Выбор Алувии при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали ингибиторы протеазы, должен основываться на результатах тестирования индивидуальной вирусной резистентности и предыдущей терапии.
Нарушения функций печени
Безопасность и эффективность лопинавир/ритонавира не были исследованы у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями печени. Таблетки Алувиа противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, следует изучить инструкцию по медицинскому применению данных препаратов.
У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов есть симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.
Повышение трансаминаз с/без повышения уровня билирубина отмечалось у ВИЧ-1 моно-инфицированных и неинфицированных пациентов уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени квалифицировались как серьёзные.
Соответствующие лабораторные тесты должны быть выполнены перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром с последующим мониторингом в ходе терапии.
Нарушения функций почек
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.
Гемофилия
Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, которые лечились ингибиторами протеазы.
Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.
Удлинение интервала PR
Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. Имеют место редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде II-й или III-й степени у пациентов с заболеваниями сердца и нарушениями проводимости в анамнезе или у пациентов, которые получают лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопинавира/ритонавира. Лопинавир/ритонавир необходимо применять с осторожностью таким пациентам.
Вес и метаболические параметры
Во время проведения антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с проводимым лечением и способом жизни. Касательно липидов, то есть свидетельства того, что данные изменения наблюдаются вследствие проводимого лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела подобных убедительных доказательств нет. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови проводят, согласно принятым рекомендациям по лечению ВИЧ-Инфекции. Дислипидемию следует лечить в соответствии с существующей клинической практикой.
Панкреатит
Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Алувию, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов панкреатит был установлен ранее, и/или пациенты принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться.
Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) ИЛИ изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При наличии этих признаков или симптомов необходимо обследовать пациентов, а при установлении диагноза панкреатит терапию Алувией прекратить.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и привести к тяжелым клиническим состояниям или обострению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались на протяжении первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci) или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.
Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре) отмечались в рамках синдрома иммунной реактивации. Однако время их дебюта варьировало, и в ряде случаев составляло несколько месяцев после начала терапии.
Остеонекроз
Встречались случаи остеонекроза у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами, хотя в данных случаях рассматривалась многофакторная этиология (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль или скованность в суставах, трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Препарат содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение лопинавир/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции.
Были отмечены жизнеугрожающие и смертельные случаи лекарственных взаимодействий у пациентов, принимавших колхицин и сильные ингибиторы CYP3A, такие как ригонавир.
Одновременный прием колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказан.
Комбинация Алувии с:
тадалафилом, назначенным для лечения легочной артериальной гипертензии, не рекомендуется;
риоцигуатом не рекомендуется;
ворапаксаром не рекомендуется;
фузидовой кислотой при костно-суставных инфекциях не рекомендуется;
сальметеролом не рекомендуется;
ривароксабаном не рекомендуется.
Комбинация Алувии с аторвастатином не рекомендуется. В случаях, когда аторвастатин строго показан, следует использовать минимальную дозу последнего под тщательным наблюдением за возможными побочными реакциями.
Необходимо проявить осторожность и использовать минимальную дозу при совместном назначении Алувии с розувастатином.
В случаях, когда пациенту показано лечение препаратами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
Совместный прием Алувии и аванафила противопоказан. Особую осторожность следует соблюдать при назначении силденафила, тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих Алувию. Одновременное применение данных лекарственных средств с Алувией предполагает существенное повышение их концентрации, что сопряжено с развитием таких побочных реакций, как гипотензия и продленная эрекция. Одновременное применение варденафила и Алувии противопоказано. Одновременное применение силденафила (для лечения легочной гипертензии) и Алувии противопоказано.
Следует осторожно применять лопинавир/ритонавир с кветиапином. Вследствие ингибирования изофермента CYP3A лопинавир/ритонавиром возрастает концентрация кветиапина, что может привести к проявлению токсичности, связанной с применением кветиапина.
Особое внимание необходимо при применении Алувии с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Так, Алувиа может увеличить концентрацию одновременно назначенных препаратов, что сопряжено с увеличением риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиальные побочные реакции были отмечены во время доклинических испытаний, т.е. потенциальный кардиальный эффект Алувии не может быть исключен.
Не рекомендуется одновременное применение Алувии и рифампицина. Рифампицин при комбинировании с Алувией значительно увеличивает концентрацию ритонавира, что может вызвать значительное снижение терапевтической эффективности лопинавира. Необходимая концентрация лопинавир/ритонавира может быть достигнута путем применения более высоких доз, однако это сопряжено с развитием гепатотоксичности и гастроинтестинальной токсичности. Т.о. назначения данной комбинации следует избегать, за исключение случаев строгой необходимости.
Одновременный приём бедаквилина с сильными ингибиторами CYP3A 4, такими как ингибиторы протеазы, может привести к увеличению системного воздействия бедаквилина, что, в свою очередь, может потенцировать риск возникновения побочных реакций, связанных с его приёмом. Таким образом, следует избегать комбинации бедаквилина с лопинавир/ритонавиром. Тем не менее, лечение бедаквилином с лопинавир/ритонавиром может быть проведено с осторожностью, при условии, если польза преобладает над риском.
Рекомендуется более частый контроль электрокардиограммы и мониторинг трансаминаз.
Одновременный приём деламанида с сильным ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может увеличивать экспозицию метаболита деламинида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Тем не менее, если необходим одновременный приём деламанида и лопинавира/ритонавира, то рекомендован очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.
Не рекомендуется одновременное применение лопинавир/ритонавира и флутиказона, будесонида, триамцинолона или других глюкокортикостероидов для ингаляций, инъекционного или интраназального применения, которые метаболизируются с CYP3A 4, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов, таких как синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.
Одновременное применение лопинавир/ритонавира и флутиказона пропионата может значительно увеличить концентрацию в плазме крови флутиказона пропионата и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови.
Системные эффекты от приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были зарегистрированы при одновременном применении лопинавир/ритонавира с ингаляционными или интраназальными флутиказона пропионатом или будесонидом или инъекциями триамцинолона.
Другое
Алувиа не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД, не снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контакте с кровью, поэтому должны быть приняты соответствующие меры предосторожности. Лица, принимающие Алувию, также подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа.
Одна таблетка Алувиа 200 мг/50 мг содержит 12,3 мг натрия стеарилфумарата, Алувиа 100 мг/25 мг — 6,15 мг. Данную информацию необходимо иметь в виду лицам, придерживающимся диеты с ограниченным содержанием натрия.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении Алувией отмечены случаи возникновения тошноты.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A (цитохрома Р450 ЗА) in vitro и in vivo . Одновременное назначение препарата Алувиа и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммуносупрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы), может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции.
Алувиа не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинической практике.
Алувиа in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Алувиа.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
В клинических исследованиях не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира приназначении препарата Алувиа в комбинации со ставудином или ламивудином.
Препарат Алувиа индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.
Диданозин рекомендуется принимать натощак, поэтому диданозин вместе с таблетками Алувии необходимо принимать натощак.
Совместное применение Алувиа с тенофовиром (300 мг один раз в день) приводит к росту уровня тенофовира приблизительно на 32% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз. Совместный прием Алувии (в дозе 500/125 мг 1 раз в день) с эфавирензом (в дозе 600 мг один раз в день) сопровождался снижением концентрации лопинавира на 20%.
Повышение дозы лопинавира/ритонавира в таблетках до 500мг/125мг 2 раза в сутки при совместном приеме эфавиренза 600 мг один раз в сутки, приводило к появлению таких же концентраций лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавира/ритонавира в таблетках в дозе 400мг/100мг 2 раза в сутки без комбинации с эфавирензом.
Доза Алувии должна быть увеличена до 500/ 125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом, Алувиа не должна назначаться один раз в день при одновременном приеме эфавиренза.
Делавирдин. Делавирдин потенциально может приводить к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови.
Рилпивирин. Одновременное применение препарата с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме крови, при этом корректировка дозы не требуется.
Этравирин. Одновременное применение препарата с этравирином вызывает уменьшение концентрации этраверина в плазме крови, при этом коррекции дозы не требуется.
Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27% при совместном применении с невирапином (200 мг два раза в день). Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.
Доза Алувии должна быть увеличена до 500/125 мг дважды в день при одновременном приеме с невирапином.
Антагонисты ВИЧ CCR5
Маравирок. Совместный прием с Алувиа сопровождается увеличением концентрации маравирока на 295%. Доза маравирока должна быть уменьшена до 150 мг дважды в день при совместном приеме с Алувией в дозе 400мг/100мг дважды в день.
Ралтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавир/ритонавиром и ралтегравиром, поэтому коррекция дозы не требуется.
Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы
Согласно современным стандартам терапии, комбинация Алувиа с ингибиторами интегразы в целом не рекомендуется.
Фосампренавир. Совместное применение стандартных доз лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавиром (700/ 100 мг 2 раза в сутки) обуславливает значительное снижение концентраций ампренавира, Одновременный прием повышенных доз фосампренавира 1400 мг дважды в сутки в комбинированной схеме с лопинавир/ритонавиром 533мг/133мг дважды в сутки приводит к возрастанию случаев побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровня триглицеридов при отсутствии повышения противовирусной эффективности в сравнении со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Поэтому совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.
Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и Алувии отсутствуют изменения площади под фармакинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация (в 3,5 раза) и снижается максимальная концентрация, в сравнении с применением одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки.
Комбинация Алувии и индинавира почти не влияет на концентрацию лопинавира. Соответствующие дозы для данной комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены.
Нелфинавир. Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира, по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день, наблюдаются схожая AUC, схожая Cmax, увеличенная Cmin). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира. При совместном применении с нелфинавиром может быть необходимым повышение дозы лопинавир/ритонавира, особенно для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше получали лечение или у которых понижена чувствительность к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.
Саквинавир. При одновременном приеме саквинавира в дозе 1000 мг два раза в сутки и лопинавир/ритонавира концентрация саквинавира в плазме крови оставалась без изменений.
Коррекция дозы не требуется.
Типранавир/ритонавир (500мг/100мг дважды в сутки). При комбинированной терапии отмечалось снижение AUC и Cmin лопинавира на 55% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение данных лекарственных средств не рекомендуется.
Средства, снижающие кислотность желудочного сока
Омепразол 40 мг ежедневно, ранитидин 150 мг однократно. Изменение дозы Алувии не требуется.
Антагонисты альфа1-адренорецепторов
Альфузозин. Вследствие ингибирования CYP3A лопинавир/ритонавиром, ожидается увеличение концентрации альфузозина. Совместный прием Алувии и альфузозина противопоказан ввиду возможного увеличения токсичности альфузозина (включая гипотензию).
Анальгетики
Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение концентраций фентанила в плазме крови. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций (в частности, угнетение дыхания и седация).
Антиаритмические средства
Амиодарон, дронедарон. Совместное назначение может вызывать повышение концентрации амиодарона, дронедарона вследствие ингибирования CYP3A4 лопинавир/ритонавиром.
Совместный прием лопинавир/ритонавира с амиодароном или дронедароном противопоказан вследствие повышенного риска возникновения аритмий или других серьезных побочных реакции.
Бепридил, лидокаин системного действия, хинидин. Совместное назначение может вызывать повышение концентрации бепридила, лидокаина системного действия и хинидина. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови.
Дигоксин. Совместное назначение с Алувией может вызвать увеличение концентрации дигоксина вследствие подавления Р-гликопротеина лопинавир/ритонавиром. Со временем уровень дигоксина может уменьшаться из-за индукции Р-гликопротеина. При совместном приеме Алувии и дигоксина рекомендуется тщательное наблюдение и мониторинг концентрации дигоксина. Особую осторожность следует проявить при назначении Алувии пациентам, уже получающим дигоксин, т.к. острый ингибиторный эффект ритонавира на Pgp может значительно увеличить уровень дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают Алувию, скорее всего, приведет к менее выраженному увеличению концентрации дигоксина, чем ожидается.
Антиаугинальные средства
Ранолазин. Ожидается увеличение концентрации ранолазина из-за ингибирования CYP3A лопинавир/ритонавиром. Совместное назначение лекарственного средства Алувиа с ранолазином противопоказано.
Антибиотики
Кларитромицин. Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A препаратом Алувиа. Следует рассматривать необходимость снижения дозы кларитромицина при назначении пациентам с нарушением функций почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью необходимо назначать кларитромицин с осторожностью.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб. При одновременном применении с ритонавиром (200 мг два раза в день) ожидается увеличение AUC афатиниба в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира, что связано с белком резистентности рака молочной железы/ABCG2 и острым угнетением Р-гликопротеина лопинавир/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме афатиниба и лопинавир/ритонавира. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению для афатиниба. Необходимо наблюдать за возможными побочными реакциями на афатиниб.
Церитиниб. Концентрация в плазме крови может увеличиваться из-за угнетения CYP3A И Р-гликопротеина. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме церитиниба и Алувии. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению для церитиниба. Не обходимо наблюдать за возможными побочными реакциями на церитиниб.
У большинства ингибиторов тирозинкиназы, таких как дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин, ибрутиниб при одновременном назначении с Алувией наблюдается повышение их сывороточных концентраций, вследствие угнетения CYP3A4 лопинавир/ритонавиром, что увеличивает риск ассоциируемых побочных реакций.
Доза венетоклакса, ибрутиниба, нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.
Одновременный прием венетоклакса или ибрутиниба и лопинавир/ритонавира может увеличивать экспозицию венетоклакса или ибрутиниба, что потенциально может привести к серьезному риску развития синдрома распада опухоли.
Рекомендуется тщательно мониторировать переносимость данных противоопухолевых средств.
Венетоклакс. Концентрации в сыворотке крови может быть увеличена вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что приводит к увеличению риска синдрома распада опухоли при введении начальной дозы и во время фазы титрации дозы.
Для пациентов, которые завершили фазу титрации дозы и находятся на постоянной суточной дозе венетоклакса, следует уменьшить дозу венетоклакса, по крайней мере, на 75% при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению для венетоклакса в разделе способ применения). Пациентам следует внимательно следить за признаками, связанными с токсичностью венетоклакса.
Антикоагулянты
Варфарин. Одновременное применение с лопинавир/ритонавиром может изменять концентрацию варфарина, вследствие индукции CYP2C9. Рекомендуется мониторинг МНО (международного нормализованного отношения).
Ривароксабан. При одновременном приеме с ритонавиром (600 мг два раза в день) может увеличиваться AUC ривароксабана и Cmax на 153% и 55% соответственно, вследствие ингибирования CYP3A и Р-гликопротеина лопинавир/ритонавиром, что в свою очередь может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение ривароксабана и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Ворапаксар. Концентрация в плазме крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавир/ритонавиром. Одновременный прием ворапаксара и Алувии не рекомендован.
Противоэпилептические препараты
Фенитоин. При применении фенитоина с лопинавир/ритонавиром средняя равновесная концентрация фенитоина умеренно снижается ввиду индукции последним CYP2C9 и CYP2C19. Концентрация лопинавир/ритонавира снижается ввиду индукции CYP3A фенитоином. Необходимо тщательно следить за уровнем фенитоина в плазме крови при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром. Следует иметь в виду возможное увеличение дозы лопинавир/ритонавира, однако коррекция дозы не оценена в клинической практике. Алувиа не должна назначаться один раз в день при совместном приеме с фенитоином.
Карбамазепин и фенобарбитал. При применении карбамазепина с лопинавир/ритонавиром сывороточная концентрация карбамазепина может увеличиваться ввиду подавления последним CYP3A. Концентрация лопинавира снижается ввиду индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Необходимо тщательно следить за уровнем карбамазепина или фенобарбитала в плазме крови при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром.
Следует иметь в виду возможное увеличение дозы лопинавир/ритонавира, однако коррекция дозы не оценена в клинической практике. Алувиа не должна назначаться один раз в день при совместном приеме с карбамазепином или фенобарбиталом.
Ламотриджин и вальпроат. Имеются данные о сокращении экспозиции ламотриджина на 50% AUC, Cmax на 46%, Cmin на 56%, ввиду индукции глюкоронизации. Требуется тщательное наблюдение за пациентом при совместном приеме вальпроатов и Алувии, ввиду возможного снижения эффективности вальпроатов. При назначении Алувии пациентам, принимающих ламотриджин, следует иметь ввиду необходимость увеличения дозы ламотриджина, и снижения, при отмене Алувии. Следует мониторировать плазменную концентрацию ламотриджина за две недели до или две недели после старта/отмены Алувии. При назначении ламотриджина пациентам, принимающим Алувию, коррекция дозы ламотриджина не требуется.
Антидепрессанты
Тразодон. Совместное применение малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводило к увеличению концентрации тразодона в плазме (AUC увеличивается в 2,4 раза). В этом исследовании наблюдались следующие побочные реакции: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Комбинацию нужно применять с осторожностью, назначая наименьшую эффективную дозу тразодона.
Противогрибковые средства
Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола вследствие ингибирования CYP3A. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки) не рекомендуются.
Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Следует избегать совместного приема вориконазола и ритонавира в малых дозах (100 мг два раза в день), как его содержание в препарате Алувиа, если только польза от применения не будет превышать риск.
Средства для лечения подагры
Колхицин. При совместном приеме колхицина и лопинавир/ритонавира ожидается увеличение концентрации колхицина в плазме крови. Были отмечены опасные для жизни и смертельные случаи у пациентов, принимавших колхицин и ритонавир.
Противоинфекционные препараты
Фузидовая кислота. Концентрация фузидовой кислоты при совместном приеме с Алувией может увеличиваться ввиду подавления CYP3A. Совместный прием Алувии и фузидовой кислоты противопоказан при назначении по дерматологическим показаниям вследствие увеличения частоты побочных реакций связанных с фузидовой кислотой, в частности рабдомиолиза. В случае костно-суставных инфекций, когда назначение фузидовой кислоты неизбежно, необходимо тщательное наблюдение, ввиду возможных побочных реакций со стороны мышечной системы.
Антимикобактериальные препараты
Рифабутин. При одновременном приеме рифабутина и Алувии на протяжении 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При назначении с Алувией рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, понедельник – среда – пятница). Следует тщательно отслеживать рифабутин-ассоциированные побочные эффекты, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым увеличением концентрации рифабутина. Дальнейшее уменьшение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю рекомендуется при плохой переносимости рифабутина, назначенного в дозе 150 мг три раза в неделю. Следует иметь в виду, что доза 150 мг два раза в неделю может оказаться недостаточной, что приведет к увеличению риска развития резистентности к рифамицину и неэффективности лечения. Коррекция дозы Алувии не требуется.
Рифампицин. Из-за сильного понижения концентрации лопинавира рифампицин не следует применять в комбинации с Алувией, что сопряжено с терапевтической неэффективностью лопинавира. Если такая комбинация необходима, Алувиа назначается в дозе 400 мг/400 мг (т.е. Алувиа 400 мг/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды в день, что позволяет компенсировать эффект индукции CYP3A4 рифампицином. Однако такая коррекция дозы сопряжена с увеличением концентраций АСТ/АЛТ и гастроинтестинальными расстройствами. Таким образом, следует избегать данной комбинации и применять ее только в случае крайней необходимости. Если комбинация этих препаратов считается необходимой, следует использовать повышенные дозы Алувиа – 400 мг/400 мг два раза в день с рифампицином при тщательном контроле безопасности и терапевтической эффективности. Дозу Алувии рекомендуется повышать постепенно и только после назначения рифампицина.
Бедаквилин
Одновременный прием бедаквилина с сильными ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению системного воздействия бедаквилина, что, в свою очередь, повышает риск возникновения побочных реакций, связанных с его приемом.
В исследовании по взаимодействию препаратов на здоровых добровольцах изучался приём 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, при этом наблюдалось увеличение экспозиции бедаквилина (AUC) на 22%.
Следует с осторожностью принимать одновременно бедаквилин и лопинавир/ритонавир и только тогда, когда потенциальная польза преобладает над риском.
Деламанид
Одновременный прием деламанида с сильным ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может несколько увеличивать экспозицию метаболита деламинида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. В исследовании по взаимодействию препаратов на здоровых добровольцах деламанид в дозе 100 мг и лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг принимались два раза в день в течение 14 дней, при этом экспозиции деламанида и его метаболита DM-6705 несколько увеличивались.
Если необходим одновременный прием деламанида и лопинавира/ритонавира, то из-за риска пролонгации интервала QT, связанного с DM-6705, рекомендован частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.
Бензодиазепины
Мидазолам. Отмечается значительное увеличение концентрации мидазолама (особенно при пероральном приеме) при одновременном назначении с Алувией. Алувиа не должна назначаться с пероральными формами мидазолама. При назначении Алувии с парентеральными формами следует проявить особую осторожность: терапию мидазоламом проводить в условиях отделения интенсивной терапии или схожих условиях, где есть возможность интенсивного мониторинга и лечения возможных осложнений в виде респираторной депрессии или пролонгированной седации. Необходима коррекция дозы, особенно при многократном применении.
Агонисты β2-адренорецепторов
Сальметерол. Предполагается увеличение концентрации сальметерола ввиду подавления CYP3A4 лопинавир/ритонавиром. Данная комбинация может привести к увеличению риска кардиоваскулярных побочных реакций, ассоциированных с сальметеролом, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию. Таким образом, данная комбинация не рекомендуется.
Блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин)
Алувиа может повышать их концентрации в плазме крови. Требуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и возможных побочных реакций при совместном применении блокаторов кальциевых каналов и Алувии.
Антипсихотические средства
Луразидон. Ожидается увеличение концентрации луразидона вследствие ингибирования CYP3A лопинавир/ритонавиром. Совместное назначение с луразидоном противопоказано.
Пимозид. Ожидается увеличение концентрации пимозида вследствие ингибирования CYP3A лопинавир/ритонавиром. Совместное назначение лопинавир/ритонавира с пимозидом противопоказано, т.к. возможно увеличение риска возникновения серьезных гематологических отклонений и других серьезных побочных реакций от этого лекарственного средства.
Кветиапин. Ожидается увеличение концентрации кветиапина вследствие ингибирования CYP3A лопинавир/ритонавиром. Совместное назначение лопинавир/ритонавира и кветиапина противопоказано, так как может увеличить токсичность, связанную с кветиапином.
Кортикостероиды
Дексаметазон. Может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.
Рекомендован клинический мониторинг противовирусного действия при одновременном приеме с препаратом Алувиа.
Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон для ингаляционного, инъекционного или интраназального применения: не рекомендуется одновременное применение лопинавир/ритонавира и флутиказона или других глюкокортикоидов, которые метаболизируются с CYP3A4, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов, таких как синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.
Должны быть рассмотрены альтернативные препараты для флутиказона пропионата, будесонида и инъекционного триамцинолона, в частности, для долгосрочного лечения.
Флутиказона пропионат. Применение флутиказона пропионата 500 мкг интраназально 4 раза в день с ритонавиром 100 мг 2 раза в день сопровождалось увеличением концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и уменьшением концентрации кортизола на 86%.
Наиболее выраженный эффект может наблюдаться при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы и возможность осложнений при использовании глюкокортикостероидов, не метаболизирующихся CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикостероидов, рекомендуется рассмотреть необходимость длительного снижения дозы.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
При одновременном применении с Алувиа наблюдается 2-11 кратное увеличение AUC ингибитора фосфодиэстеразы, что приводит к росту частоты побочных реакций.
Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/ритонавир. При совместном применении ингибиторов ФДЭ с Алувиа увеличивается концентрация силденафила и тадалафила в плазме крови, что способствует появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушения зрения и пролонгированная эрекция.
Силденафил. Следует с осторожностью применять силденафил для лечения эректильной дисфункции, применяя сниженную дозу 25 мг каждые 48 часов под тщательным контролем развития побочных реакций. Применение силденафил и лопинавира/ритонавира противопоказано для пациентов с легочной артериальной гипертензией.
Тадалафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 10 мг каждые 72 часа под тщательным контролем развития побочных реакций. Во время применения тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии у пациентов, получающих лопинавир/ритонавир, следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению тадалафила. Назначение тадалафила для лечения легочной гипертензии при одновременном приеме Алувии не рекомендуется.
Варденафил. Ввиду значительного увеличения AUC (в 49 раз) варденафил, его совместный прием с Алувией противопоказан.
Аванафил. Одновременный прием Алувии и аванафила сопровождается увеличением концентрации аванафила и противопоказан.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С
Боцепревир. Одновременное назначение боцепревира и лолинавир/ритонавира приводит к снижению концентраций боцепревира и лопинавира. Совместный прием Алувии и боцепревира не рекомендуется.
Симепревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепривира может привести к увеличению концентрации в плазме крови последнего. Одновременный прием не рекомендован.
Телапревир 750 мг 3 раза в день. Ввиду снижения концентрации телапревира, совместный прием Алувии и телапревира не рекомендуется.
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир. Концентрация омбитасвира, паритапревира и ритонавира при одновременном приеме с лопинавир/ритонавиром может быть увеличена, в связи с этим одновременный прием не рекомендован.
HCV-противовирусные средства прямого действия
Элбасвир/гразопревир (50/200 мг ежедневно). Элбасвир (AUC: ↑2.71 раза, Cmax: ↑1.87 раза, C24: ↑3.58 раза), Гразопревир (AUC: ↑11.86 раза, Cmax: ↑6.31 раза, С24: ↑20.70 раза), концентрация лопинавира остается без изменений. Совместный прием элбасвир/гразопревир с лопинавир/ритонавиром противопоказан.
Омбитасрир/паритапревир/ритонавир+дасабувир 25/150/100 мг ежедневно +400 мг два раза в день) лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день Концентрация омбитасвира, дасабувира и лопинавира остается без изменений, паритапревир (AUC: ↑2.17, Cmax: ↑2.04, Ctrough: ↑2.36).
Совместный прием противопоказан. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг ежедневно принимался с омбитасвир/паритапревир/ритонавиром с/без дасабувира. Эффект полученный от приема противовурусных средств прямого действия был сходным с тем, который был получен при приеме лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день.
Растительные препараты
Пациентам при терапии лопинавиром/ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, его прием необходимо прекратить и проверить вирусную нагрузку. Содержание лопинавира и ритонавира может увеличиться при прекращении приема зверобоя продырявленного, что требует коррекции дозы. Эффект индукции может сохраняться до двух недель, после отмены зверобоя продырявленного. Т.о. Алувиа может быть безопасно назначена спустя две недели после отмены зверобоя продырявленного.
Иммуносупрессанты
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролшиус. Одновременный прием Алувии может повысить их концентрации в крови. Рекомендуется частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Ловастатин и симвастатин. Метаболизируются с участием CYP3A4. При одновременном применении с Алувиа наблюдается выраженное увеличение концентраций статинов в плазме крови. Поскольку повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Алувией противопоказана.
Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном приеме аторвастатина и Алувии отмечалось увеличение Cmax и AUC аторвастатина, в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинации Алувии и аторвастатина не рекомендуется. При одновременном назначении с Алувией следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина.
Розувастатин, 20 мг ежедневно. При одновременном приеме розувастатина и Алувии отмечалось увеличение Cmax и AUC розувастатина, в среднем в 2 и 5 раз соответственно. Хотя розувастатин плохо метаболизируется CYP3A, было отмечено увеличение его плазменной концентрации, что возможно обусловлено ингибированием белка переносчика. Данная комбинация должна назначаться с осторожностью с использованием меньшей дозы розувастатина.
Флувастатин или правастатин. Результаты исследования взаимодействия Алувии и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Опиоиды
Бупренорфин, 16 мг ежедневно. Коррекции дозы не требуется.
Метадон. Алувиа снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг плазменных концентраций метадона.
Пероральные противозачаточные средства или противозачаточные средства в форме пластыря
Поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме эстрогенсодержащих контрацептивов и Алувии.
Средства для лечения никотиновой зависимости
Бупропион. Отмечается уменьшение AUC и Cmax на 50% ввиду возможной индукции метаболизма бупропиона. Если назначение бупропиона совместно с Алувией является неизбежным, то терапия должна проводиться под тщательным клиническим мониторингом эффективности бупропиона, без превышения его рекомендованных доз.
Сосудорасширяющие средства
При одновременном применении бозентана и лопинавира/ритонавира Cmax и AUC бозентана увеличивались в 6 и 5 раз соответственно. Данная комбинация должна назначаться с осторожностью. Когда Алувиа назначается одновременно с бозентаном, должна проводиться оценка эффективности антиретровирусной терапии и клиническое наблюдение ввиду возможной токсичности бозентана, особенно в первую неделю.
Другие лекарственные средства
Имеющиеся данные о метаболических профилях не позволяют ожидать клинически значимых взаимодействий Алувии и дапсона, триметоприм/сульфаметоксазолона, азитромицина и флюканазола.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Лопинавир обеспечивает противовирусную активность препарата Алувиа.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеазы предотвращает расщепление полипротеина gag-pol, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.
Изменения на электрокардиограмме. Интервал QTcF был оценен в ходе рандомизированного перекрестного плацебо-контролированного исследования с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в сутки) при участии 39 здоровых взрослых добровольцев, с 10 измерениями через 12 ч на 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница с плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/ 100 мг два раза в сутки и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг два раза в сутки лопинавира/ритонавира, соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5 мсек, индуцируемое высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением, приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, которые наблюдались с постоянно рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира один или два раза в сутки. При этом не наблюдалось увеличение QTcF ≥60 мсек по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, который не превышал потенциально клинически значимого порога 500 мсек.
Умеренное удлинение интервала PR также было отмечено у пациентов, которые получали лопинавир/ритонавир в ходе такого же исследования на третий день. Средние отклонения от исходного значения интервала PR расположились от 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.
Антивирусная активность in vitro
Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ, оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотки крови человека, средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира против пяти разных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ.
При отсутствии, а также в присутствии 50% сыворотки крови человека, средняя ЕС50 лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1IIIB в клетках МТ4 составляла 17 нМ и 102 нМ, соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (ЕС50) лопинавира против некоторых клинических изолятов ВИЧ-1 составила 6.5 нМ.
Резистентность
Резистентность in vitro
В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был пересеян in vitro с лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавир в концентрациях, наблюдаемых при терапии препаратом Алувиа. Генотипический и фенотипический анализ вирусов, отобранных в этих пассажах, предполагает, что присутствие ритонавира, в этих концентрациях, заметно не влияет на селекцию вирусов, резистентных к лопинавиру. В целом, характеристика фенотипической перекрестной устойчивости между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы in vitro позволяет предположить, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно коррелирует с уменьшением восприимчивости к ритонавиру и индинавиру, но не коррелирует тесно с уменьшением восприимчивости к ампренавиру, саквинавиру, нелфинавиру.
Анализ резистентности у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию
В клининеских исследованиях с ограниченным числом анализируемых изолятов, селекция резистентности к лопинавиру не наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечение, без существенной резистентности ингибитора протеазы на исходном уровне.
Анализ резистентности у пациентов, леченных ингибиторами протеаз
Селекция резистентности к лопинавиру у пациентов с неудачей лечения ингибитором протеазы, характеризовалась путем анализа лонгитудинальных изолятов от 19 субъектов, получавших лечение ингибиторами протеаз, в 2 исследованиях II фазы и в одном исследовании III фазы, у которых наблюдалась либо неполная вирусологическая супрессия, либо вирусный возврат после первоначального ответа на Алувиа, и которые продемонстрировали инкрементную резистентность in vitro между исходным значением и возвратом (определяется как появление новых мутаций или 2-кратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру).
Инкрементная резистентность чаще встречалась у пациентов, чьи исходные изоляты имели несколько мутаций, ассоциируемых с ингибиторами протеаз, и < в 40 раз сниженную исходную восприимчивость к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали чаще всего.
Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/А. 19 изолятов продемонстрировали увеличение ЕС50 в 4,3 раза по сравнению с исходными изолятами (от 6,2- до 43-кратное увеличение по сравнению с «диким» типом вируса).
Наблюдается генотипическая корреляция со сниженной фенотипической восприимчивостью к лопинавиру у вирусов селекцированых другими ингибиторами протеазы.
Противовирусную активность лопинавира in vitro оценивали на 112 клинических изолятах, взятых у пациентов с неэффективной терапией одним или несколькими ингибиторами протеазы. В рамках данной выборки следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны с уменьшением восприимчивости к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/л, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V И L90M. Медиана ЕС50 лопинавира против изолятов с 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 мутациями в вышеупомянутых аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7 13,5 и 44,0 раз выше, чем ЕС50 против «дикого» вируса ВИЧ, соответственно. Среди 16 вирусов, которые демонстрировали > 20-кратное изменение восприимчивости, все имели мутации в положениях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем (медиана) 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к мутациям, описанным выше, мутации V32I и I47A наблюдались в изолятах со сниженной восприимчивостью к лопинавиру от пациентов с вирусным возвратом, леченных ингибиторами протеазы, и получающих терапию Алувиа, и мутации I47A и L76V наблюдались в таких же изолятах от пациентов, получавших терапию лопинавиром/ритонавиром.
Выводы о значимости конкретных мутаций или мутационных паттернов могут изменяться при получении дополнительных данных. Рекомендуется всегда сверяться с актуальными системами интерпретации результатов анализа резистентности.
Противовирусная активность препарата Алувиа у пациентов, которые не ответили на терапию ингибиторами протеазы
Клиническая значимость снижения восприимчивости к лопинавиру in vitro была изучена путем оценки вирусологического ответа на терапию препаратом Алувиа, касательно исходного генотипа и фенотипа вируса, у 56 пациентов, которые не ответили на терапию несколькими ингибиторами протеазы. ЕС50 лопииавира против 56 исходных вирусных изолятов варьировала от значения в 0,6 и до 96 раз выше, чем ЕС50 для «дикого» типа ВИЧ. После 48 недель лечения препаратом Алувиа, эфавиренцем и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы содержание РНК ВИЧ в плазме ≤400 копий/мл наблюдалось у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с <10-кратным, от 10 до 40-кратным, и > 40-кратным исходным снижением восприимчивости к лопинавиру, соответственно. Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями вышеуказанных мутаций в протеазе ВИЧ, ассоциируемых со снижением восприимчивости к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не подвергались лечению препаратом Алувиа или эфавиренцем, часть ответа может объясняться противовирусной активностью эфавиренца, особенно у пациентов с вирусом, высокорезистентным к лопинавиру. В исследовании не участвовала группа пациентов, которая не получала лечение препаратом Алувиа.
Перекрестная резистентность
Активность других ингибитор протеазы против изолятов, развивших инкрементную резистентность к лопинавиру после терапии препаратом Алувиа, у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы анализировали на 18 изолятах с вирусным возвратом‚ которые продемонстрировали развитие резистентности к лопинавиру в ходе 3 исследований фазы II и одного исследования фазы III препарата Алувиа у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы/ Средняя кратность (медиана) увеличения ЕС50 лопинавира для этих 18 изолятов исходно и при вирусном возврате («рикошете») составила 6,9- и 63 раз, соответственно, по сравнению с «диким» типом вируса. В целом, изоляты «рикошетов» либо сохраняли (при исходной перекрестной резистентности), либо приобретали значительную перекрестную резистентность к индинавиру‚ саквинавиру и атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира отмечали со средним (медиана) от 3,7- до 8-кратным увеличением ЕС50 исходно и при «рикошете», соответственно. Изоляты сохраняли восприимчивость к типранавиру со средним (медиана) увеличением ЕС50 исходно и при «рикошете» в 1,9- и 1,8 раз, соответственно, по сравнению с «диким» типом вируса.
Клинические исследования
Эффекты препарата Алувиа (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) на биологические маркеры (уровни РНК ВИЧ в плазме крови и уровень СБ4+ Т-клеток) были исследованы в контролируемых исследованиях препарата Алувиа продолжительностью от 48 до 360 недель.
Применение у взрослых пациентов
Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Исследование М98-863 представляло собой рандомизированное, двойное слепое исследование у 653 пациентов, ранее не получающих антиретровирусную терапию, изучавшее применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг два раза в день) в сравнении с нелфинавиром (750 мг три раза в день), ставудином и ламивудином. Средний исходный уровень CDR + Т-клеток составлял 259 клеток/мм3 (диапазон: от 2 до 949 клеток/ммЗ) И средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составил 4,9 лог10 копий/мл (диапазон: от 2,6 до 6,8 лог10 копий/мл).
Таблица 4
| Результаты на 48 неделе: исследование М98-863 |
| Лопинавир/ритонавир (N=326) | Нелфинавир (N=327) |
| РНК ВИЧ < 400 копий/мл* | 75% | 63% |
| РНК ВИЧ < 50 копий/мл*+ | 67% | 52% |
| Средний прирост от исходного уровня CD4 + Т-клеток (клеток/мм3) | 207 | 195 |
*intent-to-treat анализ, где пациенты с недостающей информацией рассматривались, как пациенты с вирусологической неудачей
+ р<0.001
Сто тринадцать пациентов, пролеченных нелфинавиром, и 74 пациента, пролеченных лопинавиром/ритонавиром, имели РНК ВИЧ выше 400 копий/мл во время лечения с 24-й недели до 96 недели включительно. Из них изъяты 96 пациентов, пролеченных нелфинавиром, и 51 пациента, пролеченного лопинавиром/ритонавиром, можно было амллифицировать для оценки резистентности. Резистентность к нелфинавиру, определяемая как присутствие мутации D30N или L90M в протеазе, наблюдалась у 41/96 (43%) пациентов. Резистентность к лопинавиру, определяемая как наличие любых исходных или активных мутаций участков в протеазе (смотрите выше), наблюдалась у 0/51 (0%) пациентов. Отсутствие резистентности к лопинавиру была подтверждена фенотипическим анализом.
Исследование М05-730 представляло собой рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование, в котором сравнивалось лечение лопинавиром/ритонавиром в дозе 800/200 мг один раз в день плюс тенофовир DF и эмтрицитабин с лечением лопинавиром / ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день плюс тенофовир DF и эмтрицитабин у 664 пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию. Учитывая фармакокинетическое взаимодействие между лопинавиром/ритонавиром и тенофовиром, результаты данного исследования нельзя строго экстраполировать на применение других схем лечения лопинавиром/ритонавиром.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо лопинавира/ритонавира 800/200 мг один раз в день (n = 333), либо лопинавира/ритонавира 400 100 мг два раза в день (n = 331). Дальнейшее дифференцирование внутри каждой группы было 1:1 (таблетка к мягкой капсуле).
Пациентам назначали либо таблетки, либо или мягкую капсулу в течение 8 недель, после чего все пациентам давали таблетки один раз в день или два раза в день в течение оставшейся части исследования. Пациентам назначался эмтрицитабин 200 мг один раз в день и тенофовир DF 300 мг один раз в день. Согласно протоколу, не меньшая эффективность дозирования один раз в день по сравнению с двумя разами в день считалась подтвержденной, если нижняя граница 95% доверительного интервала для разности в пропорциях «ответчиков» (один раз в день минус два раза в день) не включала значение -12% на неделе 48. Средний возраст пациентов составлял 39 лет (диапазон: от 19 до 71); 75% были белыми, и 78% были мужского пола. Среднее значение исходного количества CD4 + Т-клеток составило 216 клеток/мм3 (диапазон: от 20 до 775 клеток/мм3) И средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составил 5,0 лог10 копий/мл (диапазон: от 1,7 до 7,0 лог10 копий/мл).
Таблица 5
| Вирусологический ответ на 48 неделе и 96 неделе |
| Неделя 48 | Неделя 96 |
| Один раз в день | 2 раза в день | Разница | Один раз в день | 2 раза в день | Разница |
| NC=отсутствие света | 257/333 (77,2%) | 251/331 (75,8%) | 1,3% [-5,1; 7,8] | 216/333 (64,9%) | 229/331 (69,2%) | -4,3% [-11,5; 2,8] |
| Наблюдаемые показатели | 257/295 (87,1%) | 250/280 (89,3%) | -2,2% [-7‚4; 3,1] | 216/247 (87,4%) | 229/248 (92,3%) | -4,9% [-10‚2; 0,4] |
| Среднее увеличение от исходного значения количества CD4 + Т-клеток (клеток/мм3) | 186 | 198 | | 238 | 254 | |
Через 96 недель результаты генотипического анализа резистентности были получены у 25 пациентов в группе QD и у 26 пациентов в группе BID, которые имели неполный вирусологический ответ. В труппе QD ни один пациент не имел резистентности к лопинавиру, а в труппе BID 1 пациент, который имел резистентность к ингибиторам протеазы в начале лечения, продемонстрировал дополнительную резистентность к лопинавиру в исследовании.
Устойчивый вирусологический ответ на лопинавир/ритонавир (в комбинации с нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы) также наблюдался в небольшом исследовании фазы II (М97-720) через 360 недель лечения. Сто пациентов первоначально получили лечение лопинавиром/ритонавиром в исследовании (в том числе 51 пациент, получавший 400/100 мг два раза в день и 49 пациентов либо 200/100 мг два раза в день, либо 400/200 мг два раза в день). Всех пациентов перевели на открытый приём лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день между 48-й неделей и 72-й неделей.
Тридцать девять пациентов (39%) прекратили участие в исследовании, в том числе 16 (16%) – из-за побочных эффектов, один из которых был ассоциирован со смертельным исходом в дальнейшем. Шестьдесят один пациент завершил исследование (35 пациентов получали рекомендуемую дозу в 400/100 мг два раза в день в течение исследования).
Таблица 6
| Исходы на 360 неделе: Исследование М97-720 |
| Лопинавир/ритонавир(N=100) |
| РНК ВИЧ < 400 копий/мл* | 61% |
| РНК ВИЧ < 50 колий/мл*+ | 59% |
| Средний прирост CD4 + Т-клеток от исходного уровня (клеток/мм3) | 501 |
Через 360 недель лечения генотипический анализ вирусных изолятов был успешно проведен у 19 из 28 пациентов с подтвержденным количеством РНК ВИЧ выше 400 копий / мл; не выявлено исходных или активных мутаций в участках протеазы (в аминокислотных положениях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или фенотипической резистентности к ингибитору протеазы.
Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию
М06-802 представляло собой рандомизированное открытое исследование сравнения безопасности, переносимости и противовирусной активности дозирования один раз в день и два раза в день таблеток лопинавира/ритонавира у 599 пациентов с обнаруживаемой вирусной нагрузкой при получении ими текущей противовирусной терапии. Пациенты ранее не получали терапию лопинавиром/ритонавиром. Они были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо 800/200 мг лопинавира/ритонавира один раз в день (n = 300), либо 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день (n = 299). Пациенты получали не менее двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, выбранных исследователем. Среди включённых в исследование более половины пациентов никогда не лечились ИП, и около 80% пациентов имели вирусный штамм с менее чем тремя ИП-мутациями.
Средний возраст включенных пациентов составил 41 год (диапазон: от 21 до 73 лет); 51% были белыми и 66% были мужского пола. Средний исходный уровень CD4 + Т-клеток составлял 254 клеток/мм 3 (диапазон: от 4 до 952 клеток/мм 3) и средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составил 4,3 лог10 копий/мл (диапазон: от 1,7 до 6,6 лог10 копий/мл). Около 85% пациентов имели вирусную нагрузку <100000 копий/мл.
Таблица 7
| Вирологический ответ на 48 неделе исследовании 802 |
| QD | BID | Разница[95% ДИ] |
| NC=отсутствие света | 171/300(57%) | 161/299(53,8%) | 3.2%[-4,8%; 11,1%] |
| Наблюдаемые показатели | 171/225(76,0%) | 161/223(72,2%) | 3.8%[-4‚3%; 11,9%] |
| Среднее увеличение от исходного значения количества CD4 + Т-клеток (клеток/мм3) | 135 | 122 | |
Через 48 недель генотипические результаты изучения резистентности были получены для 75 пациентов в группе QD и 75 пациентов в группе BID, которые имели неполный вирусологический ответ. В группе QD 6/75 (8%) пациентов продемонстрировали новые исходные ИП мутации (кодоны 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), так же как и 12/77 (16%) пациентов в группе BID.
Применение у детей
М98-940 представляло собой открытое исследование жидкой формы лопинавира/ритонавира у 100 пациентов детского возраста, ранее не получавших антиретровирусную терапию (44%), и пациентов детского возраста, получавших антиретровирусную терапию (56%). Все пациенты ранее не получали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в группу 230 мг лопинавира/57,5 мг ритонавира на м2 или в группу 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м2. Ранее нелеченные пациенты также получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Леченые пациенты получали невирапин и дополнительно максимум два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы.
Безопасность, эффективность и фармакокинетические профили двух режимов дозировки оценивали через 3 недели терапии у каждого пациента. Впоследствии все пациенты перешли на дозу в 300/75 мг на м2. Пациенты имели средний возраст 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет), 14 пациентов менее 2-х лет и 6 пациентов с возрастом один год или менее. Средний исходный уровень CD4 + Т-клеток был 838 клеток/мм3, и средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составил 4,7 лог10 копий / мл.
Таблица 8
| Результаты на 48 неделе: Исследование М98-940 |
| Ранее не получавшие антиретровирусную терапию (N=44) | Ранее получавшие антиретровирусную терапию (N=56) |
| РНК ВИЧ < 400 копий/мл | 84% | 75% |
| Среднее увеличение от исходного значения количества CD4 + Т-клеток (клеток/мм3) | 404 | 284 |
В проспективном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании KONCERT/PENTA18 сравнивались фармакокинетический профиль, эффективность и безопасность приёма таблеток лопинавира/ритонавира 100/25 мг, дозируемых по весу дважды и один раз в день, в составе комбинированной антиретровирусной терапия (кАРТ) у ВИЧ-1 инфицированных детей с подавлеНИсм репликации (n = 173). В исследование включались пациенты в возрасте до 18 лет и весом ≥15 кг, получающие кАРТ с лопинавиром / ритонавиром, имеющие <50 копий/мл ВИЧ-1 рибонуклеиновой кислоты (РНК) в течение как минимум 24 недель и способных глотать таблетированные препараты. На 48 неделе данные по эффективности и безопасности использования дозировки дважды в день (n=87) 100/25 мг таблеток лопинавира/ритонавира в педиатрической популяции данного исследования соответствовали результатам эффективности и безопасности предыдущего исследования с участием взрослых пациентов и детей с применением лопинавира/ритонавира два раза в день.
Процент пациентов, достигших РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение 48 недель, был выше у детей, получающих таблетки лолинавира/ритонавира один раз в день (12%), чем у пациентов, получавших таблетки дважды в день (8%, р = 0,19), в основном за счет снижения соблюдения режима в группе, принимавшей таблетки один раз в день. Данные об эффективности, подтверждающие эффективность режима дозирования два раза в день, подкрепляются дифференциалом в фармакокинетических параметрах в пользу эффективности режима дозирования два раза день.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства лолинавира при введении вместе с ритонавиром изучены у здоровых. взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было установлено существенных отличий параметров в этих группах. Лолинавир практически полностью метаболизируется под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболизм лопинавира и, таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов разных исследований показано, что при применении Алувии в дозе 400мг/100мг дважды в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, антивирусная активность препарата Алувиа обусловлена присутствием лопинавира.
Всасывание
При фармакокинетическом исследовании ВИЧ-инфицированных лиц (n=18), не ограничиваемых в пище, многократное применение Алувии в дозе 400 мг/100мт дважды в сутки на протяжении 3-х недель приводило к Сmax лопинавира в плазме крови 12,3±5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) приблизительно через 4 часа после введения.
Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1±5,7 мкг/мл, Сmin в период между приемами препарата составляла 5,6±4,5 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2±60,5 мкг*час/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении
Сравнивалось однократное применение дозы 400мг/100мг Алувии таблеток после приема жирной пищи (872 Ккал, 56% жиров) и натощак. Значимых изменений величин Сmax и AUCinf отмечено не было. Поэтому Алувиа таблетки можно применять независимо от приема пищи.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира связывается с белками плазмы.
Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира к альфа-1-ацидгликопротеину больше. При применении Алувии в дозе 400мг/100мг два раза в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остается стабильным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Метаболизм
Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путем окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит метаболизм лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови.
Эксперименты с меченым 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицированы не менее 13 окисленных метаболитов лопинавира. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболизм. При повторном введении концентрация лопинавира перед следующим дозированием уменьшается, стабилизация концентрации достигается в срок от 10 дней до 2 недель.
При введении 14С-лопинавира/ритонавтитра в дозе 400 мг/100 мг через 8 дней вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4±2,3% и 82,6±2,5% 14С-лопинавира от введенной дозы. В неизмененном состоянии в моче и фекалиях находилось 2,2% и 19,8% лопинавира соответственно. После повторного введения в неизмененном состоянии с мочой выводилось менее 3% лопинавира. Период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, в среднем, составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.
Применение один раз в сутки
Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения антиретровирусными средствами.
Лопинавир/ритонавир 800 мг/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг при режиме дозирования 1 раз в сутки. Многократное применение 800 мг/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки в течение 2-х недель без ограничения в еде приводило к средней Сшах лопинавира 14,8±3,5 μг/мл через 6 часов после применения.
Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5±5,4 μг/мл и минимальные концентрации между приемами препарата составили 3,2 $ 3,4 μг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составляло 206,5±89,7 μг*ч/мл.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300 мг/75 мг/м2 два раза в сутки и 230 мг/57,5 мг/м2 два раза в сутки была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Устойчивые средние уровни AUC‚ Cmax и Cmin составляли 72,6±31,1 μг*час/мл, 8,2±2,9 μг/мл и 3,4±2,1 μг/мл, соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/м2 без невирапина (n=12), и 85,8±36,9 μг*час /мл, 10,0±3,3 μг/мл и 3,6±3,5 μг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м2 в комбинации с невирапином (n=12). Данный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме, подобные таким у взрослых, получавших 400мг/100мг два раза в сутки без невирапина.
Пациенты пожилого возраста, другого пола или расы
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась, но никаких отличий, зависимых от возраста или пола, у взрослых пациентов не обнаружено.
Фармакокинетичеки значимые отличия, зависимые от расы, не были обнаружены.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика Алувии не была изучена у пациентов с почечной нсдостаточностью, однако почечный клиренс лопиневира незначителен, уменьшение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью нс ожидается.
Печеночная недостаточность
Стойкие фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. В многократном изучении определялись дозы лопинавира/ритонавира 400 мт/ 100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира приблизительно на 30%, которое не имело клинической значимости.
Фармацевтические характеристики
Основные физико-химические свойства.
Алувиа 200 мг/50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, овальной формы, с тиснением на одной стороне таблетки логотипа компании Abbott и «AL».
Алувиа 100 мг/25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-розовото цвета, овальной формы, с тиснением на одной стороне таблетки логотипа компании Abbott и «АС».
