Анагрелид Алвоген капсулы 1 мг №100

Состав

действующее вещество: аnagrelid;

1 капсула твердая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 0,61 мг эквивалентно анагрелида 0,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза (Е 466), повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (е 460), магния стеарат;

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным белым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул-порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код АТС L01X X35.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Анагрелид-ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид обусловливает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было выявлено, что анагрелид ингибирует экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA‑1 и FOG‑1, играющие роль при мегакаріоцитопоезі, этим самым снижая образование тромбоцитов.

Исследование формирования мегакариоцитовin vitro показали, что у людей угнетение формирования тромбоцитов, обусловленное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результатыin vivo были получены из биопсийных образцов костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как препарата, снижающего уровень тромбоцитов, оценивалась в ходе исследований, к которым было привлечено более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией полной ремиссией считалось уменьшение количества тромбоцитов до ≤600 x 109/л или на ≥50% от начальных показателей, при этом этот результат сохранялся в течение более 4 недель. Во время исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. Учитывая клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий не значителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и комплекс QT.

Влияние двух доз анагреліду (0, 5 мг и 2, 5 мг, разовые дозы) на частоту сердечных сокращений и комплекс QT оценивался во время двойного слепого рандомизированного плацебо - и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола.

Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с увеличением дозы препарата, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС произошло при максимальной концентрации препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 часа после применения препарата и составило + 7, 8 уд/мин для 0, 5 мг и +29, 1 уд/мин для 2, 5 мг.

Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составляла +5, 0 мс через 2 часа для 0, 5 мг и +10 мс через час для 2, 5 мг.

Дети.

Во время исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (среди них были те, кто ранее не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов уменьшился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков.

В ходе педиатрического реестрового исследования при применении анагрелида средний показатель тромбоцитов уменьшился по сравнению с начальным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с Эт (4 детей и 10 подростков). В течение предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом период лечения составлял от 3 месяцев до 6, 5 лет.

Средняя суточная доза анагрелида в течение всех исследований среди детей с ЕТ была разной, однако данные свидетельствуют однако то, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0, 5 мг/сутки (см. разделы «способ применения и дозы», «особенности применения», «побочные реакции», «фармакологические свойства»). Во время лечения детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном применении анагрелида в организм 70% препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак пиковая концентрация в плазме крови достигается через 1 час после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых пациентов, свидетельствуют, что прием пищи снижает Смаханагреліду на 14 %, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20 %. Одновременное употребление пищи также снижает Cmax активного метаболита, 3‑гидрокси-анагрелида на 29%, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация

Анагрелид метаболизируется ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP1A2 в форму 3‑гидрокси‑анагрелида, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2‑амино‑5, 6‑дихлоро‑3, 4-дигидрокиназолин.

Вывод.

Период полураспада анагрелида короткий, около 1, 3 часа, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1% препарата выводится с мочой в виде анагрелида. Средний показатель 2‑амино‑5, 6‑дихлоро‑3, 4‑дигідрокіназоліну в моче составляет 18-35% от полученной дозы.

Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.

Линейность

Пропорциональность дозы находится в пределах 0, 5-2 мг.

Дети.

Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с ЕТ (от 7 до 16 лет), которые принимали анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, Cmax и максимальная концентрация в моче была выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста

После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЕТ (возраст от 65 до 75 лет), которые принимали анагрелид натощак, и данных взрослого населения (возраст от 22 до 50 лет) было обнаружено, что Cmax и максимальная концентрация в моче анагрелида была на 36% и 61% выше соответственно у пациентов пожилого возраста, однако Смахта максимальная концентрация в моче активного метаболита, 3-гидрокси анагрелида, была соответственно на 42% и 37% ниже в этой группе пациентов. Эти различия, вероятно, обусловлены более низким пресистемным метаболизмом анагрелида в 3-гидрокси анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Анагрелид показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии( Эт), которые не воспринимают текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.

Группа риска

В группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии находятся пациенты, имеющие один или несколько следующих признаков:

- возраст от 60 лет;

- количество тромбоцитов более 1000 х 109 / л;

- наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к анагреліду или к любому из компонентов препарата.

Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности.

Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл / мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нет достаточных данных относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств

Исследование лекарственного взаимодействияin vivo у человека продемонстрировали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида.

Інгібтори CYP1A2

Анагрелид метаболизируется в основном ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и эноксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать влияние анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим существенные индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. В случае необходимости можно корректировать дозы анагрелида.

Влияние анагрелида на другие лекарственные средства

Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит по такому же механизму, например, с теофиллином

Анагрелид-ингибитор фосфодиэстеразы III. не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как: миллинон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Исследованиеin vivoвзаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

В рекомендуемых дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. Исследования по взаимодействию, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты агрегации антитромбоцитов каждого активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты.

У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, которые одновременно лечились ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. До начала одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида нужно оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском.

У некоторых пациентов анагрелид может вызвать расстройства функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с продуктами питания

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системное влияние.

Влияние пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида.

Педиатрическая популяция: исследование взаимодействий было только у взрослых.

Особенности применения.

Печеночная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Не рекомендуется применять препарат в лечении пациентов с повышенным уровнем трансаминазы (> 5 раз выше верхней нормы) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. разделы "способ применения и дозы»и "противопоказания").

Мониторинг.

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланин амино-трансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функціїнирок (концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержание электролитов (калий, магний и кальций).

Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно происходить под постоянным наблюдением медицинских работников.

Тромбоциты.

В течение 4 суток после прекращения приема препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и к 10-14-му дню возвращается к уровню, который был до начала лечения.

Таким образом, необходимо часто определять уровень тромбоцитов.

Сердечно-сосудистая система.

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт«, вентрикулярной тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел" Побочные реакции).

Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевание сердечно-сосудистой системы только тогда, если выгода превышает потенциальный риск.

Анагрелид следует применять с осторожностью пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую максимальную концентрацию анагрелида и его активного метаболита-3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например печеночная недостаточность или применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам, больным на сердечно-сосудистые заболевания, перед назначением лечения анагрелідом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным іонотропним эффектом анагреліду и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиение, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и во время лечения контролировать их состояние.

Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, через свою положительное инотропное и хронотропное действие его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы среди пациентов, не имевших заболеваний сердца и прошли кардиологическое обследование перед началом лечения.

Анагрелид следует применять только в случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск.

Дыхательная система.

Сообщали о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Дети.

Существуют ограниченные данные по применению анагрелида детям, поэтому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов (см. разделы " способ применения и дозы», «побочные реакции», «фармакологические свойства»).

Перед началом лечения и во время лечения взрослого населения необходимо осуществлять регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, продолжительность заболевания у детей длиннее, поэтому риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых.

Необходим регулярный контроль прогрессии заболевания у детей, который соответствует стандартной клинической практике, а именно физический осмотр, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга.

Следует осуществлять неотложную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, к которым относится уменьшение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид-ингибитор фосфодиэстеразы III. не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как миллинон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными заболеваниями кровообращения (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

1 капсула по 0, 5 мг содержит лактозы моногидрата 28, 0 мг и лактозы 32, 9 мг.

Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению анагрелида беременным или женщинам, кормящим грудью. Исследования на животных показали наличие в препарате репродуктивной токсичности. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида беременным женщинам не рекомендуется.

Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет в период применения препарата, ее следует предупредить о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию анагрелида и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорожденного или младенца не исключается, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола не было никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию при применении анагрелида. У животных женского пола, применяя дозы, превышающие терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими приборами пациентам, у которых во время применения лекарственного средства возникают головокружение, нарушение зрения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Капсулы необходимо глотать целыми. Не разламывать и не разводить содержимое в жидкости.

Терапию препаратом осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять перорально в 2 приема по 0, 5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 тижденьдозу можно изменять индивидуально, дозу надо доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600×109/л, а в идеале – на уровне от 150×109/л до 400×109/л.

Увеличение дозы препарата не должно превышать 0, 5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2, 5 мг (см. раздел «Передозировка»). Максимальная суточная доза, которая применялась в период клинических исследований препарата составила 10 мг/сутки.

Необходимо обеспечить регулярный мониторинг эффекта применения анагрелида (см. раздел «особенности применения»). В первую неделю лечения измерения количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее, как минимум, каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Как правило, уменьшение количества тромбоцитов наблюдается на протяжении 14-21 дня от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1-3 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различия фармакокинетики анагрелида, которые наблюдались у пациентов пожилого и младшего возраста зесенциальной тромбоцитемией, не требовали корректировки начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования по применению анагрелида, в котором принимали участие 50% пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких возрастных изменений в дозировке. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечались серьезные побочные эффекты, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек

Данные о фармакокинетических свойств препарата среди пациентов этой группы ограничены. Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. раздел «противопоказания»).

Нарушение функции печени

В настоящее время нет данных относительно фармакокинетики анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, то можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным со слабым нарушением функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы «противопоказания», «особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения анагрелида детям не исследовались. Поскольку опыт применения анагрелида этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. В случае отсутствия особых рекомендаций в педиатрии, критерии диагностики ВОЗ для определения ЕТ среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательно выполнять рекомендации по диагностике ЕТ, а в сомнительных случаях проводить повторную диагностику для того, чтобы отличить врожденный и приобретенный тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга.

Как правило, в педиатрии циторедуктивную терапию следует применять для пациентов с высоким риском.

Анагрелид может применять только тогда, когда есть признаки прогрессии заболевания или же пациент страдает от тромбоза. В случае применения анагрелида необходимо осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также делать периодическую оценку его дальнейшего применения.

Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Если через 3 месяца применения препарата детям не было достигнуто удовлетворительного результата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Текущие имеющиеся данные представлены в разделах "особенности применения», «побочные реакции», "фармакологические свойства", однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Передозировка.

Были получены постмаркетинговые данные о преднамеренной передозировке анагрелида. Отмечали небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии.

Терапия в случаях передозировки.

Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен быть под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение препарата следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму.

Анагрелид при применении в дозах, выше рекомендуемых, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Однократная доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, что сопровождается головокружением.

Побочные реакции.

Информация о побочных действиях во время клинических исследований, послерегистрационных исследований и из нерегулярных отчетов представлена ниже в таблице. С учетом класса органов и систем, информация о побочные действия представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); редкие (≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.