом. У животных: было показано наличие тератогенных эффектов у мышей, крыс и кроликов. У человека: доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте незначительных и значительных пороков развития, включая, в частности, нарушение закрытия эмбриональной нервной трубки, черепно-лицевые дефекты, деформации конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия и многочисленные патологии различных систем организма детей, матери которых получали вальпроат для лечения эпилепсии, по сравнению с этой частотой для определенных других противоэпилептических средств.
Данные мета-анализа (в том числе данные реестров и когортных исследований) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, рожденных у женщин, больных эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, составляет 10,73% (95% ДИ: 8,16-13,29). Имеющиеся данные свидетельствуют о зависимости этого эффекта от дозы.
Существующие данные свидетельствуют о том, что тератогенный риск выше при применении вальпроата в составе политерапии противоэпилептическими средствами, чем при его применении в качестве монотерапии.
Некоторые данные указывают на связь между воздействием вальпроата на плод во время внутриутробного развития и риском задержки развития, особенно вербального развития (вербального IQ), у ребенка.
Задержка развития часто сопровождается нарушениями развития и / или дисморфии. Однако установить причинно-следственную связь трудно, учитывая возможное влияние на эти явления других факторов, таких как низкий уровень IQ у матери или отца ребенка, социальные и экологические факторы и неудовлетворительный контроль судом в матери в период беременности.
Также сообщалось о расстройствах аутистического спектра у детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития.
Учитывая вышесказанное, женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о рисках и преимуществах от применения вальпроата в период беременности. Женщинам перед первым назначением препарата Депакин Хроно ® 500 мг или женщинам, которые уже получают Депакин Хроно ® 500 мг и планируют беременность, необходима консультация с врачом; при этом врачам настоятельно рекомендуется обсудить с пациентками вопросы, связанные с влиянием данного лекарственного средства на репродуктивную систему.
Если пациентка планирует беременность, необходимо пересмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата Депакин Хроно ® 500 мг, независимо от того, по каким показаниям он применяется. Если препарат Депакин Хроно ® 500 мг применяется с целью профилактики при биполярных расстройствах, целесообразно отменить его. Если после тщательной оценки рисков и преимуществ было решено продолжать терапию препаратом Депакин Хроно ® 500 мг по любым показаниям в период беременности, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу, разделяя суточную дозу на несколько приемов в течение дня. Форма пролонгированного действия может быть лучше любые другие лекарственные формы.
Кроме того, если возможно, еще до планируемой беременности следует начать прием фолиевой кислоты в надлежащих дозах (например, 5 мг ежедневно), поскольку это может минимизировать риск нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки.
В период беременности терапию вальпроатом не следует отменять без повторной оценки соотношения «польза / риск».
Необходимо начать пренатальное наблюдение специалистами для своевременного выявления возможного развития нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки или других пороков развития.
Риск для новорожденных. Сообщалось об отдельных случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия / вальпроевая кислота во время беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщалось о случаях афибриногенемии, некоторые из которых были летальными. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровней факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов.
В связи с этим для новорожденных следует делать анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определение уровня факторов свертывания крови.
Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат течение III триместра беременности.
Случаи гипотиреоза были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.
Абстинентный синдром отмены (в частности, возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги и нарушения пищевого поведения) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат течение последнего триместра беременности.
Кормления грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет около 1-10% от его концентрации в сыворотке крови.
Этот препарат может оказывать фармакологические эффекты у новорожденных. Женщинам следует отказаться от кормления грудью ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Из-за возможных побочных эффектах препарата Депакин Хроно ® 500 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожное терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способ применения и дозы
Эпилепсия.
Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массы тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученной клинического ответа. При неудовлетворительном контроле судом или при подозрении на возможность развития побочных реакций может понадобиться, кроме клинического наблюдения, определения концентраций лекарственного средства в плазме крови.
В качестве монотерапии первой линии.
Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:
- 25 мг / кг для детей;
- 20-25 мг / кг для подростков;
- 20 мг / кг для взрослых;
- 15-20 мг / кг для лиц пожилого возраста.
Если возможно, препарат Депакин Хроно ® 500 мг следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг / кг, затем ее следует повышать с интервалом 2-3 дня, достигая суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например, 15 мг / кг / сут у лиц пожилого возраста; 20 мг / кг / сут для взрослых или подростков; 25 мг / кг / сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.
В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применение суточных доз, превышающих 25 мг / кг для лиц пожилого возраста, 30 мг / кг для взрослых или подростков или 25 мг / кг для детей.
Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судом, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг / кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клиническое наблюдение и контроль показателей биохимического анализа крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Применение препарата Депакин Хроно ® 500 мг в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг / кг.
Также следует учитывать влияние препарата Депакин Хроно ® 500 мг на другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Депакин Хроно ® 500 мг. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Депакин Хроно ® 500 мг, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2-8 недель.
Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг / кг / сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая позволяет достичь желаемого клинического эффекта.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг / мл.
Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг / сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня - 3000 мг / сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальной клинической ответа.
Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Депакин Хроно ® 500 мг для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.
Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярное расстройство. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Депакин Хроно ® 500 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.
Дети.
Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).
Детям до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу препарату относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. «Особенности применения» ).
Необходимо избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.
Передозировка
При плазменных концентрациях, превышающих в 5-6 раз от терапевтического максимума, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.
Признаки острого массивного передозировки обычно включают следующее: поверхностная или глубокая кома, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс / шок.
Бывали случаи, когда массивное передозировки заканчивалось летальным исходом. Тем не менее, прогноз при передозировке обычно благоприятный.
Однако симптомы могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.
Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.
Наличие содержания натрия в составе препарату может привести к гипернатриемии при передозировке.
Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.
В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивного передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.
Побочные реакции
Побочные реакции распределены по органам, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1 и <10%, нечасто ≥ 0,1% и <1%; редко ≥ 0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%, неизвестно (нельзя определить на основе имеющихся данных).
Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о следующих гематологические побочные реакции: часто - анемия, тромбоцитопения (см. Раздел «Особенности применения»); нечасто - панцитопения, лейкопения редко - поражение костного мозга, включая истинную эритроцитарной аплазией, агранулоцитоз макроцитарная анемия, макроцитоз.
Сообщалось о случаях уменьшения уровней фибриногена или увеличение продолжительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата) - как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.
Имеются сообщения о нарушения со стороны свертывания крови, которые отвечали болезни Виллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертывание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.
Результаты обследований. В результате применения препарата Депакин Хроно ® 500 мг количество тромбоцитов в крови может снижаться до 10 000-30 000 / мм 3 . Часто этот эффект является дозозависимым и временным. Рекомендуется выполнять подсчет количества тромбоцитов до начала лечения и через 3-6 месяцев после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно если применять дозы выше 30 мг / кг / сут.
Редко - снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина / дефицит биотинидазы.
Метаболические и алиментарные нарушения: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать за увеличением массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. Раздел «Особенности применения»)); гипонатриемия редко - гипераммониемия сообщалось о единичных случаях гипераммониемии без значимых поражений печени, что подтверждалось по результатам стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).
Со стороны психики : часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия * возбуждения *, нарушение внимания *; редко - патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением *.
* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.
Со стороны нервной системы : очень часто - тремор часто - экстрапирамидные расстройства, ступор *, сонливость, судороги *, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение может наблюдаться через несколько минут после инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут нечасто - кома *, энцефалопатия *, летаргия * (см. ниже), оборотный паркинсонизм, атаксия, парестезии, дрибноамплитудний постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть только временным. Может потребоваться уменьшение дозы) редко - оборотная деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.
* Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме / энцефалопатии, они могут быть изолированными или связанными с увеличением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их проявления уменьшаются после отмены или при уменьшении дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).
Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона, наблюдались редко.
Со стороны органов слуха: часто - глухота.
Сосудистые нарушения: часто - кровотечение (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); нечасто - васкулит.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить , если увеличивать дозы препарата Депакин Хроно ® 500 мг очень медленно, применять таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения (Хроно) и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия; нечасто - панкреатит, иногда летальный (см. раздел «Особенности применения»). У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия / вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).
Гепатобилиарной системы: часто - поражение печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является преходящим.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - гиперчувствительность, транзиторная и / или дозозависимая алопеция нечасто - ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Наблюдались такие кожные реакции как экзантематозные высыпания.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, поражения почек редко - энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотный синдром Фанкони, но механизм действия пока еще не ясен.
Со стороны репродуктивной системы: часто - дисменорея; нечасто - аменорея редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников, очень редко - гинекомастия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.
Эндокринные нарушения: нечасто - синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и / или увеличения андрогена) редко - гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко - миелодисплатичний синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов долгосрочной терапии с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; редко - системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рамбдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства. Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.
Со стороны психики: дезориентация
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Упаковка
№ 30 по 30 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Санофи Уинтроп Индастриа, Франция.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
1, ру де ля Вирж амбар ЕТ Лагравом 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.
