Состав
действующее вещество: алектиниб
1 капсула твердая содержит алектинибу 150 мг в форме алектинибу гидрохлорида 161,33 мг
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; кальция карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат
оболочка капсулы каррагинан; калия хлорид, титана диоксид (E 171) воск карнаубский; крахмал кукурузный гипромеллоза; печатная краска.
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером №1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета, с надписью «150 mg» на корпусе черным цветом и надписью «ALE» на крышечке черным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комками от белого до бледно-желтого цвета.
Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Алектиниб.
Код АТХ L01X E36.
Фармакологические свойства
Фармакологические.
Механизм действия
Алектиниб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. Во время доклинических исследований ингибирования активности тирозинкиназы ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в частности STAT 3 и PI3K / AKT, и индуцирования гибели клеток опухоли (апоптоза).
В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность против мутантных форм фермента ALK, в частности мутаций, отвечающих за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектинибу (М4) проявлял подобную активность в условиях in vitro .
Согласно доклиническими данным, алектиниб не является субстратом р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы, является ефлюкснимы транспортерами в ГЭБ, а следовательно, способен проникать и задерживаться в центральной нервной системе.
Фармакокинетика.
Всасывания
После приема 600 мг алектинибу 2 раза в сутки после еды у пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ T max достигалось примерно через 4-6 часов. В случае постоянного ежедневного применения 600 мг алектинибу 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление в случае применения 600 мг 2 раза в сутки было примерно 6-кратным. Фармакокинетический анализ (ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектинибу в диапазоне доз от 300 до 900 мг в случае применения после еды.
Биодоступность алектинибу в форме капсул составила 36,9% (90% ДИ: 33,9%, 40,3%) в случае применения здоровым добровольцам после еды.
После разового приема 600 мг с пищей с высоким содержанием жира, высококалорийными блюдами экспозиция алектинибу и М4 увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с приемом натощак (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Алектиниб и его основной метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99%) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектинибу и М4 в крови и плазме in vitro составляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях.
Средний геометрический объем распределения алектинибу в равновесном состоянии (V ss ) после внутривенного применения составил 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.
Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алектиниб не является субстратом P-gp. Алектиниб и М4 не является субстратами БРРМЗ или транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1В1 / ВЗ.
Метаболизм
Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, который катализирует метаболизм алектинибу и его основного метаболита М4, и с его участием происходит 40-50% метаболизма алектинибу. Результаты масс-балансового исследования у людей показали, что алектиниб и М4 были основными соединениями, которые циркулировали в плазме крови и составляли 76% общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит / выходное соединение в равновесном состоянии составляло 0,399.
В условиях in vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был обнаружен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболита M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (в частности изоферменты, кроме CYP3A) и фермента альдегиддегидрогеназы (АЛДГ).
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб НЕ ингибировал OATP1B1 / OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro .
Вывод
После приема внутрь разовой дозы 14 С-меченого алектинибу здоровым добровольцам большинство радиоактивной дозы выводилось с калом (в среднем 97,8%), а минимальное количество дозы выводилась с мочой (в среднем 0,46%). С калом в неизмененном виде выводилось 84% и 5,8% алектинибу и М4 соответственно.
По результатам популяционного ФК анализа, мысленный клиренс (CL / F) алектинибу составил 81,9 л / час. Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения алектинибу составило 32,5 часа. Соответствующие значения для M4 составляли 217 л / ч и 30,7 часа соответственно.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Незначительное количество алектинибу и активного метаболита М4 выводится в неизмененном виде почками (<0,2% дозы). На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектинибу и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектинибу у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучались.
Нарушение функции печени
Поскольку вывод алектинибу происходит, главным образом, печенью, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации алектинибу и / или его основного метаболита М4. На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектинибу и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и с нормальной функцией печени.
После применения однократной пероральной дозы алектинибу 300 мг у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами, максимальная концентрация алектинибу (C max ) была одинаковой, AUC inf - в 2,2 раза выше . В M4 показатели C max и AUC inf были на 39% и 34% меньше, в результате комбинированная экспозиция алектинибу и M4 (AUC inf ) была в 1,8 раза больше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с соответствующим показателем у здоровых лицами.
В исследование также были включены пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью), у которых наблюдалась умеренно выше экспозиция алектинибу по сравнению со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печени класса по Чайлд-Пью не наблюдается патологические изменения уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризует пациентов с нарушением функции печени средней степени и пониженным метаболизмом.
Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола
Возраст, масса тела, расовая принадлежность и возраст пациента не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию алектинибу и М4. Диапазон массы тела пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, составлял 36,9-123 кг. Данные по пациентов с массой тела ˃ 130 кг отсутствуют (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Показания
Лекарственное средство Алекенза ® в качестве монотерапии показан как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с ALK *-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких.
Лекарственное средство Алекенза ® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с ALK-позитивным распространенным немелкоклеточным раком легких, которые ранее получали кризотиниб.
* ALK - киназа апластической лимфомы
Противопоказания
Повышенная чувствительность к алектинибу или к вспомогательному веществу препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на алектиниб
Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro , CYP3A4 является основным ферментом, который катализирует метаболизм алектинибу и его основного метаболита M4, а CYP3A катализирует до 40-50% общего метаболизма в печени. М4 показал подобную эффективность и активность in vitro относительно ALK.
индукторы CYP3A4
Одновременное применение многократных доз мощного индуктора CYP3A рифампицина, 600 мг один раз в сутки перорально, и однократной дозы алектинибу, 600 мг, приводило к снижению C max и AUC inf алектинибу на 51% и 73% соответственно и к повышению C max и AUC inf М4 в 2,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4 был незначительный: снижение C max и AUC inf на 4% и 18% соответственно. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза ®в случае одновременного применения с индукторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, получающих сопутствующее лечение мощными индукторами CYP3A4 (в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и зверобоем ( Hypericum perforatum ) и т.д.).
ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора CYP3A4 позаконазол, по 400 мг два раза в сутки перорально, и однократной дозы алектинибу, 300 мг перорально, приводило к повышению C max и AUC inf алектинибу в 1,18 и 1,75 раза соответственно и к снижению C max и AUC inf М4 на 71% и 25% соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4 был незначительный: снижение C max на 7% и повышение AUC inf в 1,36 раза. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинибу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза ®в случае одновременного применения с ингибиторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, получающих сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (в частности, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазол, нефазодоном т.п.) или употребляют грейпфрут или апельсины.
Лекарственные средства, которые повышают рН в желудке
При применении многократных доз ингибитора протонной помпы эзомепразола 40 мг один раз в сутки, было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектинибу и М4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза ® при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, которые повышают рН в желудке (например, антагонисты Н 2 рецепторов или антацидные средства), не нужна.
Влияние транспортеров на фармакокинетику алектинибу
М4 является субстратом для P-gp. Поскольку алектиниб ингибирует P-gp, не ожидается, что одновременное применение с ингибиторами P-gp будет иметь значимое влияние на экспозицию М4.
Влияние алектинибу на другие лекарственные средства
P-gp субстраты
В условиях in vitro алектиниб и его основной метаболит М4 являются ингибиторами ефлюксного транспортера P-гликопротеина (Р-gp). Таким образом, при одновременном применении алектинибу и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P-gp. В течение одновременного применения Алекенза ® с субстратами P-gp (например дигоксин, дабигатрана этексилат, топотеканом, сиролимус, эверолимусом, Нилотиниб и лапатиниба) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.
субстраты БРРМЗ
В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами ефлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ). Таким образом, в случае одновременного применения алектинибу и М4 могут повышать плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. В течение одновременного применения Алекенза ® с субстратами БРРМЗ (например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатиниба) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.
субстраты CYP
В условиях in vitro алектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависимое от времени ингибирование CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуцирования CYP3A4 и CYP2В6 в терапевтических концентрациях.
Многократные дозы алектинибу 600 мг не влияли на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 в случае их одновременного применения не требуется.
Невозможно полностью исключить риск индуцирования CYP2В6 nf ферментов, регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов в случае их одновременного применения может быть снижена.
Особенности по применению
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит
При проведении клинических исследований препарата Алекенза ® сообщалось о случаях ИЗЛ / пневмонита (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, свидетельствующие о развитии пневмонита. применение
препарата Алекенза ® пациентам с диагностированным ИЗЛ / пневмонитом следует немедленно приостановить, а в случае если не обнаружено других потенциальных причин возникновения ИЗЛ / пневмонита, лечение следует окончательно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Гепатотоксичность
Во время проведения базовых клинических исследований препарата Алекенза ® сообщалось о случаях повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 5 раз от верхней границы нормы, а также повышение уровня билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы (см. Раздел «Побочные реакции »). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза ®Напомним, что в трех пациентов с повышением уровней АСТ / АЛТ 3-4 степени наблюдалось поражение печени, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в 3 раза выше верхней границы нормы или более и общего билирубина в 2 раза выше верхней границы нормы или больше нормального уровня щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, который получал лечение во время клинических исследований препарата Алекенза ® .
Показатели функциональных проб печени, в частности уровне АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а далее - каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже, чем через 3 месяца, следует проводить мониторинг периодически, а у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз и билирубина - чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применение препарата Алекенза ® необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или прекратить совсем, как описано в таблице 2 (см. Разделе «Способ применения и дозы»).
Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК (КФК)
Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза ® сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в том числе 3 степени тяжести (см. Раздел «Побочные реакции»).
Также во время базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в том числе 3 степени тяжести (см. Раздел «Побочные реакции»). Среднее время до возникновения повышение уровня КФК 3 степени во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составил 14 дней.
Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровне КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, сообщили о соответствующих симптомы. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применение препарата Алекенза ® необходимо приостановить, а затем возобновить в сниженной дозе (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
брадикардия
Во время применения препарата Алекенза ® может возникать симптоматическая брадикардия (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление по клиническим показаниям. В случае развития асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, а лечения Алекенза ® следует откорректировать, как описано в таблице 2 (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Фотосенсибилизация
Во время применения препарата Алекенза ® сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнечного света во время применения препарата Алекенза ® , а также в течение по крайней мере 7 дней после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать пользоваться солнцезащитными средствами широкого спектра ультрафиолет А (УФА) / ультрафиолет В (УФИ) и бальзамом для губ (солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.
Женщины репродуктивного возраста
Препарат Алекенза ® может вызвать вредное воздействие на плод в случае применения беременной женщине. Пациентам женского пола репродуктивного возраста, получающих препарат Алекенза ® , необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза ® (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Непереносимость лактозы
Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Содержание натрия
Суточная доза Алекенза ® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4% рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема (2 г) натрия для взрослых.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время применения препарата Алекенза ® . Пациенткам репродуктивного возраста, получающих препарат Алекенза ® , необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза ® .
Беременность
Данные по применению препарата Алекенза ® беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Учитывая механизм действия препарата Алекенза ® , в случае применения беременной женщине он может оказывать вредное воздействие на плод. Исследования на животных репродуктивной токсичности.
Пациентки, которые забеременели во время применения препарата Алекенза ® или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза ® , должны обратиться к врачу и быть предупреждены о возможном вредном влиянии лечения на плод.
Кормление грудью
Неизвестно, экскретируется алектиниб и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время применения препарата Алекенза ® .
Фертильность
Исследования репродуктивной токсичности на животных с целью оценки влияния препарата Алекенза ® не проводили. В исследованиях общей токсичности нежелательного воздействия на мужские и женские половые органы не наблюдалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат Алекенза ® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работы с механизмами, поскольку при применении препарата Алекенза ® у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия (например обмороки, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушение зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Алекенза ® следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Следует использовать валидированный тест для подтверждения ALK-положительного НМРЛ. ALK-положительный статус НМРЛ следует установить до начала лечения Алекенза ® .
Дозировка
Рекомендуемая доза Алекенза ® составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза составляет 1200 мг) во время еды.
Начальная доза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки во время еды (общая суточная доза составляет 900 мг).
Продолжительность лечения
Лечение препаратом Алекенза ® следует продолжать до прогрессирования заболевания или к возникновению неприемлемой токсичности.
Пропущенная доза
В случае пропуска запланированного приема препарата Алекенза ® , пациенту следует принять дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 6:00. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения рвоты после приема препарата Алекенза ® пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.
Коррекция дозы
Для контроля за развитием побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временном приостановлении или окончательном прекращении лечения Алекенза ® . Снижать дозу препарата Алекенза ® следует постепенно - на 150 мг 2 раза в сутки в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза ® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 раза в сутки.
Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1 Схема снижения дозы
снижение дозы | дозировка |
доза | 600 мг 2 раза в сутки |
Первое снижение дозы | 450 мг 2 раза в сутки |
Второе снижение дозы | 300 мг 2 раза в сутки |
Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы в случае развития указанных побочных реакций (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)
Степень согласно CTCAE | Лечение препаратом Алекенза ® |
ИЗЛ / пневмонит любой степени тяжести | Немедленно приостановить или окончательно прекратить применение препарата Алекенза ® , если не выявлено других возможных причин возникновения ИЗЛ / пневмонита. |
Повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 степени (в ˃ 5 раз выше верхней границы нормы) с повышением уровня общего билирубина в ≤ 2 раза выше верхней границы нормы | Временно приостановить лечение до восстановления показателей к исходному уровню или к ≤ 1 степени (в ≤ 3 раза выше верхней границы нормы), затем возобновить прием препарата в сниженной дозе (см. Таблицу 1). |
Повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 2 степени (в ˃ 3 раза выше верхней границы нормы) с повышением уровня общего билирубина в ˃ 2 раза выше верхней границы нормы при отсутствии холестаза или гемолиза | Окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза ® . |
Брадикардия а 2 степени или 3 степени (симптоматическая, может быть тяжелой степени и клинически значимое, показано медицинское вмешательство) | Временно прекратить лечение до исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или к восстановлению частоты сердечных сокращений ≥ 60 уд / мин. Оценить одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать брадикардию, а также антигипертензивных лекарственных средств. Если было определено препарат сопутствующей терапии влияет на ЧСС, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в предварительно применяемой дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд / мин. Если препарат сопутствующей терапии влияет на ЧСС, не было определено или его применение не было приостановлено или не было изменено дозировки, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд / мин (см. таблицу 1). |
Брадикардия а 4 степени (угрожающие жизни последствия, показано немедленное медицинское вмешательство) | Следует окончательно прекратить лечение, если не было определено иного препарата сопутствующей терапии, вызывает брадикардию. Если было определено препарат сопутствующей терапии, вызывает брадикардию, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе (см. Таблицу 1) после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд / мин и проводить частый мониторинг по клиническим показаниям. В случае рецидива следует окончательно прекратить лечение препаратом. |
Повышение уровня КФК в ˃ 5 раз выше верхней границы нормы | Временно прекратить лечение до восстановления показателей к исходному уровню или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы, затем возобновить лечение в той же дозе. |
Повышение уровня КФК в ˃ 10 раз выше верхней границы нормы или повышение КФК в ˃ 5 раз выше верхней границы нормы вдруг | Временно прекратить лечение до восстановления показателей к исходному уровню или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы, затем возобновить лечение в сниженной дозе, согласно таблице 1. |
АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; КФК - КФК; СТСАЕ - общие критерии терминологии побочных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Национального института онкологии США; ИЗЛ - интерстициальное заболевание легких, ВМН - верхняя граница нормы
а Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд / мин).
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или среднего (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется.
Начальная доза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки (общая суточная доза составляет 900 мг) (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Всем пациентам с нарушением функции печени рекомендуется соответствующий мониторинг (в частности, маркеров функции печени), см. «Особенности применения».
Нарушение функции почек
Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не нужна. Применение препарата Алекенза ® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовалась. Однако, поскольку выведение алектинибу почками незначительное, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Алекенза ® пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Данные по отношению к пациентам старше 80 лет отсутствуют.
Пациенты с большой массой тела (˃ 130 кг)
Хотя моделирования ФК препарата Алекенза ® не говорит о низкой экспозицию у пациентов с большой массой тела (˃ 130 кг), однако алектиниб распределяется в значительной степени и клинические исследования алектинибу проводили с участием пациентов с массой тела 36,9-123 кг. Данные по применению пациентам с массой тела более 130 кг отсутствуют.
Способ применения
Препарат Алекенза ® предназначен для перорального применения. Капсулы твердые следует глотать целиком, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо во время еды (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза ® детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Передозировка
В случае передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для препарата Алекенза ® нет.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Данные, приведенные ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза ® в 405 пациентов с ALK-позитивным распространенным НМКРЛ, которые принимали участие в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO28984) и в двух несравнимых клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673, N = 253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза ® составляла 11 месяцев. В исследовании BO28984 (ALEX, N = 152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза ® составила 17,9 месяца, тогда как средняя продолжительность экспозиции кризотинибу составила 10,7 месяца.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) были запор (35%), отеки (30%, в том числе периферические отеки, отеки, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия (28%, в том числе миалгия и костно-мышечная боль).
Перечень побочных реакций
В таблице 3 приведены побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших препарат Алекенза ® в ходе двух клинических исследований II фазы (NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы (BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.
Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориями частоты, определенным по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждом классе системы органов побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их частоты.
Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза ® (NP28761, NP28673, BO28984, N = 405) и во время постмаркетингового периода.
Системы органов | Алекенза ® N = 405 |
| все степени (%) | Категория частоты (все степени) | степени 3-4 (%) |
Со стороны крови и лимфатической системы |
Анемия 1) | 17 | очень часто | 3,0 |
Со стороны нервной системы |
Дисгевзия 2) | 5,2 | часто | 0,2 |
Со стороны органов зрения |
Нарушение зрения 3) | 8,6 | часто | 0 |
кардиологические нарушения |
Брадикардия 4) | 8,9 | часто | 0 |
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения |
Интерстициальное заболевание легких / пневмонит | 0,7 | нечасто | 0,2 |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
запор | 35 | очень часто | 0 |
тошнота | 19 | очень часто | 0,5 |
диарея | 16 | очень часто | 0,7 |
рвота | 11 | очень часто | 0,2 |
Стоматит 5) | 3,0 | часто | 0 |
Со стороны пищеварительной системы |
Повышенный уровень билирубина 6) | 18 | очень часто | 3,2 |
Повышенный уровень АСТ | 15 | очень часто | 3,7 |
Повышенный уровень АЛТ | 14 | очень часто | 3,7 |
Повышенный уровень щелочной фосфатазы ** | 6,2 | часто | 0,2 |
Поражение печени, вызванное применением препарата 7) | 0,7 | нечасто | 0,7 |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Сыпь 8) | 18 | очень часто | 0,5 |
фотосенсибилизация | 9,1 | часто | 0,2 |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Миалгия 9) | 28 | очень часто | 0,7 |
Повышенный уровень КФК в крови | 10 | очень часто | 3,2 |
Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Повышенный уровень креатинина в крови | 7,2 | часто | 0,7 * |
Острое поражение почек | 1,0 | часто | 1,0 * |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Отеки 10) | 30 | очень часто | 0,7 |
обследование |
Увеличение массы тела | 12 | очень часто | 0,7 |
* Включает один случай 5 степени тяжести
** Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в постмаркетинговом периоде и в базовых исследованиях II и III фазы.
1) включает случаи анемии и снижения уровня гемоглобина
2) включает случаи дисгевзия и гипогевзии
3) включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию
4) включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии
5) включает случаи стоматита и образования язв в ротовой полости
6) включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгированного билирубина
7) в частности в двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата а также в одно пациента зафиксировано повышение уровня АСТ и АЛТ 4 степени, у которого поражения печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени
8) в частности случаи сыпи, макулопапулезная сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованная сыпь, папулезных высыпаний, зудящей сыпи, макулезно сыпи и эксфолиативного сыпи
9) включает случаи миалгии и костно-мышечной боли
10) включает случаи периферических отеков, отеков, генерализованного отека, отека век, периорбитальной отека, отека лица и локализованных отеков
Описание отдельных побочных реакций
Профиль безопасности препарата Алекенза ® целом оставался неизмененным в ходе базовых клинических исследований ИИИ фазы BO28984 (ALEX) и II фазы (NP28761, NP28673).
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит
У пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза ® , возникали ИЗЛ / пневмонит тяжелой степени. При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) в 1 из 405 пациентов, получавших препарат Алекенза ® (0,2%), наблюдалось ИЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения Алекенза ® . В клиническом исследовании ИИИ фазы BO28984 ИЗЛ / пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза ®, Не наблюдали, в отличие от 2% пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, указывающие на пневмонит (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Гепатотоксичность
При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) два пациента с повышением уровней АСТ / АЛТ 3-4 степени имели поражения печени, вызванное применением препарата, которое было подтверждено биопсией печени. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печени 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения Алекенза ® . У пациентов, получавших препарат Алекенза ®во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровня АСТ и АЛТ (15% и 14% соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,7% пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустойчивыми и проходили в случае временного приостановления лечения Алекенза ® (зафиксированные в 1,5% и 3,0% пациентов соответственно) или в случае снижения дозы препарата (2, 2% и 1,2% соответственно). В 1,2% и 1,5% пациентов повышение уровня АСТ и АЛТ соответственно привело к прекращению лечения Алекенза ®. Во время клинического исследования ИИИ фазы BO28984 повышение уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, получавших препарат Алекенза ® по сравнению с 15% и 11% пациентов, получавших кризотиниб.
Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повышение уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось у 18% пациентов, получавших препарат Алекенза ® . Большинство явлений была 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались у 3,2% пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходили в случае коррекции дозы препарата Алекенза ® . В 5,2% пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а 1,5% пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения Алекенза ®. Во время клинического исследования ИИИ фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,3% пациентов, получавших препарат Алекенза ® по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб.
Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в три раза выше верхней границы нормы или более и общего билирубина в два раза выше верхней границы нормы или больше нормальных показателей щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2%), который получал лечение в клинических исследований препарата Алекенза ® .
У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АЛТ, АСТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».
Брадикардия
При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии (8,9%) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза ® . Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. В 66 из 365 пациентов (18%), которых лечили препаратом Алекенза ® , наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту после применения препарата. Во время клинического исследования ИИИ фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд / мин после применения препарата наблюдалось у 15% пациентов, леченных препаратом Алекенза ®По сравнению с 20% пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделах «Применение» и «Особенности применения». Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения Алекенза ® .
Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК
Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии (28%), в том числе явления миалгии (22%) и костно-мышечная боль (7,4%), у пациентов, получавших препарат Алекенза ® . Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0,7%) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы Алекенза ® через эти побочные явления была необходима лишь для двух пациентов (0,5%); лечения Алекенза ® не было прекращено из-за этих явления миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 43% из 362 пациентов, лабораторные данные которых по КФК имелись в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза ®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалось в 3,7% пациентов. Медиана времени до повышения КФК 3 степени составляла 14 дней в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась в 3,2% пациентов; прекращения лечения Алекенза ® вследствие повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщается о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования ИИИ фазы BO28984 (ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени в 2,6% пациентов, получавших препарат Алекенза ® , и в 1,3% пациентов, получавших кризотиниб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени составила 27,5 дня и 369 дней соответственно.
Влияние на желудочно-кишечный тракт
Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (35%), тошнота (19%), диарея (16%) и рвота (11%). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,7%), тошнота (0,5%) и рвота (0,2%). Эти явления не приводили к прекращению лечения Алекенза ® . Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и / или рвота во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составил 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования ИИИ фазы BO28984 у одного пациента (0,2%) в группе лечения Алекенза ® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составляла 3,3%, 3,3% и 2,0% соответственно.
Срок годности
3 года
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 в С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 8 капсул твердых в блистере с трехслойной пленки и алюминиевой фольги. По 7 блистеров в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
