Деноксиб капсулы 200 мг №30

Состав

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксиба;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон (К-30); натрия лаурилсульфат; стеарат магния; титана диоксида (Е 171); желатин.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Для капсул по 100 мг: белые непрозрачные желатиновые твердые капсулы размера «3» с гравировкой «М» на крышечке и «12» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком.

Для капсул по 200 мг: белые непрозрачные желатиновые твердые капсулы размера «1» с гравировкой «М» на крышечке и «13» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком.

Фармакотерапевтическая группа

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код ATС M01A H01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата ДЕНОКСИБ связан с ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам  in vivo .

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Тромбоциты. По данным клинических исследований с участием здоровых добровольцев, применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. . Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты на повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций.

Задержка жидкости Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЭ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЭ2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются через 3 ч после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки, как максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно. Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев представлены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1

Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

Воздействие употребления пищи. При применении препарата ДЕНОКСИБ при употреблении пищи с высоким содержанием жиров Сmax наблюдалась с задержкой примерно на 1–2 ч с повышением AUC от 10 до 20%. При применении препарата натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, которые связывают с низкой растворимостью в водной среде.

Одновременное применение препарата ДЕНОКСИБ с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. ДЕНОКСИБ в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от еды. Для улучшения всасывания следует применять более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (период полувыведения) (см. способ применения и дозы).

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиба почти полностью связывается с белками (приблизительно на 97%). Исследования  in vitro  доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественное связывание с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, примерно 57% дозы выводилось с калом и 27% – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также выявлялось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет абсорбционный процесс, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный t1/2 составляет примерно 11 часов при применении натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC – на 50% выше, чем у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. По данным исследований у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекокси. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (некорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% соответственно сравнительно со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг. , что наблюдалось во время клинического исследования, в котором было продемонстрировано не меньшую эффективность целекоксиба, по сравнению с напроксеном, в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. Способ применения и дозы) Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили. Также не проводилось исследование продолжительностью более 24 недель.

Расовая принадлежность. Учитывая результаты мета-анализа фармакокинетических исследований, было предположено, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренными (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу ДЕНОКСИБа в капсулах следует уменьшить примерно на 50% при применении пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью). Исследований у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводились. Применение препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований у пациентов с ОПН не проводили. Подобно другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), ДЕНОКСИБ не рекомендован для применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Побочные реакции»).

Показания

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания

ДЕНОКСИБ противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);
• с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; у таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);
• после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);
• в которых были зарегистрированы реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечение. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВП, повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно применяющих ДЕНОКСИБ и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловую кислоту), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не приводит ни к большему терапевтическому эффекту, чем к применению НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

По данным двух исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническими заболеваниями сердца соответственно выявлено, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100 мг).

Обычно не рекомендуется одновременно применять ДЕНОКСИБ и ацетилсалициловую кислоту в обезболивающих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). ДЕНОКСИБ нельзя применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина пациентам пожилого возраста, пациентам с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также пациентам с нарушениями почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует проводить мониторинг АД, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня АД.

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина пациентам пожилого возраста и лицам с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует проводить мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять соответствующее количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении ДЕНОКСИБ с диуретиками следует наблюдать за пациентами относительно появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода полувыведения.

При одновременном применении ДЕНОКСИБ с дигоксином следует проводить мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП приводили к повышению уровня лития в плазме крови и снижению почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ с препаратами лития следует проводить мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек).

Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения препарата ДЕНОКСИБ с метотрексатом следует проводить мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата ДЕНОКСИБ с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

В течение одновременного применения препарата ДЕНОКСИБ с циклоспорином следует проводить мониторинг пациентов по признакам нарушения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрекседы. Одновременное применение препарата ДЕНОКСИБ и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического воздействия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким t1/2 (например диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметоном) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дни после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными средствами, известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований  in vitro  свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не субстрат, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, возможно взаимодействие лекарственных средств  in vivo  с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных средств.

Перед назначением целекоксиба следует оценить анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом ДЕНОКСИБ может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно применяющих ДЕНОКСИБ и кортикостероиды, по появлению признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботические явления. По данным клинических исследований нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП длительностью до 3 лет, выявлен повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических реакций, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобен всем НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов риска. . Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдениях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

По данным клинического исследования APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба), наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (летального исхода из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с НПВП следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать развитие таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск возникновения серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

По данным исследования CLASS, суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки составили 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. При этом частота артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. По данным двух крупных контролируемых клинических исследований применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена ​​повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. Противопоказания).

Пациенты после инфаркта миокарда. В процессе наблюдений, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применяющие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой-либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал,

Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превалировать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если ДЕНОКСИБ применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует проводить мониторинг пациентов относительно признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, приводят к серьезным побочным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, применявших ДЕНОКСИБ или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших препарат в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4% пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами, не имевшими этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИЗЗС, табакокурение, употребление алкоголя. . Большинство сообщений о побочных реакциях с летальным исходом со стороны желудочно-кишечного тракта, которые поступали в послерегистрационный период, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того,

В процессе исследования CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП:

• применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превалировать повышенный риск возникновения кровотечения; у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать признаки и симптомы образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно приступить к обследованию и лечению и прекратить применение препарата ДЕНОКСИБ до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует проводить более тщательный мониторинг пациентов по признакам желудочно-кишечного кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в 3 раза или более выше верхнего предела нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ (приблизительно в 3 или более раз относительно верхнего предела нормы) наблюдалось примерно у 1% пациентов, принимавших НПВП. Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь), применение ДЕНОКСИБ следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата ДЕНОКСИБ, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проводить мониторинг АД в начале применения препарата и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. У некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если ДЕНОКСИБ применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует проводить мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играли почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависящее от дозы уменьшение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживание, гиповолемия, сердечная недостаточность, дисфункция печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП обычно сопровождается возвращением в состояние, наблюдавшееся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата ДЕНОКСИБ на почки может ускорять прогрессирование существующего нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения ДЕНОКСИБ следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении препарата ДЕНОКСИБ следует проводить мониторинг функции почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превалировать риск нарушения функции почек. Если ДЕНОКСИБ применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. ДЕНОКСИБ является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за получением неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы связано с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, включающую хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение ДЕНОКСИБ противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. Противопоказания). При применении препарата ДЕНОКСИБ пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует проводить мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. ДЕНОКСИБ может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и необходимости прекращения применения препарата ДЕНОКСИБ при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. ДЕНОКСИБ противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения ДЕНОКСИБа у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной кровопотерей, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата ДЕНОКСИБ есть какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

НПВП, в том числе ДЕНОКСИБ, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и ИЗОС могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов по появлению признаков кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата ДЕНОКСИБ, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг подразумевает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

По данным контролируемых клинических исследований, повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдалось у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого уклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови. Поскольку при применении препарата ДЕНОКСИБ существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует проводить мониторинг пациентов по признакам и симптомам нарушения свертываемости крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (в том числе препарат ДЕНОКСИБ) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены препарата ДЕНОКСИБ у женщин, имеющих трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия.

Препарат содержит лактозу. При установлении непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Применение НПВП, в том числе препарата ДЕНОКСИБ, в течение ІІІ триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности.

Соответствующие контролируемые исследования применения целекоксиба беременным женщинам не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, которая составляла 2 . Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращивание ребер, сращивание сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцистом и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, утраты плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2-4% значительных врожденных дефектов и 15-20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды. Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, получаемые для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба.

Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Кормление грудью. Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для грудного ребенка составляла 10-40 мкг/кг/сутки, что составляет менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в перечислении на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщали ни о каких побочных реакциях.

Применять ДЕНОКСИБ женщинам, кормящим грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате ДЕНОКСИБ, а также любыми потенциальными побочными эффектами ДЕНОКСИБ или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски его применения и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Этот препарат можно принимать независимо от еды.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг/сут однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза ДЕНОКСИБ составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг/сут, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда-Пью) дозу препарата следует снизить на 50%. Применение препарата ДЕНОКСИБ не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб следует применять начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность. Применять ДЕНОКСИБ пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше, чем потенциальный риск, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и мониторить состояние пациента по поводу развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, применявших целекоксиб в процессе дорегистрационных клинических исследований, возраст более 3300 пациентов составлял 65-74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных отличий относительно эффективности для этой категории пациентов и пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в процессе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины крови и креатинином) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацию тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе избирательно подавляющих ЦОГ-2,

Дети.

ДЕНОКСИБ не показан для использования детям.

Передозировка

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и запятая (см. раздел «Особенности применения»).

В процессе клинических исследований случаев передозировки целекоксибом не зарегистрировано. В результате применения препарата в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (> 97%) можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60-100 г для взрослых, 1-2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после инъекции наблюдаются симптомы. передозировка, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза в 5–10 раз превышает рекомендуемую дозу).

Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные эффекты

Есть данные о способности развития последующих побочных реакций.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:  запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, молотая, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота, коростень, перфорация с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение. клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка, тромбоз глубоких вен, васкулит, сердцебиение, тахикардия.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, сепсис, внезапный летальный исход, ана ангионевротический отек.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго, атаксия, суицид (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий), ишемический инсульт, асептический менингит, агевзия, , летальное внутричерепное кровоизлияние.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах, лабиринтит.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровней АСТ и АЛТ), холелитиаз, некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Метаболические и алиментарные расстройства:  повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, повышенный уровень калия в крови крови, повышенный уровень тестостерона в крови, гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны костно-мышечной системы:  артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макуло-папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь, ОПН, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Травма, отравление и усложнение процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Для этого лекарственного средства не требуются какие-либо специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

МИКРО ЛАБС ЛИМИТЕД/MICRO LABS LIMITED.

Адрес

Участок №. S.155 - S.159 и N1, Промышленная зона Верна, Фаза III и Фаза IV, Верна Салкетт, In-403 722, Индия/PLOT NO. S.155 TO S.159 & N1, VERNA INDUSTRIAL ESTATE, PHASE III & PHASE IV, VERNA SALCETTE, IN-403 722, Индия.