Состав
действующее вещество: интерферон бета-1b;
1 мл раствора, готового к применению, содержит 0,25 мг (8,0 миллионов международных единиц (МЕ)) рекомбинантного интерферона бета-1b *;
1 флакон с порошком лиофилизированным для приготовления раствора для инъекций содержит 0,3 мг (9600000 МО) рекомбинантного интерферона бета-1b при рассчитанном избытка заполнения 20%;
Вспомогательные вещества: альбумин человека, манит (Е 421).
Растворитель: 1,2 мл 0,54% раствора натрия хлорида.
* Сделано с помощью генно-инженерной технологии из штамма Escherichia coli .
Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизированный белого цвета для приготовления раствора для инъекций и прозрачный растворитель, не содержащий видимых частиц.
Фармакологическая группа
Интерфероны. Интерферон бета-1b.
Код АТХ L03A B08.
Фармакологические свойства
Фармакологические
Механизм действия. Интерфероны принадлежат к семейству цитокинов, которые являются естественными протеинами. Молекулярная масса интерферонов составляет от 15000 до 21000 дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Биологическая активность интерферона-альфа, интерферона-бета и интерферона-гамма определенным образом совпадает, однако имеет отличия. Активность интерферона бета-1b является видоспецифической. Несмотря на это, наиболее важную фармакологическую информацию о интерферон бета-1b получают в исследованиях клеток человека в культурах или в исследованиях с участием человека in vivo.
Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммунорегулирующее активность. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе (РС) окончательно не выяснен. Однако известно, что биологические свойства по модификации соответствующей реакции на интерферон бета-1b опосредуются его взаимодействием со специфическими рецепторами, выявленными на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые считаются медиаторами биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, лечившихся интерфероном бета-1b. Интерферон бета-1b снижает способность к связыванию и повышает интернализацию и разрушения рецептора интерферона гамма. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.
Не проводилось никаких отдельных исследований влияния Бетаферону® на сердечно-сосудистую систему, дыхательную систему и функции эндокринных желез.
Клиническая безопасность и эффективность
Рецидивно-ремитивний течение РС
Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон® пациентам с рецидивирующим-ремитивним ходом РС, которые могли ходить без посторонней помощи (базовые показатели по шкале EDSS (расширенная шкала оценки состояния инвалидности) от 0 до 5,5). У пациентов, получавших Бетаферон®, наблюдали снижение частоты (30%), тяжести клинических обострений и числа госпитализаций вследствие заболевания. Кроме этого, наблюдали удлинение периода ремиссии. Отсутствуют данные о влиянии препарата Бетаферон® на продолжительность рецидивов или на симптомы в промежутках между рецидивами, также не отмечено существенного влияния на прогрессирование заболевания при рецидивной-ремитивному течения РС.
Вторично прогрессирующее течение РС
Было проведено два контролируемых клинических исследования с применением препарата Бетаферон®, в которых приняли участие 1657 пациентов с вторично прогрессирующим течением РС (исходные показатели по шкале EDSS от 3 до 6,5; то есть пациенты могли самостоятельно ходить).
В ретроспективном мета с учетом данных обоих исследований было обнаружено общий терапевтический эффект имел статистическую значимость (p = 0,0076; 8,0 млн МЕ Бетаферон® по сравнению с применением плацебо).
В обоих исследованиях у пациентов с вторично прогрессирующим течением РС, получавших Бетаферон®, наблюдали снижение частоты (30%) клинических обострений. Отсутствуют данные о влиянии препарата Бетаферон® на продолжительность периодов обострений.
Единичный клиническое проявление, что дает основания подозревать заболевания РС
Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон® пациентам с единичным клиническим проявлением и данными магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые давали возможность предположить наличие у них РС (по крайней мере два бессимптомных поражения обнаружено в Т2-режиме МРТ).
В ходе плацебо-контролируемого фазы на фоне применения препарата Бетаферон® наблюдалось замедление процесса прогрессирования от первого клинического проявления клинически достоверного рассеянного склероза (CDMS) со статистической и клинической значимости. Об устойчивости лечебного эффекта также свидетельствует отсрочки времени прогрессирования к РС по критериям Макдональда.
В ходе анализа подгрупп по исходными факторами были выявлены признаки эффективности влияния на прогрессирование к развитию клинически достоверного рассеянного склероза во всех подгруппах, которые исследовались.
Отмечено хорошую переносимость лечения Бетаферон®, о чем свидетельствует высокий процент пациентов, прошедших исследование полностью (93% в группе, получавшей Бетаферон®). С целью повышения переносимости препарата Бетаферон® проводили титрование доз, в начале терапии применяли нестероидные противовоспалительные препараты. Кроме этого, большинство пациентов в течение исследования пользовались шприцем для самостоятельного введения препарата.
В открытой фазе последующего наблюдения отмечено сохранение терапевтического эффекта при переходе в CDMS через 3 и 5 лет, даже несмотря на тот факт, что для большинства пациентов с плацебо-группы терапия препаратом Бетаферон® была начата только со второго года.
Рецидивно-ремитивний течение РС, вторично прогрессирующее течение РС и единичный клиническое проявление, что дает основания подозревать заболевания РС
Во всех исследованиях РС Бетаферон® показал свою эффективность по снижению активности заболевания (острого воспаления центральной нервной системы и временных изменений в тканях), о чем свидетельствуют данные МРТ. Пока окончательно не выяснен связь между активностью РС по результатам МРТ и клиническими результатами.
Данные доклинических исследований
Не проводилось исследований острой токсичности.
Поскольку грызуны не дают реакции на человеческий интерферон бета-1b, оценка риска основывалась на исследованиях с многократным введением препарата, которые проводились на макаках-резус. Наблюдалась транзиторная гипертермия, а также значительное преходящее повышение уровня лимфоцитов и значительное преходящее снижение количества тромбоцитов и сегментоядерных нейтрофилов.
Долговременные доклинические исследования не проводились. Результаты исследований репродуктивной функции, проведенные на макаках-резус, указывают на токсичность для матери и повышение частоты выкидышей, что отображается в показателях пренатальной смертности. У животных, родившихся не наблюдалось никаких врожденных пороков. Исследования по фертильности не проводились. Не наблюдалось никакого влияния на Эстральный цикл обезьян. Учитывая опыт применения других интерферонов, существует вероятность нарушения фертильности у лиц мужского и женского пола.
Результаты проведенного исследования генотоксичности (тест Эймса) не указывают на существование мутагенного действия. Исследований канцерогенности не проводилось. Результаты теста трансформации клеток in vitro не указывают на канцерогенное действие.
Фармакокинетика
У пациентов и добровольцев проводили мониторинг уровня препарата Бетаферон® в сыворотке крови путем неспецифического биоанализа. После подкожного применения 0,5 мг (16,0 млн МЕ) интерферона бета-1b максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-8 ч после введения и составляет около 40 МЕ / мл. По данным различных исследований средний клиренс и период полувыведения из сыворотки крови в фазе распределения составляют соответственно не более 30 мл / мин -1 / кг -1 и 5:00.
Применение препарата Бетаферон® через день не вызывает повышения уровня препарата в сыворотке, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.
Биодоступность интерферона бета-1b при подкожном введении равнялась примерно 50%.
Показания
- Единичный клиническое проявление демиелинизации, что сопровождается выраженным воспалительным процессом, тяжесть которого оправдывает назначение кортикостероидов внутривенно, при условии исключения альтернативных диагнозов и если установлено, что такие пациенты имеют высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза.
- Рецидивно-ремитивний течение рассеянного склероза при наличии в анамнезе двух или более обострений в течение последних двух лет.
- Вторично прогрессирующее течение рассеянного склероза с активным течением заболевания, характеризующееся обострениями.
Противопоказания
- Начало терапии в течение беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
- Повышенная чувствительность в анамнезе к естественному или рекомбинантного интерферона бета, альбумина человека или к любой из вспомогательных веществ.
- Имеется тяжелая депрессия и / или суицидальные настроения (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
- Заболевания печени в стадии декомпенсации (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Специальных исследований взаимодействия препарата Бетаферон® с другими лекарственными средствами не проводилось.
Влияние Бетаферон® на метаболизм лекарственных средств у больных с РС (при применении препарата в дозе 250 мкг (8,0 млн МЕ) через день) неизвестен. Во время применения препарата Бетаферон® кортикостероиды и АКТГ, предназначавшихся на период до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо.
Применение препарата Бетаферон® одновременно с другими иммуномодуляторами, кроме кортикостероидов или АКТГ, не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.
Интерфероны снижают активность печеночных цитохром P450-зависимых ферментов у человека и животных. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Бетаферон® в комбинации с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс и клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома P450, например с противоэпилептическими средствами. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему гемопоэза.
Исследований взаимодействия препарата с противоэпилептическими средствами не проводили.
Особенности по применению
Расстройства иммунной системы
Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатии сопровождалось развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с шокоподобное симптомами и летальным исходом.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
В редких случаях при терапии препаратом Бетаферон® наблюдался панкреатит, часто сопровождался гипертриглицеридемией.
Неврологические расстройства
Бетаферон® следует применять с осторожностью пациентам с депрессивными расстройствами в настоящее время или в анамнезе, в том числе больным с суицидальными мыслями в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»). Известно, что частота развития депрессии и суицидальных настроений растет в популяции больных РС в связи с применением интерферона. Больных, получающих препарат Бетаферон®, нужно информировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомы депрессии и / или суицидальных мыслей своего врача. Больные с признаками депрессии во время терапии препаратом Бетаферон® должны находиться под тщательным наблюдением и при необходимости получить соответствующее лечение. Можно рассмотреть вопрос об отмене терапии препаратом Бетаферон® (см. Разделы «Противопоказания», «Побочные реакции»).
Следует с осторожностью применять Бетаферон® пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе больных, получающих терапию противоэпилептическими средствами, в том числе в случаях, когда не удается обеспечить надлежащий контроль эпилепсии с помощью указанных средств (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »,« Побочные реакции »).
Этот препарат содержит человеческий альбумин и поэтому существует потенциальный риск передачи вирусных заболеваний. Нельзя исключать риск передачи болезни Кройцфельдта-Якоба.
Лабораторные показатели
Пациентам с заболеванием щитовидной железы в анамнезе рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы, в других случаях - по клиническим показаниям.
Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при обследовании пациентов с РС, до начала терапии препаратом Бетаферон®, регулярно после ее начала и впоследствии время от времени при отсутствии клинических симптомов рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, биохимический анализ крови , в т.ч. определение показателей функции печени, например АСТ (СГОТ), АЛТ (СГПТ) и γ-ГТ.
При лечении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (отдельно или в сочетании с другими расстройствами) может потребоваться более тщательном мониторинге развернутого анализа крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с нейтропенией из-за возможности развития лихорадки или инфекции. Сообщалось о случаях тромбоцитопении со значительным снижением количества тромбоцитов.
Нарушение функции печени и желчевыводящих путей
В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение препаратом Бетаферон®, часто наблюдалось бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, в большинстве случаев - легкой степени и преходящее по природе.
Во время применения препарата Бетаферон®, как и других бета-интерферонов, в редких случаях сообщалось о поражении печени тяжелой степени, включая печеночную недостаточность. Наиболее серьезные случаи часто наблюдались при одновременном применении других препаратов или веществ, которые ассоциируются с развитием гепатотоксичности, или при наличии у пациента сопутствующих состояний или заболеваний (например злокачественных опухолей с метастазами, тяжелых инфекционных заболеваний или сепсиса, алкогольной зависимости).
Необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков поражения печени. При повышенной активности печеночных трансаминаз рекомендуется назначить тщательный мониторинг и обследование пациента. При значительном повышении активности печеночных ферментов или при сочетании такого повышения с клиническими симптомами, такими как желтуха, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата Бетаферон®. При отсутствии клинических признаков поражения печени после нормализации уровня печеночных ферментов возможно повторное назначение терапии при соответствующем наблюдении за функциями печени.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью бета-интерферон применяют с осторожностью и с обеспечением тщательного мониторинга состояния таких больных.
Нефротический синдром
Во время лечения препаратами бета-интерферона сообщалось о случаях развития нефротического синдрома вследствие различных видов нефропатии, в том числе коллапсирующей формы Фокальносегментарный гломерулосклерозу (ФСГС), липоидного нефроза (ЛН), мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита (МПГН) и мембранозной гломерулопатии (МГП) . Упомянутые патологические состояния отмечались в разное время применения препарата и могут развиваться через несколько лет после начала лечения бета-интерфероном. Рекомендуется проводить периодический мониторинг с целью выявления ранних симптомов заболевания, таких как отеки, протеинурия и нарушения функции почек, особенно у пациентов с высоким риском развития почечной недостаточности. Необходимо немедленное лечение нефротического синдрома и решения вопроса о прекращении терапии препаратом Бетаферон®.
Расстройства сердечно-сосудистой системы
Бетаферон® следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или аритмии. Такие пациенты нуждаются мониторинга по выявлению в них ухудшение течения заболеваний сердца, в частности это касается начального периода лечения Бетаферон®.
Несмотря на то, что Бетаферон® не проявляет никакой прямого токсического действия на сердце, симптомы гриппоподобного синдрома, ассоциированного с применением бета-интерферонов, могут вызвать определенную нагрузку у пациентов с существующими серьезными сердечными заболеваниями. В постмаркетинговый период случаи ухудшения основной сердечной патологии, связанные с началом терапии препаратом Бетаферон®, у пациентов с тяжелыми болезнями сердца в анамнезе регистрировались очень редко.
Сообщалось о единичных случаях кардиомиопатии. В случае если во время лечения Бетаферон® развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение препаратом Бетаферон® следует прекратить.
Тромботическая микроангиопатия (TMA)
Во время лечения бета-интерферонами сообщалось о случаях развития тромботической микроангиопатии, в том числе с летальным исходом, которая проявлялась в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТПП) и гемолитико-уремического синдрома (ГУС). Подобные явления отмечали в разное время применения препарата, а период до их возникновения может занимать от нескольких недель до нескольких лет после начала терапии бета-интерфероном. К ранним клинических признаков заболевания относятся тромбоцитопения, новые эпизоды артериальной гипертензии, лихорадка, нарушения со стороны центральной нервной системы (например спутанность сознания, парез) и нарушение функции почек. Данные лабораторных исследований, которые могут свидетельствовать о наличии ТМА, включают снижение количества тромбоцитов, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови вследствие гемолитической анемии и присутствие шизоцитив (фрагменты эритроцитов) в мазках крови. Соответственно, при выявлении клинических признаков ТМА рекомендуется дополнительно проверить количество тромбоцитов в крови, уровень ЛДГ, мазки крови и функцию почек. В случае подтверждения диагноза ТМА необходимо немедленно провести лечение (с учетом возможности плазмафереза) и сразу отменить терапию препаратом Бетаферон®.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Могут наблюдаться серьезные реакции гиперчувствительности (единичные, но в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). Если наблюдаются указанные реакции, следует отменить Бетаферон® и начать соответствующее лечение.
У пациентов, получавших лечение препаратом Бетаферон®, наблюдались случаи некроза в месте инъекции (см. Раздел «Побочные реакции»). Размер некроза может быть значительным и распространяться на мышечные фасции, а также на жировую ткань и вследствие этого приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков, реже - пересадка кожи. Процесс заживления при этом может длиться до 6 месяцев.
При появлении признаков повреждения целостности кожи, может сопровождаться отеком или выделением жидкости из места инъекции, пациенту рекомендуется обратиться к врачу перед началом инъекций препарата Бетаферон®.
При возникновении многочисленных поражений лечения Бетаферон® следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного поражения применения препарата Бетаферон® можно продолжать при условии, что некроз не является слишком распространенным, поскольку у некоторых пациентов во время лечения Бетаферон® наблюдалось заживление пораженных некрозом участков в месте инъекции.
С целью снижения риска развития некроза в месте введения больным следует рекомендовать:
- соблюдать правила асептики при инъекции,
- каждый раз менять место инъекции.
Частота возникновения реакций в месте инъекции может быть снижена благодаря применению инжектомату. Во время базового исследования у пациентов с единичным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевания РС, в большинстве случаев применялись инжектоматы. В ходе этого исследования отмечено меньше случаев развития некроза и других реакций в месте введения, чем при других базовых исследований.
Периодически следует контролировать правильность самостоятельного выполнения инъекций, особенно в случае возникновения местных реакций.
Иммуногенность
При применении всех протеинов с терапевтическими свойствами существуют потенциальные возможности для развития иммуногенности. В ходе контролируемых клинических исследований каждые 3 месяца проводили отбор проб сыворотки крови с целью отслеживания появления антител к препарату Бетаферон®. В ходе различных контролируемых клинических исследований с участием больных рецидивно-ремитивний течение РС и вторично прогрессирующее течение РС в 23-41% пациентов в сыворотке крови проявляли нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b, что подтверждалось по крайней мере двумя положительными результатами дальнейших лабораторных тестов. Из этих пациентов в 43-55% больных в ходе последующего периода наблюдения в соответствующем исследовании было выявлено стабильное отсутствие антител (по результатам двух последовательных отрицательных результатов тестов).
В упомянутых исследованиях развитие нейтрализующей активности связывался со снижением клинической эффективности только о возникновении рецидивов. Данные некоторых анализов позволяют предположить, что этот эффект может быть более выраженным у пациентов с высоким титрами нейтрализующей активности.
В ходе исследования с участием пациентов с единичным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевания РС, при измерении 1 раз в 6 месяцев нейтрализующий активность наблюдалась по крайней мере однократно в 32% (89) пациентов, получавших Бетаферон®, из которых в 60% ( 53) в течение 5-летнего периода статус по антител снова становился отрицательным (исходя из результатов последней оценки). За это время развитие нейтрализующей активности ассоциировался с существенным увеличением новых активных поражений и объемов участков поражений в Т2-режиме МРТ. Однако маловероятно, что этот факт связан со снижением клинической эффективности (что касается времени до наступления клинически достоверного рассеянного склероза (CDMS), времени до подтверждения прогрессирования по шкале EDSS и частоты рецидивов).
С развитием нейтрализующей активности связана появление новых нежелательных явлений.
В исследованиях in vitro было установлено, что Бетаферон® дает перекрестную реакцию с натуральным интерфероном бета. Однако исследования in vivo по этому поводу не проводили и клиническая значимость этого факта неизвестна.
Существуют единичные и неубедительны свидетельство о пациентах, у которых развилась нейтрализующая активность и получивших терапию препаратом Бетаферон®.
Решение о продолжении или прекращении лечения следует принимать с учетом всех аспектов состояния пациента, а не только данных по нейтрализующей активности.
Вспомогательные вещества
Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Информация по применению препарата Бетаферон® во время беременности ограничено. Имеющиеся данные свидетельствуют о возможности повышения риска спонтанного выкидыша. Противопоказано начинать лечение во время беременности (см. Раздел «Противопоказания»).
Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста при лечении этим препаратом должны принимать надежные контрацептивные мероприятия. При возникновении беременности во время лечения Бетаферон® или планировании беременности пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности и рассмотреть возможность прекращения лечения (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Пациенткам, которые имели высокую частоту рецидивов до начала лечения, в случае беременности необходимо взвесить соотношение риска развития тяжелых рецидивов после отмены препарата Бетаферон® и возможного повышения вероятности спонтанного выкидыша.
Кормления грудью. Неизвестно, выделяется интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмены терапии препаратом Бетаферон®.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние Бетаферон® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучали.
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, которые ассоциируются с применением препарата Бетаферон®, могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами у пациентов, имеющих склонность к возникновению таких побочных эффектов.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Бетаферон® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС.
Дозировка
Взрослые
Рекомендованную дозу препарата Бетаферон® 0,25 мг (8000000 МО), содержащегося в 1 мл раствора, готового к применению, вводят подкожно через день.
Обычно в начале лечения рекомендуется титровать дозу.
Лечение следует начинать с дозы 0,0625 мг (0,25 мл), что вводится подкожно через день, и постепенно увеличивать до 0,25 мг (1,0 мл) через день (см. Таблицу 1). Период титрования может быть изменен в случае появления существенных побочных эффектов. Для обеспечения необходимой эффективности должна быть достигнута доза 0,25 мг (1,0 мл) 1 раз в 2 дня.
Таблица 1. Схема титрования дозы *
День проведения инъекции | доза | Объем |
1,3,5 | 0,0625 мг | 0,25 мл |
7,9,11 | 0,125 мг | 0,5 мл |
13, 15, 17 | 0,1875 мг | 0,75 мл |
19, 21, 23 и далее | 0,25 мг | 1,0 мл |
* Период титрования можно изменять в случае появления существенных побочных эффектов.
Оптимальная доза окончательно еще не определена.
До сих пор неизвестно, как долго пациент должен лечиться. Есть результаты клинических исследований, в которых продолжительность лечения пациентов с рецидивно-ремитивним РС и вторично прогрессирующим РС достигала 5 и 3 лет соответственно. При рецидивно-ремитивний форме РС препарат продемонстрировал эффективность по лечению в течение первых 2 лет. Имеющиеся данные о дополнительных 3 лет терапии соответствуют устойчивой эффективности препарата Бетаферон®, обнаруженной в течение периода лечения в целом.
У пациентов с единичным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевание РС, отмечено существенное замедление процесса прогрессирования клинически достоверного РС в течение пятилетнего периода.
Не рекомендуется проводить лечения пациентов с рецидивно-ремитивним ходом РС, в которых произошло менее 2 рецидивов за последние 2 года, и у больных с вторично прогрессирующим РС, у которых не отмечалось активного течения заболевания в течение последних 2 лет.
В случае отсутствия ответа на лечение, например, при устойчивом прогрессе по результатам шкалы EDSS в течение 6 месяцев или если несмотря на терапию препаратом Бетаферон® необходимо провести по крайней мере 3 курса лечения АКТГ (АКТГ) или кортикостероидами в течение одного года, лечения Бетаферон® следует прекратить .
Способ применения.
Для подкожных инъекций.
Приготовление инъекционного раствора
Для растворения лиофилизированного интерферона бета-1b для инъекций используют предварительно заполненные шприцы с растворителем, поставляемых в комплекте, и иглу, чтобы ввести 1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида, 5,4 мг / мл (объемная масса 0 , 54%)) во флакон с препаратом Бетаферон®. Порошок должен раствориться полностью без встряхивания.
После растворения набирают 1,0 мл раствора из флакона в шприц для введения 0,25 мг Бетаферон®. Препарат Бетаферон® можно вводить с помощью соответствующего инжектора.
Проверка раствора перед использованием
Перед использованием внимательно осмотреть готовый раствор препарата. Это должно быть раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, слегка опалесцирующий или опалесцирующий. При наличии видимых включений или изменения цвета раствора его нельзя использовать.
Утилизация
Любой неиспользованный препарат или отходы утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Дети
Информация по применению препарата Бетаферон® детям до 12 лет отсутствует, поэтому не следует применять препарат этой группе пациентов.
Официальные клинические или фармакокинетические исследования с участием детей не проводилось. Однако ограниченные опубликованы данные позволяют предположить, что препарат Бетаферон® при его применении детям в возрасте от 12 до 16 лет в дозе 8,0 млн МЕ через день будет такой же профиль безопасности, как и у взрослых.
Передозировка
Применение интерферона бета-1b не сопровождалось серьезными побочными эффектами, которые ставят под угрозу жизненно важные функции взрослых онкологических пациентов при индивидуальных дозах до 5,5 мг (176 000 000 МЕ) внутривенно 3 раза в неделю.
Побочные эффекты
В начале лечения побочные реакции наблюдаются довольно часто, но в ходе дальнейшего лечения их частота, как правило, уменьшается. К наиболее распространенным отмеченных побочных реакций относятся гриппоподобный симптомокомплекс (лихорадка, озноб, артралгия, плохое самочувствие, потливость, головная боль или миалгия), преимущественно обусловленные фармакологическим действием лекарственного средства, и реакции в месте инъекций. Часто после введения препарата Бетаферон® возникали реакции в месте инъекций. Гиперемия, припухлость, изменение цвета кожи, воспаление, боль, гиперчувствительность, некроз и неспецифические реакции в значительной степени ассоциируются с применением препарата Бетаферон® в дозе 0,25 мг (8,0 млн МЕ).
Для улучшения переносимости, обычно в начале лечения рекомендуется титровать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Симптомы, подобные гриппу, можно минимизировать путем введения нестероидных противовоспалительных препаратов.
Частоту возникновения реакций в месте инъекции можно снизить благодаря применению инжектомату.
Представленный ниже перечень побочных реакций составлен на основе результатов клинических исследований (таблица 2, побочные реакции и отклонения лабораторных показателей от нормативных значений) и данных постмаркетингового (таблица 3, где частота определена на основе обобщенных клинических данных (очень часто ≥1 / 10 частые ≥ 1/100 - <1/10, нечастые ≥ 1/1 000 - <1/100, единичные ≥1 / 10000 - <1/1 000, редкие <1/10 000) применение препарата Бетаферон®. Опыт применения препарата бетаферон ® пациентам с РС ограничен, соответственно, побочные реакции, возникают очень редко, могли не наблюдаться вообще.
Таблица 2. Побочные реакции и отклонения лабораторных показателей, встречались с частотой ≥ 10%, и соответствующее в процентах для группы плацебо; побочные реакции, имеющие существенный связь с применением препарата <10%, исходя из данных клинических исследований.
Побочные реакции и отклонения лабораторных показателей по классам систем органов | Единичный клиническое проявление, что дает основания подозревать заболевание РС (BENEFIT) # | Вторично прогрессирую чей ход РС (Европейское исследование) | Вторично прогрессирую чей ход РС (Северо-американское исследование) | Рецидивно-ремитивний течение РС |
Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) n = 292 (n = 176) | Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) n = 360 (n = 358) | Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) n = 317 (n = 308) | Бетаферон® 0,25 мг (плацебо) n = 124 (n = 123) |
Инфекции и инвазии |
инфекции | 6% (3%) | 13% (11%) | 11% (10%) | 14% (13%) |
абсцесс | 0% (1%) | 4% (2%) | 4% (5%) | 1% (6%) |
Со стороны крови и лимфатической системы |
Снижение количества лимфоцитов (<1500 / мм) ' L ° | 79% (45%) | 53% (28%) | 88% (68%) | 82% (67%) |
Снижение абсолютного числа нейтрофилов (<1500 / мм) ' L * ° | 11% (2%) | 18% (5%) | 4% (10%) | 18% (5%) |
Снижение количества лейкоцитов крови (<3000 / мм) ' L * ° | 11% (2%) | 13% (4%) | 13% (4%) | 16% (4%) |
лимфаденопатия | 1% (1%) | 3% (1%) | 11% (5%) | 14% (11%) |
Расстройства питания и обмена веществ |
Снижение уровня глюкозы в крови (<55 мг / дл) ' | 3% (5%) | 27% (27%) | 5% (3%) | 15% (13%) |
психические расстройства |
депрессия | 10% (11%) | 24% (31%) | 44% (41%) | 25% (24%) |
беспокойство | 3% (5%) | 6% (5%) | 10% (11%) | 15% (13%) |
Со стороны нервной системы |
Головная боль L | 27% (17%) | 47% (41%) | 55% (46%) | 84% (77%) |
головокружение | 3% (4%) | 14% (14%) | 28% (26%) | 35% (28%) |
бессонница | 8% (4%) | 12% (8%) | 26% (25%) | 31% (33%) |
мигрень | 2% (2%) | 4% (3%) | 5% (4%) | 12% (7%) |
парестезии | 16% (17%) | 35% (39%) | 40% (43%) | 19% (21%) |
Со стороны органов зрения |
конъюнктивит | 1% (1%) | 2% (3%) | 6% (6%) | 12% (10%) |
Расстройства зрения L | 3% (1%) | 11% (15%) | 11% (11%) | 7% (4%) |
Со стороны органов слуха и равновесия |
Ушная боль | 0% (1%) | <1% (1%) | 6% (8%) | 16% (15%) |
Со стороны сердца |
Учащенное сердцебиение * | 1% (1%) | 2% (3%) | 5% (2%) | 8% (2%) |
Со стороны сосудов |
вазодилатация | 0% (0%) | 6% (4%) | 13% (8%) | 18% (17%) |
Артериальная гипертензия ° | 2% (0%) | 4% (2%) | 9% (8%) | 7% (2%) |
Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки |
Инфекции верхних дыхательных путей | 18% (19%) | 3% (2%) | | |
синусит | 4% (6%) | 6% (6%) | 16% (18%) | 36% (26%) |
усиление кашля | 2% (2%) | 5% (10%) | 11% (15%) | 31% (23%) |
одышка * | 0% (0%) | 3% (2%) | 8% (6%) | 8% (2%) |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
диарея | 4% (2%) | 7% (10%) | 21% (19%) | 35% (29%) |
запор | 1% (1%) | 12% (12%) | 22% (24%) | 24% (18%) |
тошнота | 3% (4%) | 13% (13%) | 32% (30%) | 48% (49%) |
рвота L | 5% (1%) | 4% (6%) | 10% (12%) | 21% (19%) |
Боль в животе ° | 5% (3%) | 11% (6%) | 18% (16%) | 32% (24%) |
Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (СГПТ> 5 раз относительно исходного уровня) " L * ° | 18% (5%) | 14% (5%) | 4% (2%) | 19% (6%) |
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (СГОТ> 5 раз относительно исходного уровня) " L * ° | 6% (1%) | 4% (1%) | 2% (1%) | 4% (0%) |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
воспаление кожи | 1% (0%) | 4% (4%) | 19% (17%) | 6% (8%) |
Сыпь L ° | 11% (3%) | 20% (12%) | 26% (20%) | 27% (32%) |
Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей |
гипертонус ° | 2% (1%) | 41% (31%) | 57% (57%) | 26% (24%) |
Mиалгия * ° | 8% (8%) | 23% (9%) | 19% (29%) | 44% (28%) |
Mиастения | 2% (2%) | 39% (40%) | 57% (60%) | 13% (10%) |
Боль в спине | 10% (7%) | 26% (24%) | 31% (32%) | 36% (37%) |
Боль в конечностях | 6% (3%) | 14% (12%) | | 0% (0%) |
Со стороны почек и мочевыводящих путей |
задержка мочеиспускания | 1% (1%) | 4% (6%) | 15% (13%) | |
Наличие белка в моче (> 1 +) ' | 25% (26%) | 14% (11%) | 5% (5%) | 5% (3%) |
частое мочеиспускание | 1% (1%) | 6% (5%) | 12% (11%) | 3% (5%) |
недержание мочи | 1% (1%) | 8% (15%) | 20% (19%) | 2% (1%) |
Императивные позывы к мочеиспусканию | 1% (1%) | 8% (7%) | 21% (17%) | 4% (2%) |
Со стороны половых органов и молочных желез |
дисменорея | 2% (0%) | <1% (<1%) | 6% (5%) | 18% (11%) |
Менструальные расстройства * | 1% (2%) | 9% (13%) | 10% (8%) | 17% (8%) |
метроррагия | 2% (0%) | 12% (6%) | 10% (10%) | 15% (8%) |
импотенция | 1% (0%) | 7% (4%) | 10% (11%) | 2% (1%) |
Общие нарушения и осложнения в месте введения |
Реакции в месте инъекции (разного типа) L * ° § | 52% (11%) | 78% (20%) | 89% (37%) | 85% (37%) |
Некроз в месте инъекции * | 1% (0%) | 5% (0%) | 6% (0%) | 5% (0%) |
Гриппоподобные симптомы & L * | 44% (18%) | 61% (40%) | 43% (33%) | 52% (48%) |
Лихорадка L * ° | 13% (5%) | 40% (13%) | 29% (24%) | 59% (41%) |
боль | 4% (4%) | 31% (25%) | 59% (59%) | 52% (48%) |
Боль в грудной клетке ° | 1% (0%) | 5% (4%) | 15% (8%) | 15% (15%) |
периферические отеки | 0% (0%) | 7% (7%) | 21% (18%) | 7% (8%) |
астения * | 22% (17%) | 63% (58%) | 64% (58%) | 49% (35%) |
Озноб L * ° | 5% (1%) | 23% (7%) | 22% (12%) | 46% (19%) |
потливость * | 2% (1%) | 6% (6%) | 10% (10%) | 23% (11%) |
Плохое самочувствие * | 0% (1%) | 8% (5%) | 6% (2%) | 15% (3%) |
" Отклонение лабораторных показателей от нормы.
L Достоверно связанные с лечением Бетаферон® у пациентов с единичным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевание РС, p <0,05.
* Достоверно связанные с лечением Бетаферон® у пациентов с рецидивно-ремитивним ходом РС, p <0,05.
° Достоверно связанные с лечением Бетаферон® у пациентов с вторично прогрессирующим течением РС, p <0,05.
§ Реакции в месте инъекции (разного типа) включают все побочные реакции, развивающиеся в месте введения препарата, в частности кровоизлияния в месте инъекции, повышенная чувствительность в области инъекции, воспаление места инъекции, припухлость в месте др ' инъекции, некроз в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакции в месте введения, отек в месте инъекции и атрофия места инъекции.
& Во гриппоподобному симптомокомплексом подразумевают гриппоподобный синдром и / или комбинацию из по крайней мере двух из таких побочных реакций: лихорадка, озноб, миалгия, плохое самочувствие, потливость.
# Во время проспективного исследования BENEFIT не отмечено никаких изменений известного профиля риска препарата Бетаферон®.
Для описания определенной реакции и связанных с ней состояний применен наиболее приемлемый срок классификации MedDRA.
Таблица 3. Нежелательные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения (частота, на которой известно, определенная на основе обобщенных данных клинических исследований, N = 1093)
частота Классы систем органов | Очень частые 1 | частые 1 | редкие 1 | одиночные 1 | частота неизвестна |
Со стороны кровеносной и лимфатич ной систем | | анемия | тромбоцито-пения | тромботическая микроангиопатия, в том числе тромботическая тромбоцито-пенична пурпура / гемоли-тико-уремический синдром 3 | |
Со стороны иммунной системы | | | | анафилактические реакции | синдром повышенной проницаемости капилляров при моноклональ-ней гаммапатии 2 |
Со стороны эндокринной системы | | гипотиреоз | | гипертиреоз, нарушения щитовидной железы | |
Метаболические и алиментарные нарушения | | увеличение массы тела, уменьшение массы тела | повышение уровня триглицеры-дов в крови | анорексия 2 | |
психические нарушения | | сплута ность сознания | попытка самоубийства (см. раздел «осо-ности приме-нение»), эмоциональная лабильность | | |
Со стороны нервной системы | нарушение координации | | судороги | | |
Со стороны сердца | | тахикардия | | кардиомиопатия 2 | |
Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки | | | | бронхоспазм 2 | легочная артериальная гипертензия 4 |
Со стороны желудочно-кишечного тракта | | | | панкреатит | |
Со стороны гепатобилиарной системы | | повы-ния уровня билирубина в крови | повышение уровня гамма-глутамил-трансфера-зы, гепатит | поражения печени (в том числе гепатит), печеночная недостаточность 2 | |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Крапивный-ка, зуд, алопеция | | изменение цвета кожи | | |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | артралгия | | | | красная волчанка, индуцированный применением лекарственного средства |
Со стороны почек и сечовивид-ных путей | | | нефротич ный синдром, гломеруло-склероз (см. раздел «Особливос-е приме-ния») 2,3 | | |
Со стороны репродук-тивной системы и молочных желез | | меноррагия | | | |
1 Частота, определенная на основе объединенных данных клинических исследований (очень часто ≥1 / 10 частые ≥1 / 100 до <1/10, нечастые ≥1 / 1000 до <1/100, единичные ≥1 / 10000 до < 1/1 000, редкие <1/10 000). 2 Побочные реакции, зарегистрированные только в течение постмаркетингового наблюдения. 3 Препараты класса бета-интерферона (см. Раздел «Особенности применения»). 4 Препараты класса бета-интерферона см ниже «Легочная артериальная гипертензия». |
Для описания определенной реакции и связанных с ней состояний применяли наиболее приемлемые сроки MedDRA.
Легочная артериальная гипертензия
Случаи легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) наблюдались при применении препаратов бета интерферона. Сообщение приобретались в разное время включая период через несколько лет после начала терапии бета интерферона.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.
Срок годности
Лиофилизат - 24 месяца.
Растворитель - 36 месяцев.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° C.
Не замораживать.
После приготовления раствор хранить при температуре 2-8 ° C не более 3:00.
Несовместимость
Не следует смешивать это лекарственное средство с другими препаратами, кроме растворителя, поставляемый в комплекте (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
При использовании инжектомату см. инструкцию по применению инжектомату.
Упаковка
По 0,3 мг (9600000 МО) порошка лиофилизированного во флаконах в комплекте с растворителем по 1,2 мл в предварительно заполненных шприцах и насадкой (адаптером) с иглой, 2 спиртовыми салфетками в упаковке из картона. По 15 упаковок в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
