Состав
действующее вещество: будесонид;
1 твердая капсула с кишечнорастворимыми гранулами содержит 3 мг будесонида;
Вспомогательные вещества: сахарные шарики, лактоза, повидон К 25 метакриловой кислоты метилметакрилата сополимер (1: 1) = эудрагит L 100, метакриловой кислоты метилметакрилата сополимер (1: 2) = эудрагит S 100, сополимер метакрилата аммония тип В = эудрагит RS, сополимер метакрилата аммония тип А = эудрагит RL, триэтилцитрат, тальк, желатин, титана диоксид (Е 171), эритрозин (Е 127), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), натрия лаурилсульфат.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. точный механизм действия будесонида (inn — budesonidum) при лечении болезни крона не выяснен. данные клинико-фармакологического исследования и других контролируемых клинических исследований четко свидетельствуют, что механизм влияния будесонида базируется в основном на местном действии в кишечнике. будесонид является гкс с высоким локальным противовоспалительным действием. в дозах, клинически эквивалентных дозам системных гкс, будесонид вызывает значительно меньшее угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает меньшее влияние на маркеры воспаления.
Буденофальк проявляет дозозависимое влияние на уровень кортизола в плазме крови, который при рекомендуемой дозе 3 мг будесонида 3 раза в сутки является, вероятно, ниже, чем равноэффективные дозы системных ГКС.
Клиническая эффективность и безопасность
Взрослые. Клиническое исследование у пациентов с болезнью Крона. В рандомизированном двойном слепом с двойной имитацией исследовании у лиц с болезнью Крона легкой и средней степени (200 CDAI 400), с вовлечением подвздошной и/или восходящей кишки, эффективность 9 мг будесонида в виде одной суточной дозы (9 мг OD) сравнивали с применением 3 мг будесонида 3 раза в сутки (3 мг TID).
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов в ремиссии (CDAI 150) на 8-й неделе.
Всего 471 пациент был включен в исследование (полный набор анализа, ФАС), 439 пациентов были в соответствии с протоколом (РР) набора анализа. Не было никаких значимых различий в исходных характеристиках обеих групп лечения. В подтверждение анализа 71,3% пациентов были в ремиссии в группе 9 мг OD и 75,1% — в группе 3 мг TID (P: 0,01975), что демонстрировало не меньшую эффективность 9 мг будесонида OD к 3 мг будесонида TID.
Не сообщалось о связанных с препаратом серьезных побочных эффектах.
Дети. Клинические исследования аутоиммунного гепатита. Безопасность и эффективность будесонида изучали в течение 6 мес у 46 пациентов педиатрического профиля в возрасте от 9 до 18 лет. С целью индукции ремиссии 19 участников принимали будесонид (9 мг) и 27 пациентов — преднизон (начальная доза — 40 мг). Затем пациентам изменили терапию на открытый прием будесонида в течение 6 мес.
Доля пациентов с полным ответом (а именно нормализацией уровня АсАТ и АлАТ без стероидоспецифических нежелательных явлений) была значительно меньше в группе пациентов ≤18 лет по сравнению с группой взрослых. Однако после дальнейшего 6-месячного лечения будесонидом различия между возрастными группами стали значительно меньше. Значимых различий между пациентами, сначала принимавшими преднизон и будесонид, относительно доли пациентов, достигших полного ответа, не наблюдалось.
Фармакокинетика
Общие свойства будесонида
Всасывание. Биодоступность при пероральном приеме как у добровольцев, так и у пациентов с болезнью Крона натощак составляет около 9–13%.
Распределение. Будесонид имеет высокий объем распределения (около 3 л/кг массы тела). Связывание с белками плазмы крови составляет 85–90%.
Биотрансформация. Будесонид подвергается интенсивной биотрансформации в печени (≈90%) до метаболитов с низкой глюкокортикоидной активностью. ГКС-активность основных метаболитов, 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона, которые образуются из-за CYP 3A, составляет 1% таковой будесонида.
Выведение. Средний T½ после перорального приема составляет около 3–4 ч. Среднее значение клиренса составляет около 10 л/мин.
Специфические группы пациентов (пациенты с нарушениями функции печени). В зависимости от типа и тяжести заболевания метаболизм будесонида из-за CYP 3A у этих пациентов может быть снижен.
Особенности будесонида
Поглощение. Благодаря специальному кишечно-растворимому покрытию гранул, содержащихся в твердых капсулах Буденофалька 3 мг, поглощение происходит с задержкой в 2–3 ч. У здоровых добровольцев, как и у лиц с болезнью Крона, Cmax будесонида в плазме крови, которая составляет 1–2 нг/мл, в среднем отмечается через 5 ч после приема 1 капсулы Буденофалька 3 мг перед едой. Максимальное высвобождение происходит в терминальном отделе подвздошной и слепой кишки, основных участках воспаления при болезни Крона.
Высвобождение будесонида из Буденофалька у пациентов с илеостомой является таким же, как у здоровых добровольцев или пациентов с болезнью Крона, и составляет 30–40% высвобожденного будесонида, который находится в илеостомическом мешке. Это указывает на то, что значительное количество будесонида из Буденофалька транспортируется в норме до толстой кишки.
Одновременный прием пищи может задержать проход по ЖКТ примерно на 2–3 ч. В таких случаях лаг-фаза составляет около 6–8 ч, но это не меняет скорости поглощения.
Специфические группы пациентов (пациенты с нарушениями функции печени)
Как показано для пациентов с аутоиммунным гепатитом, системная доступность будесонида может повыситься у пациентов с нарушением функции печени. Как только улучшается функция печени, нормализуется метаболизм будесонида.
Системная биодоступность будесонида достоверно выше у пациентов с последней стадией первичного желчного цирроза (стадия IV), чем на ранних стадиях этого заболевания (стадия I/II), AUC была в среднем в 3 раза больше после повторного приема 3 мг будесонида 3 раза в сутки.
Показания
Болезнь крона легкой или умеренной степени тяжести с локализацией в подвздошной кишке (части тонкого кишечника) и/или восходящей ободочной кишке (части толстого кишечника); коллагенозный колит; аутоиммунный гепатит.
Лечение Буденофальком оказывается неэффективным у пациентов с болезнью Крона, которая распространяется на верхнюю часть ЖКТ.
С учетом местного действия препарата Буденофальк вряд ли будет эффективен при внекишечных симптомах болезни, например проявляющихся на коже, глазах или суставах.
Применение
Болезнь крона
Взрослые (старше 18 лет): рекомендуемая суточная доза составляет 3 капсулы 1 раз утром или по 1 капсуле (содержащей 3 мг будесонида) 3 раза в сутки (утром, днем и вечером), если это удобнее для пациента.
Коллагенозный колит
Взрослые (старше 18 лет): рекомендуемая суточная доза составляет 3 капсулы 1 раз утром перед завтраком (соответствует суточной дозе 9 мг будесонида).
Аутоиммунный гепатит
Взрослые
Индукция ремиссии. Для индукции ремиссии (то есть для нормализации повышенного уровня печеночных ферментов) рекомендуемая суточная доза соответствует 1 твердой капсуле 3 раза в сутки (утром, днем и вечером, что эквивалентно общей суточной дозе 9 мг будесонида).
Поддержание ремиссии. После достижения ремиссии рекомендуемая дневная доза соответствует 1 твердой капсуле 2 раза в сутки (утром и вечером, что эквивалентно общей суточной дозе 6 мг будесонида). Если на фоне этого лечения наблюдается повышение уровня трансаминаз АлАТ и/или АсАТ, дозу следует повысить до 3 капсул в сутки, как для индукции ремиссии (эквивалентно общей дневной дозе 9 мг будесонида).
У пациентов, которые переносят азатиоприн, будесонид следует комбинировать с этим препаратом с целью поддержания ремиссии.
Пациенты с нарушением функции почек. Специфические рекомендации по дозированию для лиц с почечной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность относительно лиц с нарушением функции печени легкой и средней степени.
Капсулы следует принимать перед едой, глотая их целыми, запивая достаточным количеством жидкости (например стаканом воды).
Пациенты, испытывающие трудности с глотанием капсул, могут открыть их и принять только кишечно-растворимые гранулы с достаточным количеством жидкости. Это не повлияет на эффективность Буденофалька.
Продолжительность лечения обычно составляет 8 нед.
Как правило, желаемый эффект достигается через 2–4 нед.
Прием Буденофалька 3 мг нельзя прекращать сразу, а лишь постепенно снижая дозу. В течение первой недели дозу следует снизить до 2 капсул в сутки (утром и вечером). В течение второй недели следует принимать только 1 капсулу утром. После этого лечение можно прекратить.
Длительность применения. Болезнь Крона и коллагенозный колит. Типичная продолжительность лечения составляет 8 нед. Полный эффект обычно достигается после 2–4 нед приема.
Аутоиммунный гепатит. После достижения ремиссии лечение аутоиммунного гепатита следует продолжать в течение как минимум 24 мес. Если биохимическая ремиссия стабильная и на биопсии печени нет признаков острого воспаления, лечение можно завершить.
Прием Буденофалька 3 мг не следует прекращать внезапно. Препарат необходимо отменять постепенно (медленно снижая дозы). В течение первой недели дозу следует снизить до 2 твердых капсул в сутки (по 1 твердой капсуле утром и вечером). В течение второй недели пациент должен принимать по 1 твердой капсуле в сутки, только утром. Затем лечение можно прекратить.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, локальные кишечные инфекции (бактериальные, грибковые, амебные, вирусные), цирроз печени и признаки портальной гипертензии, например на поздней стадии первичного билиарного цирроза.
Побочные эффекты
Оценка частоты побочных реакций базируется на следующих параметрах: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000), включая отдельные сообщения.
Были спонтанные сообщения о нижеприведенных побочных реакциях Буденофалька в дозе 3 мг.
Очень редко, включая отдельные сообщения (1/10 000):
- нарушение метаболизма: отек ног, синдром Кушинга;
- со стороны ЦНС и периферической нервной системы: псевдоопухоль мозга, иногда с отеком оптического диска у подростков;
- нарушение опорно-двигательного аппарата: диффузная мышечная боль и слабость, остеопороз.
Некоторые из этих побочных реакций отмечали после длительного применения.
Редко возможны побочные эффекты, типичные для системных ГКС. Эти побочные реакции зависят от дозы, длительности лечения, сочетанного или предшествующего лечения другими ГКС и от индивидуальной чувствительности.
Клинические исследования, проведенные с участием пациентов с болезнью Крона, показали, что частота ассоциированных с ГКС побочных эффектов Буденофалька 3 мг составляет почти половину от отмечаемой при пероральном приеме равноэффективных доз преднизолона.
Со стороны кожи и подкожных тканей: аллергическая сыпь, красные стрии, петехии, экхимозы, стероидные акне, замедление заживления ран, контактный дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: асептический некроз костей (бедренной и головки плечевой кости).
Нарушения зрения: глаукома, катаракта.
Психические нарушения: депрессия, раздражительность, эйфория, ощущение усталости, слабость, головокружение.
Желудочно-кишечные нарушения: дискомфорт в области желудка, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, запор, тошнота, рвота.
Нарушение метаболизма: синдром Кушинга, лунообразное лицо, ожирение, снижение глюкозотолерантности, сахарный диабет, задержка натрия вследствие образования отеков, повышение экскреции калия, бездействие и/или атрофия коры надпочечников, задержка роста у детей, нарушение секреции половых гормонов (например аменорея, гирсутизм, импотенция).
Сосудистые нарушения: АГ, повышение риска тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии), головная боль.
Нарушения иммунной системы: взаимодействие с иммунным ответом (например повышение риска инфекций).
Побочные реакции в рамках клинических исследований у пациентов с аутоиммунным гепатитом. В рамках клинических исследований с участием пациентов с аутоиммунным гепатитом нежелательные явления отмечали у 57% из 102 пациентов, получавших лечение будесонидом (по сравнению с 79% из 105 пациентов, получавших преднизон). Наиболее частыми побочными эффектами, которые наблюдались у пациентов, принимавших будесонид, были изменения кожи (в частности акне) [23% получавших лечение], эндокринные расстройства, такие как синдром Кушинга [16% получавших лечение], желудочно-кишечные расстройства [14% получавших лечение], психические расстройства (в основном — колебания настроения) [14% получавших лечение] и боли [12% получавших лечение]. За исключением головной боли, эти нежелательные явления наблюдались реже при приеме будесонида, чем при приеме преднизона.
Тип и частота побочных эффектов в подгруппе пациентов детского возраста были сопоставимы с аналогичными у взрослых пациентов (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Особые указания
Лечение буденофальком приводит к более значимому снижению системного уровня стероидов, чем обычная терапия пероральными стероидами. переход с терапии другими стероидами может вызвать симптомы, связанные с изменениями уровней системных стероидов.
Особенно тщательного медицинского наблюдения требуют пациенты с одним или несколькими из следующих заболеваний: туберкулез, АГ, сахарный диабет, остеопороз, пептическая язва (желудка или двенадцатиперстной кишки), глаукома, катаракта, случаи диабета или глаукомы в семейном анамнезе.
Могут возникать системные эффекты кортикостероидов, особенно при применении препарата в высоких дозах и в течение длительного периода. Подобные эффекты могут включать синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому и очень редко — широкий спектр психических/поведенческих расстройств.
Инфекции. Угнетение ответной реакции на воспаление и иммунной системы повышает восприимчивость к инфекции и тяжесть ее течения. Следует тщательно оценить риск осложнения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций на фоне лечения глюкокортикоидами. Клинические проявления могут быть атипичными, и серьезные инфекции, такие как сепсис и туберкулез, могут маскироваться и достигать развитой стадии до того, как они будут распознаны.
Ветряная оспа. Особого внимания заслуживает ветряная оспа, поскольку это заболевание может быть тяжелым, а иногда и летальным у пациентов с подавленным иммунитетом. Пациенты, которые не болели этим заболеванием, должны избегать тесного персонального контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем (герпес зостер). Если пациент заболел ветряной оспой, следует немедленно обратиться к врачу. Аналогичные рекомендации требуется предоставить родителям пациента-ребенка. Неиммунизированным пациентам, применяющим системные кортикостероиды или принимавшими их в течение последних 3 мес, после контакта с больным опоясывающим герпесом следует провести пассивную иммунизацию иммуноглобулином к вирусу опоясывающего герпеса (VZIG). Пассивную иммунизацию следует провести в течение 10 дней после контакта с ветряной оспой. Если ветряная оспа подтверждена, требуется немедленное специальное лечение.
Прием кортикостероидов не следует прекращать, может даже потребоваться повышение их дозы.
Корь. В случае контакта с больным корью пациенты с нарушением иммунитета должны, по возможности, получить инъекцию нормального иммуноглобулина как можно раньше после контакта.
Живые вакцины. Пациентам, длительно принимающим кортикостероиды, не следует вводить живые вакцины. Выработка антител в ответ на другие вакцины может быть снижена.
Пациенты с нарушениями функции печени. Исходя из опыта, полученного у пациентов с первичным билиарным циррозом поздней стадии, с циррозом печени, следует ожидать повышенной системной биодоступности будесонида у всех пациентов с серьезно нарушенной функцией печени. Однако у лиц с болезнью печени без цирроза будесонид в суточной дозе 9 мг был безопасен и хорошо переносился. Нет никаких данных о необходимости особых рекомендаций по дозировкам для пациентов с нецирротическими заболеваниями печени или с незначительными нарушениями функции печени.
Другие. ГКС может подавлять реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс. По этой причине пациентам, у которых отмечены хирургическое вмешательство или другие стрессы, следует назначать дополнительно системные ГКС.
Одновременного применения кетоконазола или других ингибиторов CYP 3A следует избегать.
Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы или фруктозы, недостаточности сахаразы-изомальтазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, а также с Lapp-лактазной недостаточностью или врожденной недостаточностью лактазы.
Пациентам с аутоиммунным гепатитом следует регулярно контролировать уровень трансаминаз (АлАТ, АсАТ) в плазме крови (каждые 2 нед в течение первого месяца лечения и как минимум — через каждые 3 мес в дальнейшем) с целью возможной коррекции дозы будесонида.
Прием препарата Буденофальк 3 мг может привести к положительным результатам допинг-тестов.
Применение в период беременности или кормления грудью. Опыта применения Буденофалька в период беременности нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат нельзя применять в период беременности, если только это не является абсолютно необходимым. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует исключить беременность и в течение лечения необходимо применять соответствующие контрацептивные средства.
Неизвестно, проникает ли будесонид, как другие ГКС, в грудное молоко. Поэтому при лечении Буденофальком 3 мг следует прекратить кормление грудью.
Дети. Из-за отсутствия в настоящее время достаточного опыта применения Буденофалька в педиатрии не следует применять препарат у детей в возрасте до 12 лет. Безопасность и эффективность применения Буденофалька 3 мг у подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлены. Доступные в настоящее время данные, полученные у подростков (возраст 12–18 лет) с аутоиммунным гепатитом, описаны в разделах ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Однако рекомендации по дозировке отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Буденофальк не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Но поскольку возможно возникновение некоторых побочных эффектов, следует быть внимательным и оценивать свое состояние перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Сердечные гликозиды. Действие гликозидов может потенцироваться дефицитом калия.
Салуретики. Экскреция калия может усиливаться.
Фармакокинетические взаимодействия
Цитохром P450 3A (CYP 3A)
Ингибиторы CYP 3A, такие как кетоконазол, ритонавир, тролеандомицин, эритромицин, циклоспорин, грейпфрутовый сок. Действие ГКС может усиливаться.
Индукторы CYP 3A, такие как карбамазепин и рифампицин, могут уменьшать выраженность как системного, так и местного действия будесонида на слизистую оболочку кишечника. Дозу будесонида необходимо корригировать.
Субстраты CYP 3A, такие как этинилэстрадиол, конкурируют с будесонидом за метаболизм. Если родство конкурирующего за CYP 3A соединения выше, это может вызвать повышение концентрации будесонида в плазме крови. Если будесонид имеет большую связывающую способность к CYP 3A, в плазме крови могут повышаться уровни конкурирующих соединений. В таких случаях доза будесонида или конкурирующего вещества требует коррекции.
У женщин, принимавших эстрогены или пероральные контрацептивы, сообщалось о повышении концентрации в плазме крови и усилении действия ГКС. Эти взаимодействия не отмечены при применении комбинированных низкодозированных пероральных контрацептивов.
Одновременное применение циметидина и будесонида может вызвать некоторое, однако клинически незначительное, повышение уровня будесонида в плазме крови. Применение омепразола не влияет на фармакокинетику будесонида.
Нельзя исключить потенциальные взаимодействия со стероидсвязывающими смолами, такими как колестирамин и антациды. При одновременном приеме с Буденофальком такие взаимодействия могут привести к уменьшению выраженности эффекта будесонида. Следовательно, эти препараты необходимо принимать отдельно с интервалом не менее 2 ч.
Передозировка
До настоящего времени случаи передозировки не описаны. учитывая свойства будесонида, передозировка с развитием токсических проявлений маловероятна.
Условия хранения
При температуре до 25 °c.
