Состав
действующее вещество: дутастерид;
1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг
вспомогательные вещества: каприловой / каприновой кислоты монодиглицериды, бутилгидрокситолуол (Е 321) оболочка капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), триглицериды средней цепи и лецитин.
Лекарственная форма
Капсулы мягкие желатиновые.
Основные физико-химические свойства: бледно-желтые непрозрачные продолговатые мягкие желатиновые капсулы с маркировкой GX CE2.
Фармакологическая группа
Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктазы.
Код АТХ G04C B02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Дутастерид - двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон - андроген, который, в первую очередь, отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема Аводарта зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-го и 2-й недели применения Аводарта в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.
У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94% через 1 год и 93% - через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и через 2 года
Фармакокинетика. Дутастерид применяют внутрь в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 1-3 часа. Биодоступность составляет 60% в случае применения путем двухчасовой инфузии. Биодоступность не зависит от приема пищи.
Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Процент связывания с белками - более 99,5%.
При применении в дозе 0,5 мг 65% постоянной устойчивой концентрации дутастерида в сыворотке крови достигается через 1 месяц лечения и примерно 90% - через 3 месяца. Стойка постоянная концентрация дутастерида приблизительно 40 нг / мл в сыворотке крови после 6 месяцев лечения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, стойка концентация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг / мл (в пределах 0,4-14 нг / мл). Видстоток распределения дутастерида из сыворотки в семенной жидкости - примерно 11,5%.
In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильних метаболитов.
По данным спектрометрического анализа в сыворотке человека оказывается неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболиты (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Дутастерид интенсивно метаболизируется. После приема дутастерида в дозе 0,5 мг / сут от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) дозы выводится с калом в неизмененном виде дутастерида. Остальные дозы выводится в виде метаболитов.
В моче обнаруживаются лишь следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3-5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4-6 месяцев после окончания лечения.
По данным исследования фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида согласно возрасту пациента не требуется.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида с мочой у человека выводится менее 0,1% дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Показания
Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы; уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и при необходимости хирургического вмешательства у больных с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Противопоказания
Аводарт противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастерида, других ингибиторов 5a-редуктазы, сои, арахиса или других компонентов препарата.
Аводарт не применяют для лечения женщин и детей (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).
Аводарт противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4, концентрация дутастерида в сыворотке крови может увеличиваться при наличии ингибиторов CYP3A4. Долгосрочное назначения дутастерида с препаратами, которые являются сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефезадон, итраконазол, кетоконазол перорально), может приводить к увеличению концентрации дутастерида. По данным исследования клиренс дутастерида снижается при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 верапамилом (37%) и дилтиаземом (44%). Вместе с тем, клиренс дутастерида не уменьшается при применении амлодипина, другим антагонистом кальциевых каналов.
Уменьшение клиренса и соответствующее увеличение влияния дутастерида при наличии ингибиторов CYP3A4 не имеет большого клинического значения в связи с широким спектром безопасности препарата.
In vitro дутастерид не метаболизируется CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6-изоферментами системы цитохрома Р450 у человека.
Дутастерид не ингибируется изоферменты системы цитохрома Р450 у человека in vitro и не индуцирует изоферменты CYP1A, CYP2B и CYP3A системы цитохрома Р450 крыс и собак in vivo .
Исследования in vitro показали, шо дутастерид невытесняющем варфарин, аценокумарол, фенпрокумол, диазепам или фенитоин из связи с белками плазмы, как и эти компоненты не замещают дутастерид. Изучалось взаимодействие дутастерида с тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином и колестирамином. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Хотя специфических исследований по изучению взаимодействия с другими препаратами не проводилось, около 90% всех пациентов во время клинических исследований дутастерида получали и другие лекарственные средства. Никаких клинически значимых побочных реакций не было отмечено при одновременном применении дутастерида с антигиперлипидемичнимы препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, НПВП, ингибиторами фосфодиэстеразы типа V и хинолиновыми антибиотиками.
Особенности применения.
Дутастерид может абсорбироваться через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучен. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и период полувыведения 3-5 недель, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (см. Раздел «Дозы и способ применения» и «Фармакологические свойства»).
Применение в комбинации с тамсулозином и сердечная недостаточность
Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы / риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапии.
По данным 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, преимущественно сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, которые лечились комбинацией Аводарта с альфа-блокаторами, главным образом тамсулозином по сравнению с пациентами, не получали такой комбинации. По данным этих двух исследований частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением Аводарта (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было.
Влияние на простатоспецифический антиген (PSA) и выявление рака предстательной железы.
Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения пациенту нужно проводить пальцевое ректальное обследование, как и другие методы выявления рака предстательной железы.
Концентрация простатспецифического антигена (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы.
Аводарт способен снижать уровень сывороточного PSA у больных в среднем на 50% через 6 месяцев лечения.
Пациенты, которые принимают Аводарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждено увеличение уровня PSA от низкого уровня при применении Аводарта может быть свидетельством наличия рака предстательной железы (особенно рака высокой стадии) или несоблюдение режима лечения Аводартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечились ингибиторами 5a-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Аводартом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Применение Аводарта не влияет на уровень PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
Соотношение же свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже при лечении Аводартом. Поэтому, если у больного, принимающего Аводарт, врач решит использовать как определение рака предстательной железы видстоток свободного PSA, корректировки его значение проводить не нужно.
Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисоном (низко- дифференцированные)
В ходе 4-х летнего клинического исследования с участием 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительным негативными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг / мл и 10,0 нг / мл (исследования REDUCE) в 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глисона) в группе больных, лечившихся Аводартом (29,09%), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (19,06%). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5-6 и 7-10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением Аводарта и высокими стадиями рака предстательной железы установлено не было. Клиническое зачення числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, которые лечатся Аводартом, должны регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.
Рак грудной железы
Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например выделения из соска или припухлость. На сегодня остается невыясненным причинная взаимосвязь между возникновением рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастеридом.
Применение в период беременности и кормления грудью
Фертильность.
Изучение влияния дутастерида в дозе 0,5 мг / день на характеристики эякулята у 27 здоровых добровольцев в течение 52 недель лечения и 24 недель последующего наблюдения показало уменьшение общего количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов на 23%, 26% и 18% по сравнению с изменениями в плацебо-группе. Концентрация спермы и ее морфология остались без изменений. Через 24 недели последующего наблюдения средний процент изменений в общем количестве сперматозоидов в группе дутастерида остался на 23% ниже исходного уровня. Тогда как средние значения для всех параметров семья на всех промежутках времени оставались в пределах нормы и не отвечали определенным критериям клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов из группы дутастерида наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе лечения и частичным восстановлением их количества через 24 недели последующего наблюдения. Клиническая значимость влияния дутастерида на характеристики семья для индивидуальной фертильности пациентов не известна.
Беременность.
Дутастерид противопоказан для лечения женщин. Применение дутастерида для дикування женщин не изучалось, поскольку по данным доклинического изучения было предположено, что подавление уровня циркулирующего дигидротестостерона может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола, вынашивает женщина.
Кормление грудью.
Неизвестно, проникает дутастерид в грудное молоко женщины.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая фармакокинетические и фармакодинамические свойства дутастерид не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Способ применения и дозы
Аводарт можно назначать самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами тамсулозином (0,4 мг).
Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)
Рекомендуемая доза Аводарта есть 1 капсула (0,5 мг) в сутки для перорального приема. Капсулу проглатывать целиком, не открывать и не разжевывая, поскольку при контакте с содержанием капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.
Аводарт можно принимать независимо от приема пищи.
Несмотря на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности действия препарата лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Фармококинетика дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.
Дети
Применение противопоказано.
Передозировка
По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг / сут (в 80 раз выше терапевтические) в течение 7 дней не вызывали беспокойства по соображениям безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг / сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг / сут.
Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.
Побочные реакции
Монотерапия Аводартом
По данным 3 плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы с дутастеридом сравнению с плацебо наблюдались нижеприведенные побочные реакции, по определению исследователей были связаны с применением препарата (с частотой возникновения ≥ 1%).
Таблица 1
Побочная реакция | Частота возникновения в течение 1-го года лечения | Частота возникновения в течение 2-го года лечения |
плацебо (N = 2158) | Аводарт (N = 2167) | плацебо (N = 1736) | аводарт (N = 1744) |
Импотенция * | 3% | 6% | 1% | 2% |
Изменение (Снижение) либидо * | 2% | 4% | <1% | <1% |
Нарушение эякуляции * | <1% | 2% | <1% | <1% |
Расстройства грудной железы + | <1% | 1% | <1% | 1% |
* Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапии и комбинацию из тамсулосином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестна.
+ Включая болезненность грудной железы и ее гипертрофию. |
По данным следующих двухлетних открытых клинических исследований профиль побочных эффектов препарата не изменился.
Комбинированная терапия (Аводарт + тамсулозин)
По данным клинического исследования CombAT (комбинация Аводарта с тамсулозином) для сравнения комбинации Аводарта 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в день и монотерапии в течение 4 лет наблюдались такие побочные реакции, по определению исследователей были связаны с применением препарата (с кумулятивной частотой возникновения ≥ 1%).
Таблица 2
Побочная реакция | Частота возникновения во время лечения |
1-го года | 2-го года | 3-го года | 4-го года |
Комбинация a (n) дутастерид тамсулозин | (N = 1610) (N = 1623) (N = 1611) | (N = 1428) (N = 1464) (N = 1468) | (N = 1283) (N = 1325) (N = 1281) | (N = 1200) (N = 1200) (N = 1112) |
Импотнеция b комбинация a дутастерид тамсулозин | 6,3% 5,1% 3,3% | 1,8% 1,6% 1,0% | 0,9% 0,6% 0,6% | 0,4% 0,3% 1,1% |
Изменение (снижение) либидо b комбинация a дутастерид тамсулозин | 5,3% 3,8% 2,5% | 0,8% 1% 0,7% | 0,2% 0,2% 0,2% | 0% 0% <0,1% |
Нарушение эякуляции b комбинация a дутастерид тамсулозин | 9% 1,5% 2,7% | 1% 0,5% 0,5% | 0,5% 0,2% 0,2% | <0,1% 0,3% 0,3% |
Расстройства грудной железы c комбинация a дутастерид тамсулозин | 2,1% 1,7% 0,8% | 0,8% 1,2% 0,4% | 0,9% 0,5% 0,2% | 0,6% 0,7% 0% |
Сердечная недостаточность d комбинация a дутастерид тамсулозин | 0,2% <0,1% <0,1% | 0,4% 0,1% <0,1% | 0,2% <0,1% 0,4% | 0,2% 0% 0,2% |
Головокружение комбинация дутастерид тамсулозин | 1,4% 0,7% 1,3% | <0,1% <0,1% <0,4% | <0,1% <0,1% <0,1% | 0,2% <0,1% 0% |
a комбинация - дутастерид 0,5 мг 1 раз в день плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в день.
b Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапии и комбинацию из тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестна.
c Включая болезненность грудной железы и ее гипертрофию.
d Срок сердечная недостаточность включая застойную сердечную недостаточность, левожелудочковая недостаточность, острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный шок, острую сердечную недостаточность, правожелудочковая недостаточность, острую правожелудочковая, застойную кардиомиопатию, сердечно-легочную недостаточностью, желудочковой недостаточности.
Данные постмаркетинговых исследований
Иммунная система
Очень редко: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек и ангионевротический отек.
Нарушения психики
Очень редко депрессивное настроение.
Кожа и подкожная ткань
Редко алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.
Репродуктивная система и расстройства молочной железы
Очень редко тестикулярный боль и отек.
Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин в клинических и постмаркетинговых исследованиях (см. Раздел «Особенности применения»).
Срок годности
4 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 капсул в блистере с поливинилхлорид / алюминиевой фольги, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А. Польша /
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA Poland.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
189, ул. Грюнвальдская, 60-322 Познань, Польша.
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA
189, Grunwaldzka Street, 60-322 Poznan, Poland.
