Название
Авастин
Основные свойства, форма выпуска
концентрат для р-ра д/инф
Состав
конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл., № 1 Бевацизумаб 100 мг/4 мл Прочие ингредиенты: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций. конц. д/р-ра д/инф. 400 мг/16 мл фл., № 1 Бевацизумаб 400 мг/16 мл Прочие ингредиенты: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТС LАнтинеопластические и иммуномодулирующие средства L01Противоопухолевые препараты L01XПрочие антинеопластические средства L01XCМоноклональные антитела L01XC07Бевацизумаб Фармакотерапевтическая группа Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Регистрация № 547/13-300200000 от 15.03.2013 до 15.03.2018. Приказ № 205 от 15.03.2013
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Авастин (бевацизумаб) — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и нейтрализует его. Авастин ингибирует связывание ФРЭС с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Введение бевацизумаба приводит к угнетению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при разных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы. Фармакокинетика. Фармакокинетические данные бевацизумаба получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб применяли в виде в/в инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 мин. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг массы тела. Распределение. Объем распределения (Vc) составляет 2,73 и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при сочетанном применении бевацизумаба с другими противоопухолевыми средствами. После корригирования дозы с учетом массы тела у мужчин объем распределения на 20% больше, чем у женщин. Метаболизм. После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны таковым естественной молекулы IgG, которая не связывается с ФРЭС. Выведение. Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут — у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17% выше, чем у женщин. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами степени тяжести заболевания), клиренс бевацизумаба на ≈20% выше, чем у пациентов с усредненными лабораторными показателями. Согласно двухкомпонентной модели типичный Т½ составляет 20 дней у мужчин и 18 — у женщин. Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба на ≈30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в плазме крови и на 7% — быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевого нагрузки. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты преклонного возраста (>65 лет). Существенной зависимости фармакокинетики бевацизумаба от возраста нет. Дети. Есть ограниченные данные относительно фармакокинетики бевацизумаба у детей, которые свидетельствуют об отсутствии различия между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей и взрослых с солидными опухолями. Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали.
Показания
Метастазирующий колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина. Метастазирующий рак молочной железы: в качестве первой линии лечения в комбинации с паклитакселом; в качестве первой линии лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение другими схемами химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается неуместным). Пациентам, получавшим лечение по схемам на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 мес, не следует назначать лечения препаратом Авастин в комбинации с капецитабином. Распространенный неоперабельный, метастазирующий или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, за исключением плоскоклеточного: в качестве первой линии лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины. Распространенный и/или метастастазирующий почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а. Лечение распространенного (стадия III В, III С и IV по FIGO) эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом. Лечение первого рецидива эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины в комбинации с карбоплатином и гемцитабином у взрослых пациентов, не получавших предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами ФРЭС, или средствами, действие которых направлено на рецептор ФРЭС.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность.
Применение
Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя! Не рекомендуется снижать дозу из-за проявления побочных действий препарата. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 мин. Метастатический колоректальный рак Стандартный режим дозирования. В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии длительно. В качестве второй линии терапии: 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии в течение продолжительного времени. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить. Метастатический рак молочной железы. 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить. Распространенный неоперабельный метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, за исключением плоскоклеточного рака легкого Химиотерапия в комбинации с препаратами на основе производных платины на протяжении до 6 курсов с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования заболевания. С возникновением признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить. Рекомендованные дозы: 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина; 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. Распространенный и/или метастазирующий почечно-клеточный рак. 10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии длительно. С появлением признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить. Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обоих доз 7,5 и 15 мг/кг. Эпителиальный рак яичника, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания или в течение максимально 15 мес или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии. Лечение при рецидиве заболевания: Авастин назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином течение от 6 до 10 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин длительно в качестве монотерапии к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 нед в виде в/в инфузии. Режим дозирования у особых групп пациентов Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучали. У больных пожилого возраста коррекции дозы препарата Авастин не требуется. Меры предосторожности Авастин следует готовить к применению медицинскими специалистами в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного р-ра. Авастин в виде инфузий нельзя вводить или разводить с р-рами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% р-ра хлорида натрия. Необходимое количество бевацизумаба требуется отобрать и развести до требуемого для ввода объема 9 мг/мл (0,9%) р-ром хлорида натрия. Концентрация бевацизумаба в приготовленном р-ре должна быть в пределах 1,4–16,5 мг/мл. Перед применением р-р необходимо осматривать относительно механических включений и изменения цвета. Авастин предназначен только для однократного применения, поскольку препарат не содержит консервантов. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Авастин совместим с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также системами для инфузий. Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра сохраняется в течение 48 ч при температуре от 2 до 30 °С в 9 мг/мл (0,9%) р-ра натрия хлорида для инъекций. С учетом микробиологических свойств препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного р-ра являются ответственностью пользователя и хранить готовый р-р можно в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С при условии, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Рекомендации по применению и утилизации неиспользованного р-ра. Перед применением р-р необходимо осматривать относительно выявления механических включений и изменения цвета. Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного р-ра и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то ответственность за время и условия хранения приготовленного р-ра несет медицинский персонал. Хранить готовый р-р можно не более 24 ч при температуре 2–8 °С, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра сохраняются на протяжении 48 ч при температуре 2–30 °С в 0,9% р-ре натрия хлорида. Неиспользованный р-р, оставшийся во флаконе, уничтожают, поскольку он не содержит консервантов.
Передозировка
при назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела в/в каждые 2 нед у некоторых пациентов регистрировали приступы мигрени тяжелой степени. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных реакций. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое
Взаимодействие
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении химиотерапии на фармакокинетику препарата Авастин не отмечено на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Не выявлено статистически значимой или клинически значительной разницы в клиренсе препарата Авастин у пациентов, получавших монотерапию этим препаратом по сравнению с пациентами, получавшими Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиопрепаратами (иринотекан, флуороурацил, кальция фолинат, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов. Результаты исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38. Результаты одного исследования у пациентов с метастатическим колоректальным раком не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, на фармакокинетику оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины). Результаты одного исследования у больных раком почки не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а. Потенциальное влияние бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина и гемцитабина исследовалось у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Результаты исследования не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина. В связи с высокой вариабельностью между пациентами и ограниченным количеством пациентов, результаты исследования позволяют сделать обоснованные выводы относительно влияния бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина. Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата. В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг массы тела каждые 2 нед) в комбинации с сунитиниб малатом (50 мг/сут). Микроангиопатическая гемолитическая анемия — гемолитическое нарушение, которое проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малатом. Комбинация с терапией на основе платины и таксанов. Повышение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы. Лучевая терапия. Безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией не установлены. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста в сочетании со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста не следует назначать для лечения при метастатическом колоректальном раке в комбинации со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 у пациентов с метастатическим колоректальным раком свидетельствуют, что применение моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста панитумумаба и цетуксимаба соответственно в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также с повышением токсичности по сравнению с бевацизумабом + химиотерапия отдельно. Несовместимость. Не выявлено несовместимости между препаратом Авастин и пакетами из поливинилхлорида и полиолефина. Авастин фармацевтически несовместим с р-рами декстрозы. При разведении препарата Авастин 5% р-ром декстрозы отмечали профиль деградации препарата Авастин, зависимый от концентрации. Не выявлено несовместимости между препаратом Авастин и пакетами из поливинилхлорида и полиолефина, а также системами для инфузии.
Побочные действия
Общий профиль безопасности препарата Авастин базируется на данных применения у более 3500 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших лечение преимущественно препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях. Наиболее серьезными побочными реакциями были перфорации ЖКТ, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, что чаще отмечается у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, артериальная тромбоэмболия. Наиболее частые: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе. Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин, вероятно, имеют дозозависимый характер. Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Эти реакции возникали с разницей <2% по сравнению с контрольной группой (реакции III–V степени по классификации Национального института рака США) или по меньшей мере с разницей 10% по сравнению с контрольной группой (реакции I–V степени по классификации Национального института рака США) по меньшей мере в одном из масштабных клинических исследований. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе в зависимости от частоты побочных реакций категории указаны с уменьшением значимости. Некоторые побочные реакции являлись реакциями, часто отмечающимися при применении химиотерапии (например синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при применении капецитабина и периферическая сенсорная нейропатия при применении паклитаксела или оксалиплатина), однако нельзя исключить обострения этих побочных реакций при терапии препаратом Авастин. Инфекции и инвазии: часто — абсцесс, сепсис, инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия. Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия; часто — дегидратация. Неврологические расстройства: очень часто — периферическая сенсорная невропатия, извращение вкуса, головная боль, дизартрия; часто — инсульт, синкопе, сонливость, головная боль. Со стороны органа зрения: очень часто — нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение. Кардиальные нарушения: часто — застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия. Сосудистые расстройства: очень часто — АГ; часто — артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, кровотечение. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, ринит, носовое кровотечение; часто — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия, носовое кровотечение. Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, ректальное кровотечение; часто — перфорация кишечника, кишечная непроходимость, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства, стоматит. Эндокринные расстройства: очень часто — угасание функции яичников. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи; часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто— мышечная слабость, миалгия, артралгия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия; часто — протеинурия, инфекция мочевыводящих путей. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — астения, слабость, повышение температуры тела, болевые ощущения, воспаление слизистой оболочки; часто — заторможенность, боль, воспаление слизистой оболочки. Информация по отдельным серьезным побочным реакциям Перфорации ЖКТ. В клинических исследованиях перфорации ЖКТ наблюдались у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, и до 2% пациентов с метастатическим колоректальным раком или у пациентов с раком яичника, получавших лечение первой линии. Роковые последствия наблюдались примерно в 1/3 серьезных случаев перфораций желудочно-кишечного тракта, что составляет 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин. Клиническая картина этих случаев была разной по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, к перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости с летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление как следствие язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Фистулы. Лечение препаратом Авастин ассоциировалось с серьезными случаями образования фистулы, включая случаи, приводящие к смерти. В клинических исследованиях о возникновении фистул сообщалось с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, реже с другими типами рака. Нечасто (≥0,1–<1%) сообщалось о других типах фистул с привлечением участков организма вне пищеварительного тракта (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные) при различных показаниях к применению. О возникновении свищей также сообщалось в пострегистрационный период. Фистулы возникали в разные периоды лечения. Фистулы чаще возникали в первые 6 мес терапии препаратом Авастин, но они могут возникать как через 1 нед, так и через ≥1 год после начала лечения. Заживление ран. Поскольку Авастин может отрицательно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось обширное оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы. В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось повышения риска постоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось обширное оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин. Повышение частоты постоперационного кровотечения или осложнения заживления ран в течение 60 дней после обширного оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин во время хирургического вмешательства. Частота указанных значимых побочных явлений варьировала между 10% (4/40) и 20% (3/15). В исследованиях местно-рецидивирующего и метастатического рака молочной железы, осложнения, связанные с заживлением ран III–V степени, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших Авастин по сравнению с 0,9% больных контрольной группы. В клинических исследованиях рака яичника осложнения, связанные с заживлением раны III–V степени, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе. АГ. Повышение частоты возникновения АГ (всех степеней) до 42,1% наблюдалось у пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 14% в группе сравнения. АГ III и IV степени (которая требовала назначения пероральной антигипертензивной терапии) у пациентов, получавших Авастин, варьировала от 0,4 до 17,9%. АГ IV степени (гипертонический криз) отмечалась у 1% больных, получавших Авастин, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию. В целом АГ адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. АГ редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин или госпитализации. Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них приводили к смерти. Риск возникновения АГ, ассоциированной с применением препарата Авастин, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией. Синдром обратимой задней энцефалопатии. У пациентов, получавших Авастин, редко отмечались случаи симптомов, свидетельствующих о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является редкой неврологической патологией, проявляющейся судорогами, головной болью, нарушением психического состояния, нарушением зрения, корковой слепотой, при наличии или без наличия гипертензии. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить диагноз можно с помощью МРТ. При развитии данного синдрома следует проводить симптоматическое лечение, включая контроль АГ (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекратить терапию препаратом Авастин. Симптомы обычно исчезают или выраженность их уменьшается в течение нескольких дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов возможны некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного применения препарата Авастин у этих пациентов неизвестна. В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии, 25% из них не подтверждены рентгенологически. Протеинурия. В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось в 0,7–38% пациентов, получавших Авастин. По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии І степени. Протеинурия ІІІ степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия IV степени (нефротический синдром) отмечалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. Протеинурия, которая наблюдалась в клинических исследованиях, не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены лечения. До начала терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на наличие протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥2 г/24 ч приводил к отмене терапии препаратом Авастин до снижения белка в моче до уровня <2 24="" v="" nci-ctc="" 0="" 4="" 6="" 5="" 2="" 9="" -="" iii="" 3="" 1="" 13="" 91="" 96="" 800="" ii="" 83="" 50="" 8="" 7="" :="" avf2192g="" 11="" 100="" 104="" 17="" 15="" avf3694g="" iv="">300 мг/м2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивался (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем раньше наблюдалась при терапии доксорубицином, частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют о том, что пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина >300 мг/м2 при применении в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать с соответствующим обследованием сердца. Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции. В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях по применению препарата Авастин является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб). Пациенты пожилого возраста. В рандомизированных клинических исследованиях возраст >65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов в возрасте >65 лет также с высокой частотой наблюдались лейкопения III–IV степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, получавшими лечение препаратом Авастин. В одном клиническом исследовании частота возникновения АГ ≥III степени тяжести была вдвое выше у пациентов в возрасте >65 лет, чем у пациентов в возрасте ≤65 лет. Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации ЖКТ, осложнения заживления ран, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (>65 лет), которые получали Авастин, была сравнима с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет . Применение у детей. Безопасность препарата Авастин у детей и подростков не установлена. Угасание функции яичников/фертильность. В исследовании III фазы NSABP C-08 применения препарата Авастин в адъювантной терапии у больных раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение ≥3 мес, уровень ФСГ ≥30 мМЕ/мл и негативные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучалась у 295 женщин в пременопаузальный период. О новых случаях угасания функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентами в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% женщин. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны. Лабораторные показатели. Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин. В клинических исследованиях отклонения лабораторных показателей III и IV степени наблюдались с разницей не менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, уменьшение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения. Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период Неврологические расстройства: очень редко — гипертензивная энцефалопатия; редко — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Сосудистые расстройства: почечная тромботическая микроангиопатия, что может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниба. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; частота возникновения неизвестна — перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия. Со стороны ЖКТ: частота возникновения неизвестна — перфорация желчного пузыря, язва ЖКТ. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными следующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/высыпания, гипотензия, гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, большинство из которых возникали у лиц с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или с патологией десен в анамнезе, которым требовалось инвазивное стоматологическое вмешательство.
Дети, беременные, водители
Применение в период беременности и кормления грудью. Контролируемые исследования применения препарата Авастин у беременных не проводили. Известно, что IgG проникает через плацентарный барьер и Авастин может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим Авастин не следует применять в период беременности. У женщин детородного возраста во время лечения препаратом Авастин рекомендуется применять соответствующие средства контрацепции. Учитывая особенности фармакокинетики, средства контрацепции рекомендуют использовать как минимум на протяжении 6 мес после получения последней дозы препарата Авастин. Грудное вскармливание не рекомендуется на протяжении как минимум 6 мес после окончания терапии препаратом Авастин. Применение в период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли бевацизумаб (экскретируется) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируется с грудным молоком, а Авастин может нарушать рост и развитие новорожденного, рекомендуют прекращение кормления грудью на протяжении терапии препаратом Авастин и как минимум на протяжении 6 мес после получения последней дозы препарата Авастин. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Исследования влияния препарата не проводились. Однако нет данных, что лечение препаратом Авастин приводит к повышению частоты побочных явлений, которые могут привести к нарушению способности управлять транспортным средством или работать с механизмами либо нарушать психические функции.
Специальные указания
Лечение препаратом Авастин можно проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Перфорации ЖКТ. У пациентов, применяющих Авастин, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у лиц с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов. При развитии перфорации ЖКТ у пациентов лечение следует прекратить. Фистулы. Лечение препаратом Авастин следует отменить у пациентов с трахеопищеводной эзофагеальной фистулой или фистулой любой локализации IV степени. Известна ограниченная информация о продлении применения препарата Авастин у пациентов с другими фистулами. При появлении внутренней фистулы, не проникающей в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин. Осложнения процесса заживления ран. Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать раньше 28 дней после обширного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Терапию необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. АГ. У пациентов, получавших Авастин, отмечалось повышение частоты возникновения АГ. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев АГ зависит от дозы бевацизумаба. Авастин можно назначать только больным с предварительно компенсированной АГ. Нет данных о влиянии препарата Авастин у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить мониторинг АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретного клинического случая. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин следует отменить у пациентов с АГ по медицинским показаниям, если АД соответствующим образом не контролируются с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза либо гипертензивной энцефалопатии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших Авастин, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии — редкой неврологической патологии — который проявляется следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при наличии или без наличия гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии можно с помощью МРТ головного мозга. При развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует проводить симптоматическую терапию, включающую контроль АГ, и прекратить терапию препаратом Авастин. Безопасность повторного курса терапии Авастин у таких пациентов не установлена. Протеинурия. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с АГ в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (Общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить мониторинг протеинурии. При развитии протеинурии IV степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить. Артериальная тромбоэмболия. В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст >65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин. Терапию у таких пациентов необходимо проводить с осторожностью. При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин необходимо отменить. Венозная тромбоэмболия. Во время лечения препаратом Авастин наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии. Лечение препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (IV степени), в том числе ТЭЛА. У пациентов с тромбоэмболией ≤III степени следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Кровотечения. У пациентов, которые получают Авастин, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения III или IV степени Авастин следует отменить. Пациентов с метастазами в ЦНС не включали в клинические исследования препарата Авастин на основе результатов визуализации исследований, а также симптомов и признаков. Поэтому риск кровотечения из органов ЦНС у таких больных не изучали проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов кровотечения из органов ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин следует прекратить. Нет информации относительно профиля безопасности применения препарата Авастин у пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и у лиц, применяющих антикоагулянты в полной дозе по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность перед назначением препарата Авастин у этих больных. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения ≥ІІІ степени тяжкости. Легочное кровотечение/кровохарканье. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получавшие Авастин, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях легочных кровотечений/кровохарканий, приводящих к смерти. Пациентам, которые имели недавно кровотечения/кровохарканье (>2,5 мл крови), не следует назначать Авастин. Застойная сердечная недостаточность. Необходимо с осторожностью назначать Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ИБС или застойная сердечная недостаточность в анамнезе. В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые предварительно получали лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности. У пациентов исследования AVF3694g, получавших антрациклины, и пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность ≥ІІІ степени несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с лицами, получавшими только химиотерапию. Такие же результаты отмечали у пациентов в других исследованиях метастатического рака молочной железы, которые не получали сопутствующего лечения антрациклинами. Нейтропения и инфекции. При терапии препаратом Авастин в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Авастин в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов в лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы. Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции. При терапии препаратом Авастин наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, в период лечения препаратом Авастин рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным. Остеонекроз челюстных костей. Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у больных раком, применявших препарат Авастин. Большинство случаев возникали у пациентов, предварительно или одновременно с препаратом Авастин получавших бисфосфонаты в/в, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин при одновременном применении с бисфосфонатами в/в или при последовательном применении препарата Авастин и бисфосфонатов. Инвазивные стоматологические вмешательства являются фактором риска развития остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин пациентам необходимо провести стоматологическое исследование ротовой полости и при необходимости — профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получающих бисфосфонаты в/в, при возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств. Со стороны органа зрения. Авастин не показан для введения в стекловидное тело. О нарушении со стороны органа зрения сообщалось при введении препарата Авастин в стекловидное тело при незарегистрированном показании к применению: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления; кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органа зрения были серьезными побочными реакциями различной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту. Системные эффекты после введения препарата Авастин в стекловидное тело. Снижение концентрации циркулирующего ФРЭС продемонстрировано после введения ингибиторов ФРЭС в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов ФРЭС в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе кровотечении не из органа зрения и артериальной тромбоэмболии. Теоретически есть риск, что эти реакции связаны с ингибированием ФРЭС.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре 2–8 °С. Готовый р-р хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °С. Не замораживать. Не встряхивать. Неиспользованный р-р, оставшийся во флаконе, уничтожают, поскольку он не содержит консервантов.
