Склад:
діюча речовина: testosterone;
1 г гелю містить тестостерону 16,2 мг;
допоміжні речовини:ізопропілміристат, етанол 96 %, карбомер (карбопол 980), натрію гідроксид 0,1 N, вода очищена.
Лікарська форма. Гель для зовнішнього застосування.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціюючий безбарвний гель із спиртовим запахом.
Фармакотерапевтична група. Андрогени. Похідні 3-оксоандростену. Код ATХ G03В А03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ендогенні андрогени, головним чином тестостерон, який секретується яєчками, і його головний метаболіт дигідротестостерон, відповідають за розвиток зовнішніх і внутрішніх статевих органів, а також вторинних статевих ознак у чоловіків (стимуляція росту волосся, огрубіння голосу, розвиток лібідо). Андрогени також стимулюють анаболізм протеїнів, розвиток скелетної мускулатури і розподіл жирової тканини, зменшують екскрецію рідини і рівень азоту, натрію, калію, хлориду і фосфору у сечі. Тестостерон зменшує гіпофізарну секрецію гонадотропінів.
У деяких органах-мішенях тестостерон виявляє свої ефекти після периферичної конверсії в естрадіол, який потім зв’язується з рецепторами естрогенів у ядрах клітин органів-мішеней, наприклад гіпофіза, жирової тканини, мозку, кісток і клітин Лейдига в яєчках.
Фармакокінетика.
Від 1 до 8,5% нанесеної дози тестостерону абсорбується через шкіру.
Після всмоктування через шкіру тестостерон дифундує у системну циркуляцію з відносно постійною концентрацією протягом 24-годинного циклу.
Концентрація тестостерону у крові збільшується з першої години нанесення, досягаючи рівноважної концентрації вже з 2-ої доби. Після цього добові зміни концентрації тестостерону мають схожу амплітуду зі змінами, характерними для циркадного ритму секреції ендогенного тестостерону. Таким чином, черезшкірний шлях застосування дає змогу уникнути пікових підйомів концентрації препарату у крові, які виникають після ін’єкцій, і супрафізіологічних концентрацій цього стероїду у печінці при пероральному прийомі андрогенів.
Застосування 5 г препарату забезпечує підвищення концентрації тестостерону у плазмі крові в середньому приблизно на 2,3 нг/мл (8,0 нмоль/л).
Після припинення лікування концентрація тестостерону починає знижуватися приблизно через 24 години після застосування останньої дози. Концентрація повертається до початкового рівня приблизно через 72−96 годин після застосування останньої дози.
Головними активними метаболітами тестостерону є дигідротестостерон і естрадіол. Тестостерон виводиться переважно з сечею, а також у невеликій кількості із калом у вигляді кон’югованих метаболітів.
У подвійно сліпому дослідженні III фази наприкінці 112-денного періоду лікування, під час якого доза лікарського засобу Андрожель могла бути підвищена залежно від рівнів загального тестостерону, у 81,6 % (ДІ 75,1–87,0 %) чоловіків рівні загального тестостерону були в межах діапазону норми для еугонадних молодих чоловіків (300−1000 нг/дл). У пацієнтів, які щоденно застосовували лікарський засіб Андрожель, середня (± СВ) добова концентрація тестостерону на день 112 (Cav) становила 561 (± 259) нг/дл, середня Cmax − 845 (± 480) нг/дл і середня Cmin − 334 (± 155) нг/дл. Відповідні концентрації на день 184 (подвійно сліпий період) становили: Cav – 536 (± 236) нг/дл, середня Cmax – 810 (± 497) нг/дл і середня Cmin – 330 (± 147) нг/дл.
У відкритому дослідженні III фази наприкінці 264-денного періоду лікування, під час якого доза лікарського засобу Андрожель могла бути підвищена залежно від рівнів загального тестостерону, у 77 % (ДІ 69,8−83,2 %) чоловіків рівні загального тестостерону були в межах діапазону норми для еугонадних молодих чоловіків (300−1000 нг/дл).
У пацієнтів, які щоденно застосовували лікарський засіб Андрожель, середня (± СВ) добова концентрація тестостерону на день 266 (Cav) становила 459 (± 218) нг/дл, середня Cmax – 689 (± 414) нг/дл і середня Cmin − 305 (± 121) нг/дл. Відповідні концентрації на день 364 (подовження відкритого періоду) становили: Cav − 454 (± 193) нг/дл, середня Cmax – 698 (± 382) нг/дл і середня Cmin − 302 (± 126) нг/дл.
Доклінічні дані з безпеки
Тестостерон виявився немутагенним у дослідженнях in vitro із використанням моделі реверсивних мутацій (тест Еймса) або клітин яєчників китайського хом’яка. У дослідженнях на лабораторних тваринах був виявлений взаємозв’язок між лікуванням андрогенами та деякими видами раку. Експериментальні дані дослідження на щурах показали збільшення частоти захворювань на рак передміхурової залози після лікування тестостероном.
Як відомо, статеві гормони сприяють розвитку деяких пухлин, спричинених відомими канцерогенними факторами. Важливість цих даних та актуальний ризик для людини залишаються невідомими.
Повідомлялося, що екзогенний тестостерон пригнічував сперматогенез у щурів, собак та нелюдиноподібних мавп. Зміни були оборотними після припинення лікування.
Клінічні характеристики.
Показання.
Замісна гормональна терапія тестостероном у дорослих чоловіків з гіпогонадизмом, якщо його дефіцит підтверджений клінічним перебігом і лабораторними тестами.
Протипоказання.
Діагностований або підозрюваний рак передміхурової залози або рак грудних залоз.
Підвищена чутливість до тестостерону або до будь-якого іншого компонента препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Через зміни антикоагулянтної активності (посилений ефект перорального антикоагулянту можливий унаслідок модифікації печінкового синтезу фактора коагуляції і конкурентного пригнічення зв’язування з білками плазми крові) рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу і визначення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Пацієнти, які отримують пероральні антикоагулянти, потребують ретельного нагляду, особливо на початку застосування андрогенів або після їх відміни.
Одночасне призначення тестостерону з адренокортикотропним гормоном (АКТГ) або кортикостероїдами може збільшувати ризик розвитку набряків. Тому ці препарати у комбінації слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам із захворюваннями серця, нирок або печінки.
Вплив на результати лабораторних тестів: андрогени можуть знижувати рівень тироксинзв’язуючого глобуліну, що призводить до знижених концентрацій Т4 у сироватці крові і до підвищеного засвоєння Т3 і Т4. Рівні вільного гормону щитовидної залози залишаються незміненими, і клінічних ознак недостатності щитовидної залози немає.
При застосуванні андрогенів повідомлялося про зміни чутливості до інсуліну, переносимості глюкози, контролю глікемії, рівнів глюкози крові та глікозильованого гемоглобіну. Пацієнтам із цукровим діабетом може бути необхідним зниження дозування антидіабетичних засобів.
Застосування крему або лосьйону від засмаги не знижує ефективності.
Змивання через 2 години після застосування не чинить суттєвого впливу на рівні тестостерону в крові.
Особливості застосування.
Андрожель слід застосовувати, тільки якщо підтверджена наявність гіпогонадизму (гіпер- і гіпогонадотропного) та інша можлива етіологія симптомів виключена до початку лікування. Необхідно, щоб дефіцит тестостерону був чітко продемонстрований клінічними проявами (регресія вторинних статевих характеристик, зміни будови тіла, астенія, зниження лібідо, еректильна дисфункція тощо) і підтверджений двома окремими аналізами крові на вміст тестостерону. Дотепер не існує єдиної думки щодо змін концентрації тестостерону залежно від віку, але необхідно мати на увазі, що фізіологічні рівні тестостерону в крові зменшуються з віком.
Через можливі коливання лабораторних значень усі виміри тестостерону слід робити в одній і тій же лабораторії.
Андрожель не є препаратом для лікування чоловічого безпліддя або імпотенції.
Перед початком застосування тестостерону всім пацієнтам необхідно пройти повне обстеження для виключення раку передміхурової залози. У пацієнтів, які отримують тестостерон, необхідно регулярно та ретельно перевіряти стан передміхурової залози і грудних залоз відповідно до рекомендованих методик (пальцеве ректальне дослідження, визначення простатспецифічного антигену (PSA) у сироватці крові) принаймні 1 раз на рік, а у пацієнтів літнього віку і у пацієнтів з факторами ризику (клінічними і сімейними) – 2 рази на рік.
Андрогени можуть прискорювати прогресування субклінічного раку передміхурової залози і доброякісної гіперплазії простати.
Андрожель слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями через ризик розвитку гіперкальціємії (і пов’язаної з нею гіперкальціурії) внаслідок метастазів у кістки. Таким пацієнтам рекомендується регулярно перевіряти концентрацію кальцію у крові.
У пацієнтів з тяжкою серцевою, печінковою або нирковою недостатністю або ішемічною хворобою серця лікування тестостероном може спричиняти тяжкі ускладнення, що характеризуються набряком із застійною серцевою недостатністю або без неї. У такому разі лікування слід негайно припинити. Крім того, у разі необхідності слід призначити діуретики.
Андрожель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з ішемічною хворобою серця.
Тестостерон може спричинити підвищення артеріального тиску, отже, Андрожель слід призначати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпертензією.
Тестостерон слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тромбофілією, оскільки надходили післяреєстраційні повідомлення про тромботичні ускладнення у таких пацієнтів під час лікування тестостероном.
Рівень тестостерону слід перевіряти на початку лікування та регулярно впродовж лікування. Лікар повинен відкоригувати дозу індивідуально, щоб забезпечити підтримку рівнів тестостерону на еугонадному рівні.
У пацієнтів, які тривалий час приймають андрогени, крім визначення рівня тестостерону у крові, необхідно періодично перевіряти такі лабораторні параметри: рівень гемоглобіну, гематокриту (для виявлення поліцитемії), функціональні проби печінки і ліпідний профіль.
Доступні дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Андрожель пацієнтам віком від 65 років обмежені. На даний час немає єдиної думки щодо референтних значень рівня тестостерону залежно від віку. Однак потрібно враховувати зниження фізіологічних значень рівня тестостерону в крові з віком.
Хворим на епілепсію і з мігренню Андрожель слід застосовувати з обережністю, тому що перебіг цих станів може погіршитися.
Є дані про підвищений ризик апное уві сні у пацієнтів з недорозвинутою статевою системою, які приймають ефіри тестостерону, особливо у тих, хто має такі фактори ризику як ожиріння і хронічні захворювання дихальних шляхів.
Поліпшення чутливості до інсуліну може спостерігатися у пацієнтів, які застосовували андрогени, що може вимагати зниження дози антидіабетичних засобів.
Деякі клінічні ознаки – дратівливість, знервованість, збільшення маси тіла, часті або тривалі ерекції – можуть вказувати на надмірний ефект андрогенів, що потребує корекції дози.
Якщо у пацієнта виникає тяжка місцева реакція, необхідно переглянути доцільність продовження терапії.
Застосування високих доз екзогенних андрогенів може пригнічувати сперматогенез через інгібування зворотного зв’язку гіпофізарного фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), що може призвести до появи патологічних значень показників сперми, включаючи кількість сперматозоїдів.
У пацієнтів, які отримують лікування андрогенами у зв’язку з гіпогонадизмом, іноді розвивається гінекомастія, що зрідка має персистуючий перебіг.
Андрожель не можна застосовувати жінкам через можливий вірилізуючий ефект.
До уваги спортсменів. Даний лікарський засіб містить активну речовину (тестостерон), що може дати позитивну реакцію в антидопінгових тестах.
Можливе попадання гелю на шкіру іншої людини
Якщо не дотримуватися обережності, гель з тестостероном може потрапити на шкіру іншої людини при тісному контакті, що може спричинити підвищення рівня тестостерону в сироватці крові і появу побічних ефектів (надмірний ріст волосся на обличчі та/або тілі, огрубіння голосу, порушення менструального циклу у жінок та передчасний статевий розвиток і збільшення статевих органів у дітей) у разі повторних контактів (ненавмисна андрогенізація).У разі появи вірилізації застосування тестостерону слід терміново припинити до встановлення причини.
Лікар повинен поінформувати пацієнта про цей ризик і необхідність дотримання заходів безпеки (див. нижче). Андрожель не слід призначати пацієнтам, які мають значний ризик недотримання заходів безпеки (при тяжкому алкоголізмі, наркоманії, тяжких психічних захворюваннях).
Можливому ризику потрапляння гелю на шкіру іншої людини можна запобігти (але не виключити), якщо носити одяг, який закриває місце нанесення гелю (наприклад, сорочка з рукавами).Перед контактом більшу частину тестостерону, що залишився на шкірі, можна видалити шляхом миття водою з милом.
При застосуванні препарату рекомендується дотримуватися таких заходів безпеки:
для пацієнтів:
– мити руки водою з милом після нанесення гелю;
– прикривати одягом (наприклад, сорочка з рукавами) місце нанесення препарату після того, як гель висохне;
– приймати душ і мити місце нанесення препарату водою з милом для видалення залишків тестостерону перед будь-якою ситуацією, коли можливий тісний контакт з іншою людиною;
для людей, які не лікуються препаратом Андрожель:
– у разі контакту з місцем нанесення гелю, яке не було промите або не було прикрите одягом, слід негайно промити водою з милом ділянку шкіри, на яку міг потрапити тестостерон;
– звернутися до лікаря у разі появи ознак гіперандрогенізації, таких як акне або зміни нормального росту волосся.
З огляду на дані про всмоктування тестостерону з препарату Андрожель invitroпацієнтам слід витримувати не менше 2 годин між нанесенням гелю і прийняттям ванни або душу. Епізодичне прийняття ванни або душу у період між 2 і 6 годинами після нанесення гелю не буде суттєво впливати на результат лікування.
Щоб гарантувати безпеку партнерові, пацієнтові слід рекомендувати, наприклад, промити місце нанесення гелю з милом під час душу перед статевим актом або, якщо це неможливо, одягти сорочку або футболку, щоб закрити місце нанесення гелю протягом контакту.
Крім того, рекомендується носити одяг, що закриває місце нанесення гелю (наприклад, сорочка з рукавами), при контакті з дітьми, щоб запобігти попаданню гелю на їх шкіру.
Вагітним жінкам слід уникати будь-якого контакту з місцями нанесення препарату Андрожель. Якщо жінка, з якою контактує пацієнт, вагітна, йому необхідно посилити увагу до заходів безпеки при застосуванні, як описано вище (див. також розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Андрожель призначений тільки для лікування чоловіків.
Андрожель не можна застосовувати у період вагітності або годування груддю через можливу вірилізацію плода. Клінічні дослідження такого лікування щодо жінок не проводили.
Вагітним жінкам слід уникати будь-якого контакту з місцями нанесення препарату Андрожель (див. розділ «Особливості застосування»). У разі контакту слід негайно вимити місця дотику водою з милом.
Андрожель може оборотно пригнічувати сперматогенез.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Андрожель не впливає або впливає незначним чином на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Передозування.
Лише один випадок гострого передозування тестостерону після ін’єкції був описаний у літературі. Це стосувалося порушення мозкового кровотоку у пацієнта з високою концентрацією тестостерону у плазмі крові – 114 нг/мл (395 нмоль/л). Малоймовірно, що такий високий рівень тестостерону може бути досягнутий при трансдермальному застосуванні.
Лікування передозування повинно включати припинення застосування лікарського засобу Андрожель та відповідну симптоматичну та підтримувальну терапію.
