Состав
действующее вещество: вальпроат натрия
1 таблетка содержит вальпроата натрия 300 мг
вспомогательные вещества: повидон (К 90), кальция силикат, тальк, магния стеарат оболочка: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, опаспри белый типа К1-7000 (содержит титана диоксид (Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, целлюлозы ацетилфталат.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой,.
Фармакологическая группа
Противоэпилептические препараты.
Код АТС N03A G01.
Показания
В качестве монотерапии:
- первичной генерализованной эпилепсии клонико-тонических приступов с миоклоническими судорогами или без них, абсансов, миоклонических приступов, комбинированных тонико-клонических приступов и абсансов;
- доброкачественной парциальной эпилепсии, в частности роландическая эпилепсии.
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами
- вторичной генерализованной эпилепсии
- простых или сложных парциальных эпилептических припадках.
Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин ® Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способ применения и дозы
Рекомендуемая средняя суточная доза вальпроата натрия составляет 20-30 мг / кг для детей и взрослых. Суточные дозы более 35 мг / кг для детей и 30 мг / кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом.
Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация в плазме крови достигает 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л).
Дозу следует уменьшить, если концентрации препарата в плазме крови остаются выше 200 мг / л (1388 ммоль / л). Уровень препарата в плазме также рекомендуется определять при применении дозы 50 мг / кг в сутки или выше.
Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно брать утром перед приемом первой дозы препарата.
Монотерапия первой линии.
Независимо от возраста пациента лечение вальпроатом натрия следует начинать постепенно : начальная суточная доза должна составлять примерно 10 мг / кг с последующим повышением на 5 мг / кг каждые 2-3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели.
Комбинация с другими противоэпилептическими средствами.
Дозу препарату титруют постепенно , в течение, примерно, 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична дозе, применяется при монотерапии, или несколько выше. Поэтому применяют начальную дозу 10 мг / кг, которую постепенно увеличивают на 5 мг / кг каждые 2-3 дня.
При добавлении препарату в лечебное схемы дозы других противоэпилептических средств следует уменьшить по крайней мере на четверть по двум причинам: из-за индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а, следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также из-за того, что вальпроевая кислота замедляет метаболизм других противоэпилептических средств .
Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена препарату натрия другими противоэпилептическими средствами.
Если планируется заменить противоэпилептическое препарат, применявшийся ранее, на вальпроат, то предыдущий средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2-4 недель, но продолжительность периода, когда идет замена, увеличивается в случае, если пациент уже давно болеет эпилепсией, эпилептические припадки должным образом не контролируются или предшествующая терапия проводилась в течение длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон и / или фенитоин.
Начальная доза вальпроата натрия составляет 5 мг / кг с последующим повышением на 5 мг / кг каждые 4-5 дней, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 2-3 недель.
Если осуществляют замену препарату натрия другим противоэпилептические средства, то переход следует осуществлять путем постепенного снижения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другое. Суточные дозы уменьшают постепенно на 5-10 мг / кг / сутки каждые 2-3 дня.
Суточную дозу делят на 3-4 приема.
Пациенты с хорошо контролируемой эпилепсией могут принимать препарат однократно в дозе от 20 до 30 мг / кг.
Препарат желательно принимать во время еды, таблетки необходимо проглатывать целиком.
Если лечение вальпроатом натрия необходимо временно приостановить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5-10 мг / кг / сутки каждые 2-3 дня.
Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы через увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение вызвано снижением концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскреции несвязанных метаболитов, обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, в том числе тяжелая печеночная недостаточность (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и уменьшения связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови.
Побочные реакции
Врожденные, семейные и генетические расстройства
Риск тератогенных эффектов (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
У некоторых пациентов в начале лечения часто возникают тошнота, гастралгия, спазмы в верхней части живота, диарея, рвота. Эти явления обычно проходят в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата, хотя в некоторых случаях они могут потребовать симптоматического лечения (применение желудочных цитопротекторив и / или спазмолитиков).
Наблюдались изменения аппетита, преимущественно заключались в усилении аппетита и увеличении массы тела.
Очень редко наблюдались случаи панкреатита (<0,01%), при которых требуется ранняя отмена препарата. Последствия иногда могут быть летальными (см. Раздел «Особенности применения»).
Гепатобилиарной системы.
Редко (≥0,01% и <0.1%) наблюдалось поражение печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны нервной системы.
Нечасто (≥0,1% и <1%): атаксия.
Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона (редко).
Спутанность сознания или судороги: при применении вальпроата наблюдалось несколько случаев ступора или летаргии, иногда приводили к временной комы (энцефалопатии), изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судом, и которые проходили после прекращения лечения или уменьшения дозы препарата. Эти состояния чаще всего возникают при терапии несколькими лекарственными средствами (в частности фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Были описаны очень редкие случаи нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут прогрессировать до полной деменции и которые являются обратимыми, исчезая после прекращения лечения за период продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев.
Наблюдались также и другие преходящие и / или дозозависимы неврологические эффекты, к которым относятся: дрибноамплитудний постуральный тремор, вертиго, сонливость, седативный эффект, экстрапирамидные расстройства. Также наблюдалось психическое и эмоциональное возбуждение, наблюдается в начале лечения, в исключительных случаях - нарушение речи.
Часто наблюдаются случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения.
Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшаяся неврологическими симптомами (которые даже могут прогрессировать до развития комы), которые требуют дополнительных анализов (см раздел «Особенности применения»).
Также сообщалось о головной боли.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Наблюдались частые случаи тромбоцитопении (см. Раздел «Особенности применения»).
У пациентов с асимптомного тромбоцитопенией по возможности показано простое уменьшение дозы препарата с учетом уровней тромбоцитов и степени контроля заболевания, что, как правило, приводит к исчезновению тромбоцитопении.
Редкие случаи (≥ 0,01% и <0,1%) анемии, макроцитозу, лейкопении или панцитопении.
Аплазия красного костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия.
Агранулоцитоз.
Часто наблюдались случаи изолированного снижения уровня фибриногена или увеличение протромбинового времени (особенно при применении высоких доз препарата), обычно без связанных с ними клинических проявлений, особенно при применении высоких доз (вальпроат натрия подавляет вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. Раздел «Беременность »).
Метаболические и алиментарные расстройства.
Очень редко (<0,01%): гипонатриемия.
Синдром недостаточной секреции АДГ (СНСАГ).
Часто наблюдалась изолированная и умеренная гипонатриемия, которая не сопровождалась изменениями показателей функциональных печеночных проб, не требовало прекращения лечения. Однако сообщалось также и о случаях гипераммониемии с неврологическими симптомами, которая может прогрессировать даже к возникновению нарушений сознания. В таких случаях необходимо провести обследование больного (см. Раздел «Особенности применения»).
Увеличение массы тела является фактором риска возникновения синдрома поликистоза яичников, требует тщательного контроля за состоянием таких больных (см. Раздел «Особенности применения»).
После применения вальпроевой кислоты описаны случаи возникновения дефицита карнитина. Проявлениями этого дефицита является преимущественно утомляемость, астения и миалгия. В случае возникновения подобных симптомов следует заподозрить возникновение дефицита карнитина, вызванного вальпроевой кислотой.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень редко (<0,01%): токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема и экзантематозные высыпания.
Часто наблюдалась преходящая и / или дозозависимая алопеция.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы.
Аменорея и дисменорея.
Бесплодие мужчин.
Со стороны психики.
Спутанность сознания.
Сосудистые расстройства.
Васкулит.
Лабораторные исследования.
Наблюдались также и некоторые другие изменения лабораторных показателей, которые заключались в изменении активности определенных ферментов АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, амилазы. Эти изменения лабораторных показателей могут быть дозозависимыми и преходящими, требуют осуществления контроля и коррекции лечения (уменьшение дозы или отмены препарата) в зависимости от их характера и степени интенсивности (например прекращения лечения, если уровень печеночных трансаминаз более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы).
Со стороны иммунной системы.
Ангионевротический отек, реакция на препарат, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS), аллергические реакции.
В исключительных случаях сообщалось о возникновении несистемного или системной красной волчанки.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень редко (<0,01%): энурез и недержание мочи.
В исключительных случаях сообщалось о поражении почек.
У детей наблюдались отдельные случаи обратного синдрома Фанкони, которые сопровождались следующими симптомами: полиурия с аминоацидурией, рахит и задержка развития. Основной механизм возникновения этих явлений пока не выяснен.
Со стороны органа слуха и равновесия.
Редко (≥0,01% и> 0,1%): оборотная или необратимая потеря слуха.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.
Очень редко (<0,01%): нетяжкие периферические отеки.
Увеличение массы тела. Поскольку это является фактором риска возникновения синдрома поликистоза яичников, необходимо тщательно контролировать состояние больного (см. Раздел «Особенности применения»).
Очень редко у детей, чьи матери страдают эпилепсией, наблюдалась задержка психомоторного развития. Однако нельзя четко указать на причинно-следственную связь между генетическими, социальными, экологическими факторами, заболеваниями матери и противоэпилептическим терапией.
Передозировка
Признаки и симптомы.
Клиническая картина передозировки может быть очень разнообразной, начиная от умеренно-тяжелых симптомов (сонливость, седативный эффект и и др.) До тяжелого отравления (кома различной степени, гипотония мышц, гипорефлексия, миоз, редко - потеря дыхательного автоматизма) и метаболического ацидоза.
При значительной передозировке наблюдались летальные случаи. Однако прогноз при таком отравлении, как правило, благоприятный.
У детей наиболее распространенным симптомом при умеренно тяжелом передозировке является сонливость.
Уровень препарата в плазме или сыворотке крови не всегда соответствуют тяжести симптомов отравления. При очень высоких уровнях препарата в плазме наблюдались эпилептические припадки. Сообщалось о случаях внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Лечение.
Лечение передозировки в условиях стационара должно быть симптоматическим: промывание желудка, которое является эффективным в течение 10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
При значительной передозировке с успехом применяется обменное переливание крови и гемодиализ. Однако при этом следует помнить, что с помощью диализа выводится свободная фракция, которая составляет примерно 10%.
В нескольких изолированных случаях эффективным оказался налоксон.
После того, как острая фаза отравления прошла лечение вальпроатом следует восстановить в самой эффективной дозе, чтобы избежать риска развития эпилептического статуса.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность.
Депакин ® Энтерик 300 не следует назначать при беременности или женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо (например, в случае неэффективности или непереносимости других лекарственных средств). Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.
Риски, связанные с эпилептическими припадками.
Клонико-тонические судороги и эпилептический статус, сопровождается гипоксией, у матери во время беременности является фактором риска смерти матери и ее нерожденного ребенка.
Риски, связанные с применением вальпроата натрия.
У животных: во время исследований на мышах, крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенным действием препарата.
У человека: риск возникновения врожденные пороков плода, вызванных вальпроатом натрия, у беременных женщин, принимающих этот препарат, 3-4 раза выше, чем среди общей популяции, в которой он составляет 3%. Чаще всего наблюдаются недостатки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (примерно 2-3%), лицевая дисморфии, расщелины губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и органов мочеполовой системы, а также деформация конечностей.
Важнейшими факторами риска возникновения подобных врожденных пороков развития является прием препарата в дозах, превышающих 1000 мг / сутки, и комбинированное применение с другими противосудорожными средствами.
Существующие данные указывают на то, что при политерапии противоэпилептическими препаратами, включая вальпроат, увеличивается риск возникновения тератогенных эффектов по сравнению с таковым при монотерапии вальпроатом.
Некоторые данные указывают на существование связи между внутриутробным воздействием препарата Депакин ® Энтерик 300 и риском задержки развития, в частности вербального интеллекта у младенцев, чьи матери получали лечение вальпроатом по поводу эпилепсии. Задержка развития часто сопровождается незначительным замедлением развития языка и / или значительно чаще посещением логопеда или применения корректирующих мер, пороками развития и / или явлениями дисморфизму. Однако очень трудно установить причинно-следственную связь между такими потенциальными сторонними факторами влияния, как низкий показатель IQ матери или отца или генетические, социальные факторы или факторы внешней среды, и недостаточным контролем эпилепсии у матери во время беременности. Описано несколько случаев аутизма и связанных с этим расстройств у детей, матери которых во время беременности принимали вальпроат натрия. Необходимо проводить дополнительные исследования для того, чтобы подтвердить или опровергнуть все эти данные.
С учетом вышеприведенного женщин детородного возраста необходимо детально информировать о риске и пользе применения препарата Депакин ® Энтерик 300 во время беременности. В подобном случае необходимо посоветоваться со специалистом, а врачам настоятельно рекомендуется обсуждать с пациентками вопросы, связанные с репродуктивной функцией, перед тем, как впервые назначать Депакин ® Энтерик 300, или если женщина, уже получает Депакин ® Энтерик 300, планирует беременность.
Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть лечение препаратом Депакин ® Энтерик 300, независимо от показаний, по которым они предназначены. Если, при любом показании к применению, препарат Депакин ® Энтерик 300 продолжается после тщательной оценки его пользы и рисков, желательно принимать Депакин ® Энтерик 300 в самой низкой возможной эффективной суточной дозе, распределив ее на несколько приемов. Применение препарата в форме с пролонгированным действием может быть более приемлемым по сравнению с применением его других лекарственных форм.
До сих пор не получено доказательств, подтверждающих эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые во время беременности принимали вальпроат натрия.
Однако, с учетом его положительного влияния в других клинических ситуациях, фолиевая кислота может назначаться в дозе 5 мг / сут за месяц до и в течение первых двух месяцев после зачатия с целью уменьшения риска возникновения дефектов нервной трубки. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, специальное обследование на наличие пороков развития плода может будет одинаковым.
Во время беременности лечение вальпроатом не следует прекращать без повторной оценки соотношения польза / риск.
Если нет другой возможности, кроме продолжения лечения вальпроатом натрия (или не существует альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной дозе и, по возможности, избегать доз, превышающих 1000 мг / сут.
Необходимо проводить специальное пренатальное обследование пациентки независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, с целью выявления дефектов нервной трубки или других аномалий развития плода.
У матерей перед родами следует провести коагуляционные тесты, в частности определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)).
Риск для новорожденного.
Сообщалось о единичных случаях возникновения геморрагического синдрома, не связанного с дефицитом витамина К, у новорожденных, матери которых во время беременности получали лечение вальпроатом. Этот геморрагический синдром был связан с гипофибриногенемией. Наблюдались также случаи афибриногенемии, некоторые из них имели летальный исход. Однако этот синдром следует отличать от уменьшения концентрации факторов свертывания крови, связанных с витамином К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают возможности нарушения гемостаза у новорожденного. Поэтому у новорожденных следует определять количество тромбоцитов, уровень фибриногена и проводить коагуляционные тесты по определению количества факторов свертывания крови.
Период кормления грудью.
Экскреция вальпроата в грудное молоко низкая, его концентрация достигает 1-10% концентрации в плазме крови матери. Однако с учетом вопросов, которые возникают в связи с имеющимися данными о гематологические расстройства, замедление развития речи у младенцев, матери которых во время беременности принимали этот препарат (см. Выше), пациенткам лучше отказаться от кормления грудью.
Дети
Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг.
Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Особенности применения
Оговорки.
Начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков или возникновением тяжелых приступов или развитием у больного новых типов припадков, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения дивальпроат это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии - см. Раздел «Побочные реакции») или передозировки.
В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроевой кислоты, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, которые подвергаются такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид).
Следует проявлять особую осторожность у пациентов, склонных к кровотечениям.
Вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, следует проявлять особую осторожность, назначая этот препарат пациентам, больным СПИДом.
Заболевания печени.
Условия возникновения.
Имеются сообщения о единичных случаях поражения печени, течение которых был тяжелым или иногда имели летальный исход.
Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что в группу наибольшего риска относятся младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и / или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно при комплексной противосудорожной терапии. У детей старше 3 лет частота возникновения таких осложнений значительно меньше и постепенно снижается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев поражения печени такого типа наблюдаются в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Меры признаки.
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клинической картине. Прежде всего надо учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:
- во-первых, неспецифические системные симптомы, обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, усталость, сонливость, внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе, повторяющиеся;
- во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.
Рекомендуется сообщить пациента или, если это ребенок, то его родителей, что при появлении такой клинической картины необходимо немедленно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, следует немедленно провести печеночные пробы.
Обнаружения.
Перед началом и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проводить печеночные пробы. Среди классических тестов наиболее важными являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно ПЧ (протромбиновое время).
При подтверждении аномально низкого показателя ПЧ, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение вальпроатом натрия необходимо прекратить. В качестве меры предосторожности следует отменить также и производные салицилатов, если они принимались одновременно, поскольку салицилаты используют общие с вальпроатом пути метаболизма.
Панкреатит.
В очень редких случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Маленькие дети относятся к группе особого риска. Панкреатит, который сопровождается негативными последствиями, чаще всего наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическое терапию. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. В случае острого абдоминальной боли или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота и / или анорексия, следует взвесить возможность развития панкреатита и у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическое терапию.
Женщины детородного возраста.
Существует повышенный риск возникновения пороков развития у новорожденных, внутриутробно подвергшихся воздействию вальпроата, из-за возможности возникновения дефектов нервной трубки (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Решение о применении препарата Депакин ® Энтерик 300 у женщин детородного возраста следует принимать, тщательно взвесив, превышает пользу от лечения риск возникновения врожденных пороков развития у нерожденного ребенка. Это решение следует принять перед первым назначением препарата Депакин ® Энтерик 300, а также перед тем, как женщина, уже получает вальпроат, планировать беременность. Во время лечения женщины детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции.
Суицидальные мысли и поведение.
Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по некоторым показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств также показал небольшое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Причины этого неясны, но имеющиеся данные не дают оснований исключать повышение такого риска при лечении вальпроатом натрия и вальпроевой кислотой. Поэтому необходим тщательный контроль за состоянием пациента с целью выявления каких-либо признаков возникновения суицидальных мыслей и поведения, а также назначение соответствующего лечения. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупредить, что при появлении суицидальных мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.
Начало и завершение лечения.
До начала лечения (см. Раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения необходимо проводить печеночные пробы , особенно у пациентов группы риска (см. Раздел «Особенности применения»). Следует отметить, что как и в случае применения большинства противоэпилептических средств, возможно изолированное и преходящее умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов, особенно в начале лечения. В случае возникновения этих явлений рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включая, в частности, определение протромбинового времени), чтобы при необходимости пересмотреть дозы и повторить анализы в соответствии с изменением параметров. Если уровни трансаминаз втрое превышают верхнюю границу нормы, то, как правило, лечение рекомендуется приостановить. После того, как уровни трансаминаз вернутся к норме, лечение можно восстановить, применяя минимальную эффективную дозу. Если при этих условиях уровни трансаминаз снова повысятся и достигнут значений, втрое или более превышают норму, лечения рекомендуется прекратить полностью. Прекращение лечения из-за повышения уровня трансаминаз должно осуществляться постепенно, а доза должна снижаться примерно неделю, в зависимости от суточной дозы, которая принималась. Выбор заместительного противоэпилептического препарата остается на усмотрение врача и зависит от типа эпилепсии.
Дети в возрасте до 3 лет.
У детей в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат натрия исключительно в виде монотерапии, тщательно взвесив его терапевтическую пользу и риск развития заболеваний печени или панкреатита у пациентов этой возрастной группы (см. Раздел «Особенности применения»). У детей этой возрастной группы следует избегать одновременного применения вальпроата с салицилатами из-за риска развития гепатотоксических явлений.
Свертывание крови и время кровотечения.
До начала терапии, а также перед хирургическим вмешательством и в случае возникновения спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (общий анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и показателей свертывания крови (см. Раздел «Побочные реакции»).
Почечная недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.
Панкреатит.
В редких случаях сообщалось о возникновении панкреатита, поэтому пациенты с острым абдоминальной болью требуют немедленного медицинского обследования. В случае развития панкреатита лечение вальпроатом следует отменить.
Иммунологические нарушения.
Хотя известно, что вальпроат натрия способен вызывать иммунологические нарушения только в исключительных случаях у пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза / риск от его применения.
Дефицит ферментов карбамидного цикла.
При подозрении на дефицит ферментов карбамидного цикла до начала лечения препаратом Депакин ® Энтерик 300 необходимо провести исследования метаболизма, поскольку существует опасность возникновения гипераммониемии.
Сахарный диабет.
У пациентов с сахарным диабетом, получающих вальпроат, некоторые метаболиты вальпроевой кислоты может привести к ошибочным ложноположительных результатов тестов на кетонурии.
Увеличение массы тела.
В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект.
Карбапенемы.
Одновременное применение с вальпроевой кислотой / вальпроатом натрия не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Пациентов следует предупредить о риске, которым сопровождается управления автотранспортом или работа с механизмами, особенно в случае возникновения неврологических побочных реакций (сонливость и другие) (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует сообщить о риске возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения бензодиазепинов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Одновременное применение с препаратами, которые могут вызвать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано вообще противопоказано, в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофенонов), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол.
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства.
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин ® Энтерик 300 может усиливать действие психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому необходимо проведение клинического мониторинга и, возможно, коррекция дозы.
Зверобой продырявленный: риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и уменьшение его эффективности.
Фенобарбитал. Депакин ® Энтерик 300 может увеличивать концентрацию фенобарбитала в плазме крови (вследствие угнетения катаболизма в печени) при появлении признаков седативного эффекта, чаще всего наблюдается у детей. Поэтому рекомендуется проведение клинического наблюдения за пациентом в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала в случае появления каких-либо признаков седации и, по возможности, регулярное определение концентрации фенобарбитала в плазме крови.
Примидон. Депакин ® Энтерик 300 увеличивает концентрацию примидона в плазме и усиливает побочные эффекты этого препарата (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения препаратов. Нужен клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы примидона, особенно в начале комбинированной терапии.
Фенитоин. Депакин ® Энтерик 300 уменьшает общую концентрацию фенитоина в плазме. Особенно он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его места связывания с белками плазмы крови и замедляет его катаболизм в печени). Поэтому рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При определении уровня фенитоина в плазме следует также учитывать концентрацию его свободной фракции.
Карбамазепин. При комбинированном применении вальпроата и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности, поскольку вальпроат усиливать токсическое действие карбамазепина. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, и, при необходимости, корректировать дозировку.
Ламотриджин. При комбинированном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты существует повышенный риск возникновения высыпаний на коже в случаях, когда к лечению вальпроатом добавляется ламотриджин. Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджина и увеличивать период его полувыведения, поэтому иногда может потребоваться коррекция дозы (снижение дозы ламотриджина). Существует предположение, что при комбинированном применении ламотриджина с вальпроатом может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов со стороны кожи, однако до сегодняшнего дня подтверждения этого нет.
Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что повышает риск возникновения токсичности зидовудина.
Влияние других лекарственных средств на Депакин ® Энтерик 300.
Протиепилептичини средства, которые вызывают индукцию ферментов (в частности фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин ), уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови. В случае комбинированного применения лечения следует корректировать в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови.
Комбинирование фельбамата и вальпроата может привести к повышению концентрации вальпроата в плазме крови. Следует регулярно контролировать концентрацию вальпроата в плазме крови.
Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроата и, кроме того, может вызвать судороги, что приводит к росту риска возникновения эпилептических припадков при комбинированной терапии.
Одновременное применение вальпроата и препаратов, обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты ), может привести к увеличению концентрации циркулирующего препарату в плазме крови.
В случае лечения антикоагулянтами, которые являются антагонистами витамина К , необходимо тщательно контролировать протромбиновое время.
В случае одновременного применения с циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроата в плазме крови (как результат снижения метаболизма в печени). Нет достаточных данных для того, чтобы определить, возникает взаимодействие, характерная для эритромицина, также и при применении других макролидов.
Существует предположение о возможности возникновения взаимодействия между клоназепамом и вальпроатом. Однако такое взаимодействие ни была продемонстрирована, а механизм ее возникновения не выяснен. Однако в случае комбинированного применения этих препаратов следует проявлять осторожность.
Карбапенемы. При одновременном применении с препаратами группы карбапенемов наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, что примерно через 2 дня снижались вальпроевой кислоты на 60-100%. Поскольку это снижение является значительным и возникает быстро, применение препаратов группы карбапенемов у пациентов, состояние которых стабилизировалось при применении вальпроевой кислоты, нельзя считать целесообразным, а потому его следует избегать (см. Раздел «Особенности применения»).
Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. Поэтому при одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата.
С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
С нимодипином (перорально, и, как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
Другие взаимодействия.
Одновременное применение вальпроата с топираматом сопровождается появлением энцефалопатии и / или гипераммониемии. Пациенты, которые принимают эти два препарата, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.
Как правило, вальпроат не вызывает индукции ферментов. Поэтому он не снижает эффективности эстрогенов / прогестагенов у женщин, применяющих средства гормональной контрацепции.
С литием Депакин ® Энтерик 300 не влияет на уровень лития в плазме крови.
Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Вальпроат натрия является противоэпилептических средств, не содержит азота и действует на очень большой диапазон нападений. Действие препарата, скорее всего, связана с увеличением ГАМК-эргического активности головного мозга. Активной формой вальпроата натрия, которая применяется внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.
Хотя никаких рандомизированных двойных слепых исследований не проводилось, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований показывают, что внутривенный вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, у которых предыдущая традиционная терапия такими препаратами, как безодиазепины и фенитоин, оказалась неэффективной.
Согласно данным опубликованных клинических исследований удовлетворительный эффект был достигнут при применении болюсной дозы 15 мг / кг у взрослых и 20 мг / кг у детей при введении в течение не более 10 минут с последующим введение в дозе 1 мг / кг / час, если необходимо.
Фармакокинетика. После приема биодоступность вальпроевой кислоты в крови близка к 100% независимо от лекарственной формы, которая применялась. Максимальная концентрация в плазме крови, при условии приема натощак достигается в среднем через 3-4 часа после приема препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2-4 часа, если препарат принимается во время еды. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов, в зависимости от степени недоношенности, в то время как он составляет 20-30 часов у новорожденных, родившихся в срок, и младенцев в течение первого месяца жизни, и постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых, которые находятся в диапазоне 8-22 часов, со средним показателем 12:00. При длительном лечении требуется примерно два дня для того, чтобы достичь стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин ® Энтерик 300.
Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где ее концентрации достигают примерно одной десятой от общей концентрации в крови.
Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а потому не ускоряет свой распад или распад других веществ, таких как эстрогены / прогестагены и антагонисты витамина К.
Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, дозозависим и насыщаемая. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме 40-100 мг / л несвязанная фракция, как правило, составляет 5-15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно и количества имеющихся мест связывания.
Вальпроевая кислота интенсивно метаболизируется в печени (путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-омега-окисления). Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в ходе исследований на животных. Выводится преимущественно почками: 70% - в форме глюкуронида и ± 7% - в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Имеет место энтерогепатическая циркуляция.
Основные физико-химические свойства
Белые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.
Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 ° С.
Упаковка
№ 100 (10х10): по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Санофи Уинтроп Индастриа, Франция / Sanofi Winthrop Industrie, France.
Санофи-Авентис С.А., Испания / SANOFI-AVENTIS SA, Spain.
Местонахождение
1, ру де ля Вирж амбар ЕТ Лагравом 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция / 1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 - CARBON BLANC Cedex, France.
Ктра. С-35 (Ла Батллориа-Осталрик, км 63,09) 17404 Риеллс и Виабреа, (Жирона), Испания / Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea (Girona), Spain.
