Актемра раствор д/ин. 162 мг/0,9 мл шприц 0,9 мл №4

Состав

действующее вещество : тоцилизумаб;

1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумабу 162 мг / 0,9 мл

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинин, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин,

L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до слегка желтоватой, сильно опалесцирующая, с величиной опалесцентности не более 30,0 турбидиметрически единиц по формазином, окрашенная НЕ интенсивнее чем эталон Y4.

Фармакологическая группа

L04А C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено к человеческим растворимых и мембранных рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1).

механизм действия

Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительных цитокинов товары различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях препарата Актемра ® наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка (CРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (САA) и фибриногена. Согласно влияния на реагенты острой фазы лечения Актемра ® было связано с уменьшением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию препарата Актемра ® , которое приводило к уменьшению эффекта ИЛ-6 на продуцирование гепсидину, и, в свою очередь, к увеличению наличии железа. У пациентов, которых лечили препаратом Актемра ® , уже на вторую неделю наблюдалось уменьшение уровней CРБ в пределы нормы, которое поддерживалось в течение лечения.

В клиническом исследовании лечения гигантоклеточная артериита WA28119 наблюдалось аналогичное быстрое снижение показателей СРБ и СОЭ вместе с незначительным увеличением средней концентрации гемоглобина в крови.

У здоровых добровольцев, которым назначался препарат Актемра ® в дозе от 2 до 28 мг / кг и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2-5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы.

Пациенты после применения препарата Актемра ® демонстрируют, по сравнению со здоровыми людьми, снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность препарата Актемра ® при введении подкожно в ослаблении симптомов РА и рентгенологическую ответ оценивали в двух рандомизированных двойных слепых, контролируемых многоцентровых исследованиях. В исследование I (ПШ-И) были включены пациенты в возрасте> 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР), которые имели в начале исследования не менее 4 суставы с болью и 4 суставы с отеком. Все пациенты получали базовую небиологических терапию заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПЗП). Для исследования II (ПШ-II) были привлечены пациенты в возрасте> 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями АКР, которые имели в начале исследования крайней мере 8 суставов с болью и 6 суставов с отеком.

Перевод с введения 8 мг / кг один раз в 4 недели на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию в пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличена у пациентов с низкой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат соответствует такому, который наблюдался у пациентов при внутривенном введении.

Эффективность и безопасность препарата Актемра ® в случае введения подкожно при гигантоклеточном артериите (ГКА) оценивали в рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании WA28119.

Все пациенты получали базовую ГКС (преднизоном).

Был обнаружен статистически значимый эффект лечения в пользу препарата Актемра ® по сравнению с плацебо по достижению устойчивой безстероиднои ремиссии на 52 недели применения препарата Актемра ® в сочетании с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель по сравнению с плацебо в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель и плацебо с постепенным снижением дозы преднизона в течение 52 недель.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика препарата Актемра ® характеризуется нелинейной элиминацией, которая представляет собой сочетание линейного клиренса и элиминации Михаэлиса-Ментен. Нелинейная часть элиминации препарата Актемра ® приводит к более дозопропорцийного рост экспозиции. Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® не меняются со временем. Учитывая зависимость общего клиренса от концентрации препарата Актемра ® в сыворотке крови, период полувыведения также зависит от концентрации и меняется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ в любой популяции пациентов, протестирован до сих пор, показывает отсутствие связи между воображаемым клиренсом и наличием антител к препарату.

Ревматоидный артрит (РА)

Введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра ® в дозе 4 или 8 мг / кг путем одночасовой инфузии каждые 4 недели в течение 24 недель или 162 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение 24 недель.

Параметры (прогнозируемое среднее ± СО), которые были оценены для дозы препарата Актемра ® 8 мг / кг при введении каждые 4 недели: площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUC) равна 38000 ± 13000 ч • мкг / мл, минимальная концентрация (C min ) составляет 15,9 ± 13,1 мкг / мл, а максимальная (C max ) - 182 ± 50,4 мкг / мл, коэффициент накопления для AUC и C max были небольшими, 1,32 и 1,09 соответственно. Коэффициент накопления был большим для C min (2,49), что было ожидаемым из-за влияния нелинейного клиренса при более низких концентрациях. Равновесное состояние для C max достигался после первого введения и через 8 и 20 недель применения для AUC и C minв соответствии. AUC, C min и C max препарата Актемра ®  росли с увеличением массы тела пациента. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± СО) AUC, C min и C max для препарата Актемра ® в равновесном состоянии составляли 50 000 ± 16 800 мкг • ч / мл, 24,4 ± 17,5 мкг / мл и 226 ± 50,3 мкг / мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (т.е. пациентов с любой массой тела), указанные выше. Кривая доза-ответ тоцилизумабу сглаживается при более высокой экспозиции, следствием чего является меньший прирост эффективности с каждым увеличением концентрации препарата Актемра ® таким образом, что у пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе> 800 мг, а не отмечено клинически значимого увеличения эффективности. Поэтому не рекомендуется применять на инфузию дозу препарата Актемра ® , превышающей 800 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с РА центральный объем распределения составлял 3,72 л, периферический объем распределения - 3,35 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии - 7,07 л.

Вывод

После внутривенного введения препарат Актемра ® выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс Актемра ® зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетического анализа и составляет 9,5 мл / час. Нелинейный клиренс, зависит от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях препарата Актемра ® . При более высоких концентрациях препарата Актемра ® преобладает линейный клиренс из-за насыщения пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t 1/2 ) зависит от концентрации. В равновесном состоянии после применения дозы 8 мг / кг каждые 4 недели эффективный период полувыведения t 1/2 снижался параллельно со снижением концентрации при интервале применения от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® не изменяются во времени. Более дозопропорцийне увеличение AUC и C min отмечалось для доз 4 и 8 мг / кг каждые 4 недели. C max увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и C min были соответственно в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг / кг по сравнению с дозой 4 мг / кг.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® определялись с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с РА, получавших подкожно инъекцию препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 4 или 8 мг / кг каждые 4 недели в течение 24 недель.

Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® не меняются в зависимости от времени. Для препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемая средняя (± СО) AUC 1 неделю , C min и C max в равновесном состоянии составляли 7970 ± 3432 мкг • ч / мл, 43,0 ± 19,8 мкг / мл и 49,8 ± 21,0 мкг / мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, C min и C max составляли 6,32, 6,30 и 5,27 соответственно. Равновесное состояние для AUC, C max и C min был достигнут после 12 недель применения.

Для препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемая средняя (± СО) AUC 2 недели , C min и C max в равновесном состоянии составляли 3430 ± 2660 мкг • ч / мл, 5,7 ± 6,8 мкг / мл и 13,2 ± 8,8 мкг / мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, C min и C max составляли 2,67, 6,02 и 2,12 соответственно. Равновесное состояние для AUC и C min был достигнут после 12 недель и для C max - после 10 недель применения.

Абсорбция

У пациентов с РА после подкожного введения время достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (t max ) составил 2,8 дня. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составляла 79%.

Вывод

При применении препарата в виде подкожной инъекции эффективный период полувыведения (t 1/2 ) составляет до 13 дней при дозировке 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра ® у пациентов с сЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 140 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг / кг каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг / кг каждые 2 недели (пациенты с массой тела <30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела <30 кг).

Имеющиеся ограниченные данные по экспозиции после подкожного введения препарата пациентам с сЮИА до 2 лет и массой тела менее 10 кг.

Минимальная масса тела при лечении препаратом Актемра ® для подкожного введения должен составлять не менее 10 кг (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1.

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с сЮИА

* Τ - 1 неделя или 2 недели для двух режимов подкожного введения.

C mean - средняя концентрация.

После подкожного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до недели 12 применение при режимах дозирования 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Абсорбция

У пациентов с сЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения у пациентов с сЮИА составляла 95%.

Распределение

У детей с сЮИА центральный объем распределения составлял 1,87 л, периферический объем распределения - 2,14 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии - 4,01 л.

Вывод

Общий клиренс тоцилизумабу зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составил 5,7 мл / ч у детей с сЮИА. После подкожного введения эффективный t 1/2 для препарата Актемра ® у пациентов с сЮИА в равновесном состоянии составлял до 14 дней при обоих режимах дозирования 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра ® у пациентов с пЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 237 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг / кг каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг / кг в / в каждые 4 недели (пациенты с массой тела <30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг п / к каждые 3 недели (пациенты с массой тела <30 кг).

Таблица 2

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с пЮИА

* Τ - 2 или 3 недели для двух режимов подкожного введения.

После введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось в 12 недели применения при дозировке 10 мг / кг (масса тела <30 кг) и до 16 недели применения при дозировке 8 мг / кг (масса тела ≥ 30 кг). После подкожного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось в 12 недели применения при обоих режимах дозирования по 162 мг каждые 2 недели или каждые 3 недели.

Абсорбция

У пациентов с пЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность - 96%. 

Распределение

У детей с пЮИА центральный объем распределения составлял 1,97 л, периферический объем распределения - 2,03 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии - 4,0 л.

Вывод

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с пЮИА продемонстрировал, что масса тела влияет на линейный клиренс. Таким образом, следует учитывать зависимость дозы от массы тела (см. Таблицу 2).

После подкожного введения пациентам с пЮИА эффективный период полувыведения Актемра ® составляет до 10 дней, если масса тела <30 кг (162 мг подкожно 1 раз в 3 недели), и до 7 дней, если масса тела ≥ 30 кг (162 мг подкожно 1 раз в 2 недели), во время интервала применения в равновесном состоянии. После внутривенного применения вывода тоцилизумабу из циркуляции происходит в две фазы. Общий клиренс тоцилизумабу зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс определялся во время популяционного фармакокинетического анализа и составлял 6,25 мл / час. Нелинейный, зависящий от концентрации клиренс играет основную роль при низких концентрациях тоцилизумабу. При более высоких концентрациях препарата Актемра ® преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра ® у больных с ГКА была определена с использованием популяционной фармакокинетического модели и набора данных анализа 149 пациентов с ГКА, которые получали 162 мг подкожно еженедельно или 162 мг подкожно каждые две недели. Разработанная модель имела такую же структуру, как и ранее разработана популяционная фармакокинетическая модель, основанная на данных пациентов с РА (см. Таблицу 3).

Таблица 3

Прогнозируемые фармакокинетику среднее ± стандартное отклонение в стационарном состоянии после подкожного введения дозы при ГКА

Стационарный профиль после еженедельного введения препарата Актемра ® был почти равным, с очень малыми колебаниями между минимальным и пиковым значениям, тогда как введение каждые две недели препарата Актемра ® отмечалось значительным колебаниям концентрации. Примерно 90% стационарного состояния (AUCτ) было достигнуто до недели 14 при введении каждые две недели и до недели 17 в группе еженедельного применения.

На основании текущей фармакокинетического характеристики, минимальная концентрация Актемра ® в стационарном состоянии на 50% выше в этой популяции по сравнению со средними концентрациями в большом наборе данных популяции с РА. Причина этих различий не известна. Разногласия ФК не сопровождаются выраженными различиями в фармакодинамических параметрах, поэтому клиническая значимость разногласий неизвестна.

У пациентов с ГКА высокий уровень экспозиции наблюдался у больных с меньшей массой тела. Для режима дозирования 162 мг еженедельно стационарное состояние C avg был на 51% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Для режима дозирования 162 мг каждые 2 недели стационарное состояние C avg был на 129% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Существуют ограниченные данные относительно пациентов более 100 кг (n = 7).

Абсорбция

После подкожного введения у больных с ГКА t ½ всасывания составил около 4 дней. Биодоступность подкожной формы препарата составляла 0,8. Средние значения T мах составили 3 дня после еженедельной дозы препарата Актемра ® и 4,5 дня после применения тоцилизумабу 1 раз в две недели.

Распределение

У больных с ГКА центральный объем распределения составлял 4,09 л, периферический объем распределения - 3,37 л, в результате чего объем распределения в стационарном состоянии составлял 7,46 л.

Вывод

Общий клиренс Актемра ® зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс оценивали как параметр в популяционном фармакокинетического анализа, он составил 6,7 мл / ч у пациентов с ГКА.

У больных с ГКА в стационарном состоянии эффективный t ½ препарата Актемра ® составил 18,3-18,9 дня при применении 162 мг еженедельно и 4,2-7,9 днях при применении 162 мг 1 раз в 2 недели. При высокой концентрации в сыворотке крови, когда общий клиренс Актемра ® преобладал линейный клиренс, эффективный t ½ составляет приблизительно 32 дня по оценкам популяционных параметров.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра ® у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов с РА и ГКА в исследованиях популяционного фармакокинетического анализа имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (оценочный КК на основе формулы Кокрофта-Голта), не влияло на фармакокинетику препарата Актемра ® .

Примерно треть пациентов в исследовании ГКА имели нарушения функции почек средней степени тяжести изначально (оценочный клиренс креатинина 30─59 мл / мин). У этих пациентов не наблюдалось никакого влияния на экспозицию препарата Актемра ® .

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуют коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра ® у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с РА и ГКА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику препарата Актемра ® .

Результаты популяционного фармакокинетического анализа применения препарата у пациентов с сЮИА или пЮИА подтверждают, что только размер тела является независимой переменной (ковариатою), которая оказывает существенное влияние на фармакокинетику препарата Актемра ® , в частности на вывод и абсорбцию. Таким образом, следует учитывать такую зависимость дозы от массы тела.

Показания

Ревматоидный артрит.

Применение препарата Актемра ® в комбинации с метотрексатом (МТ) показана для лечения:

• тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения метотрексатом;
• ревматоидного артрита (РА) умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдалась ненадлежащее ответ или непереносимость предшествующей терапии одним или более заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом (ЗМПЗП) или антагонистом фактора некроза (ФНС) опухоли.

Таким пациентам препарат Актемра ® можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжать лечение метотрексатом нецелесообразно.

При применении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра ® тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах, по рентгенологическим данным, и улучшает физическую функцию.

Полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Препарат Актемра ® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА, ревматоидный фактор - положительный или отрицательный и распространенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась ненадлежащее ответ на предшествующую терапию метотрексатом. В случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом препарат Актемра ® можно применять в качестве монотерапии.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Препарат Актемра ® показан для лечения гигантоклеточная артериита (ГКА) у взрослых пациентов.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Препарат Актемра ® показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте от 1 года, у которых наблюдалась ненадлежащее ответ на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Препарат Актемра ® можно назначать как в виде монотерапии (в случае непереносимости МТ или если продолжение лечения МТ нецелесообразно), так и в комбинации с МТ.

Противопоказания

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или любого другого компонента препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Одновременное однократное введение препарата Актемра ® в дозе 10 мг / кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов на клиренс Актемра ® у пациентов с РА. У пациентов с ГКА не наблюдалось никакого влияния кумуляции дозы кортикостероидов на экспозицию препарата Актемра ® .

Экспрессия печеночных ферментов CYP450 подавляется под влиянием цитокинов, таких как ИЛ-6, стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии мощными средствами, которые ингибируют действие цитокинов (например препаратом Актемра ® ), экспрессия ферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro , проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение препарата Актемра ® нормализует экспрессию этих изоферментов.

В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумабу у пациентов с РА снижалась на 57% к аналогичному или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при окончании курса терапии тоцилизумабом необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые получают лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (в индивидуально подобранных дозах например метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью синдрома отмены оральных глюкокортикоидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумоном, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться повышении их дозы. Через длительный период полувыведения (t 1/2 ) тоцилизумабу его влияние на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности по применению

Препарат Актемра ® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения.

Препарат Актемра ® для подкожного введения не предназначен для применения у детей с сЮИА с массой тела менее 10 кг.

Отслеживание применения

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, название и номер серии вводимого должна быть четко записано.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе препарат Актемра ® , наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра ® пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. Раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра ® следует прекратить до устранения инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при принятии решения о применении препарата Актемра ® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, способствуют развитию инфекций (например дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно внимательным с целью своевременного выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих иммуномодулирующие средства, такие как Актемра ® , поскольку симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за подавления реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумабу на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов (включая пациентов младшего возраста с сЮИА или пЮИА, которые могут быть менее способными сообщать о своих симптомах) и родителей / опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении каких-либо симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез

Перед назначением препарата Актемра ® , как и при назначении других биологических препаратов, всем пациентам необходимо провести предварительное обследование на наличие латентного туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемра ® . Врачам следует помнить о риске неправильно негативных результатов туберкулиновых кожного теста и результатов гамма-интерферон-туберкулиновых анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции (в частности, ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ кашля, истощение / потери веса, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом Актемра ® , следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании гепатитом, были исключены из клинических исследований препарата Актемра ® .

Осложнения дивертикулита

У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® , перфорации дивертикула как осложнение дивертикулита возникали нечасто (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат Актемра ® следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечнике или дивертикулитом в анамнезе. Пациентов с признаками, указывающими на возможное осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и / или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождаются повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, что может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Актемра ® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксией (см. Раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми или летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущего лечения Актемра ® , даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра ® следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и лечение следует тоцилизумабом навсегда.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратом Актемра ® , особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует быть осторожным при решении вопроса о назначении лечения пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Повышение активности печеночных трансаминаз

В клинических исследованиях при применении препарата Актемра ® часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без прогрессирования к поражению печени (см. Раздел «Побочные реакции»). Добавление потенциально гепатотоксических препаратов (например, метотрексата) до тоцилизумабу приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функции печени, включая определение уровня билирубина.

Следует осторожно подходить к решению вопроса о начале лечения Актемра ® пациентов с показателем АЛТ или АСТ, превышающем верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

У больных с РА и ГКА необходимо контролировать уровень АЛТ и АСТ каждые 4-8 недель в течение первых 6 месяцев лечения, с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке препарата, в зависимости от активности печеночных трансаминаз, приведены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровня АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше верхней границы нормы лечения следует прекратить.

У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго введения препарата и в дальнейшем следует контролировать уровень АЛТ и АСТ в соответствии с надлежащей клинической практики (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения со стороны крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг / кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

Для пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10 9 / л, ранее не получавших лечения Актемра ® , начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения Актемра ® пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 10 3 / мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН <0,5 × 10 9 / л или количеством тромбоцитов <50 × 10 3 / мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучалось препарат Актемра ® , не было установлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с РА и ГКА количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4-8 недель с момента начала лечения Актемра ® и в дальнейшем - в соответствии со стандартной клинической практики. Рекомендации по коррекции дозы, исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов, см. в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго применения препарата и в дальнейшем следует контролировать число нейтрофилов и тромбоцитов в соответствии с надлежащей клинической практики (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (включая общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) (см. Раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® . У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У всех больных необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии препаратом Актемра ® . При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства

Врачам следует проявлять особую бдительность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность препарата Актемра ® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы не известна.

злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением Актемра ® , поскольку безопасность подобного сочетания не установлена.

В открытом рандомизированном исследовании взрослые пациенты с РА, получавших препарат Актемра ® вместе с метотрексатом, после вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной и противотуберкулезной вакциной смогли продемонстрировать эффективную реакцию-ответ, была сопоставимой с таковой у пациентов, принимавших только метотрексат. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра ® всем пациентам, особенно детям и пациентам пожилого возраста, была проведена вакцинация в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра ® .

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациенты с ревматоидным артритом, при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, поддающихся лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли

Опыт одновременного применения Актемра ® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра ® с другими биологическими препаратами.

ГКА

Монотерапии препаратом Актемра ® не следует применять для лечения острых рецидивов, поскольку эффективность в этих условиях не было установлено. Глюкокортикоиды следует назначать в соответствии с медицинской оценки и практических рекомендаций.

СЮИА

Синдром активации макрофагов (САМ) является серьезным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиваться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях препарат Актемра ® не изучали у пациентов в период возникновения САМ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо соблюдать эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препарата Актемра ® беременным женщинам. Исследования на животных показали повышенный риск спонтанных выкидышей / гибели эмбриона / плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Не следует применять препарат Актемра ® в течение беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает тоцилизумаб в грудное молоко. Проникновение препарата Актемра ® в грудное молоко домашних животных не исследовалось. Решение о продлении / прекращении кормления грудью или продления / прекращения лечения Актемра ® следует принимать, исходя из оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы проведения лечения Актемра ® для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения Актемра ® .

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Актемра ® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами (см. Раздел «Побочные реакции», головокружение).

Способ применения и дозы

Тоцилизумаб в лекарственной форме для подкожного применения вводится с помощью предварительно наполненного шприца с установленным устройством безопасности иглы.

Лечение следует начинать медицинским работникам, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА), системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) и / или гигантоклеточная артериита (ГКА). Первую инъекцию следует выполнять под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Пациент или родители / опекун может (ут) самостоятельно выполнять инъекцию препарата Актемра ® , только если врач определит, что это целесообразно, а пациент или родители / опекун согласовывает (ю) тся на необходимость дальнейшего медицинского наблюдения и пройдет (ут) обучение с надлежащей техники инъекции.

Пациентам, которых переводят с внутривенной терапии тоцилизумабом на подкожное введение, первую подкожную дозу препарата следует вводить вместо следующей запланированной внутривенной дозы под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Всем пациентам, которых лечат препаратом Актемра ® , нужно предоставить памятник для пациента. Нужно оценить возможность применения препарата для подкожного введения пациентом или родителями / опекуном в домашних условиях и проинструктировать его / их о необходимости информирования медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции. В случае появления симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение ревматоидного артрита .

Рекомендуемая доза для лечения ревматоидного артрита - 162 мг 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Имеющиеся данные о переводе пациента по применению препарата Актемра ® в лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Нужно соблюдать интервал применения 1 неделю.

При переводе пациента по применению препарата в виде внутривенной инъекции в подкожную, первую дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Лечение гигантоклеточная артериита.

Рекомендуемая доза для лечения гигантоклеточная артериита - 162 мг один раз в неделю подкожно в сочетании с сокращением курса глюкокортикоидов. Препарат Актемра ® в режиме монотерапии можно использовать после отмены глюкокортикоидов.

Монотерапии препаратом Актемра ® не следует применять для лечения острых рецидивов (см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая хроническую природу ГКА, при длительности лечения более 52 недели следует учитывать активность заболевания, советы врача и выбор пациента.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточная артериита.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Начинать лечение препаратом Актемра ® пациентам, которые ранее не проходили лечение этим препаратом, при АЧН менее 2 × 10 9 / л не рекомендуется.

Низкое число тромбоцитов

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточная артериита.

Пропущенный прием дозы

Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра ® (в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в неделю в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу на следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра ® (в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу - на следующий запланированный день.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Применение препарата Актемра ® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Актемра ® пациентам с нарушением функции печени не исследовалось, поэтому невозможно дать рекомендации по дозировке.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра ® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Изменение дозы препарата должна основываться только на устойчивой изменении массы тела пациента со временем. Препарат Актемра ® можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с МТ.

Пациенты с сЮИА

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 1 года составляет 162 мг один раз в неделю подкожно при массе тела ≥ 30 кг или 162 мг один раз в 2 недели подкожно при массе тела <30 кг.

При лечении препаратом Актемра ® для подкожного введения минимальная масса тела пациента должен составлять не менее 10 кг.

Пациенты с пЮИА

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет составляет 162 мг подкожно один раз в 2 недели, если масса тела пациента ≥ 30 кг, и 162 мг подкожно один раз в 3 недели, если масса тела <30 кг.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (сЮИА и пЮИА)

В случае необходимости дозирования метотрексата и / или других сопутствующих лекарственных средств следует изменить или прекратить применение, а также приостановить применение тоцилизумабу до завершения оценки клинической ситуации. Поскольку есть много сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели пациентов с сЮИА или пЮИА, решение о прекращении применения тоцилизумабу в связи с изменением лабораторных показателей должно основываться на медицинский оценке для каждого пациента индивидуально.

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Уменьшение частоты применения тоцилизумабу вследствие изменения лабораторных показателей у пациентов с сЮИА или пЮИА не исследовался.

Для детей с другими заболеваниями, чем сЮИА или пЮИА, безопасность и эффективность лекарственной формы препарата Актемра ® для подкожного введения не установлены.

Имеющиеся данные по применению лекарственной формы для внутривенного введения свидетельствуют, что на протяжении 12 недель после начала лечения Актемра ® наблюдалось клиническое улучшение. Для пациентов с отсутствием улучшения в течение этого временного промежутка следует тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Пропущенный прием дозы

В случае пропуска пациентом с сЮИА еженедельной подкожной инъекции препарата Актемра ® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует ввести пропущенную дозу следующего запланированного дня. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра ® (в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу - на следующий запланированный день.

В случае пропуска пациентом с пЮИА подкожной инъекции препарата Актемра ® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему / ей следует выполнить инъекцию как только он об этом вспомнит, и выполнить следующую инъекцию, как было запланировано. Если пациент пропустил подкожную инъекцию препарата Актемра ® в течение более 7 дней от запланированной инъекции или не уверен, когда необходимо выполнять инъекцию препарата Актемра ® , следует обратиться к врачу или фармацевту.

способ применения

Препарат Актемра ® вводят путем инъекции под кожу (подкожно).

После надлежащего тренировки по технике инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препарат Актемра ® , в случае если их врач решил, что это целесообразно. Полное содержание предварительно наполненного шприца (0,9 мл) следует вводить путем подкожной инъекции. Рекомендуемые места для инъекций (передняя часть живота, передняя часть бедра или плеча) следует менять и никогда не вводить препарат в бородавки, шрамы или болезненную, с синяками, покраснением, отверждением или повреждениями участок кожи.

Препарат Актемра ® поставляют в предварительно наполненном шприце для одноразового использования с установленным устройством безопасности иглы. Достав из холодильника препарат следует применить в течение 8:00. После первого вскрытия упаковки хранить при температуре не выше 30 ° C.

Получив предварительно наполненный шприц из холодильника, его следует довести до комнатной температуры (от 18 ° С до 28 ° С), ожидая от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата Актемра ® . Не следует встряхивать предварительно наполненный шприц. После снятия колпачка инъекцию следует начать в течение 5 минут во избежание испарения препарата и блокировки иглы. Если после введения иглы вы не можете нажать на поршень, предварительно наполненный шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к проколу, и применить новый предварительно наполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачный, содержит частицы изменил цвет или обнаружены признаки повреждения любой части предварительно наполненного шприца.

Неиспользованный препарат или отходы после его применения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Данные о передозировке препаратом Актемра ® ограничены. При одном случайной передозировке при внутривенном введении препарата в дозе 40 мг / кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено побочных эффектов.

Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра ® в дозе до 28 мг / кг, хотя наблюдалась дозолимитувальна нейтропения.

побочные эффекты

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности состоит из данных 4510 больных, получавших препарат Актемра ® в клинических исследованиях; большинство из этих больных принимали участие в исследованиях РА у взрослых (n = 4009), а остальные - в исследованиях ГКА (n = 149), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) (n = 240) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) ( n = 112). Профиль безопасности препарата Актемра ® по этим показаниям остается подобным и недифференцированным.

Побочными реакциями на препарат, о которых сообщалось чаще всего, были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия и повышенный уровень АЛТ.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Сводные данные побочных реакций

Сводные данные по побочных реакций со клинических испытаний и / или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведенные ниже с использованием медицинского словаря

для регуляторной деятельности (MedDRA), по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны эндокринной системы : редко - гипотиреоз.

Со стороны органов зрения : часто - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - язвы ротовой полости, гастрит, боль в животе нечасто - стоматит, язвы желудка.

Общие нарушения и состояние места введения : очень часто - реакции в месте инъекции, часто - периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей часто - флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex и Herpes zoster; нечасто - дивертикулит.

Исследование: часто - повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина 1 .

Расстройства обмена веществ, метаболизма : очень часто - гиперхолестеринемия 1 ; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение

Со стороны почек и мочевыводящей системы : нечасто - нефролитиаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны сосудов : часто - артериальная гипертензия.

1 Включает повышение при лабораторном мониторинге (см. Ниже).

Лечение РА

Введение

Безопасность препарата Актемра ® исследовалась в 5 двойных слепых контролируемых исследованиях III фазы и в течение периодов их продолжение.

Все контрольные популяции включали всех пациентов с двойных слепых периодов каждого базового исследования от рандомизации до первой смены схемы дозирования или до достижения двухлетнего периода пребывания в исследовании. Контрольный период в 4 из этих исследований составлял 6 месяцев и в одном исследовании - до 2 лет. В двойном слепом плацебо-контролируемых исследованиях 774 пациенты получали лечение препаратом Актемра ® в дозе 4 мг / кг массы тела в сочетании с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг массы тела в комбинации с метотрексатом / другими заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами и 288 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг массы тела в качестве монотерапии.

Общая популяция включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Актемра ® при двойного слепого плацебо-контролируемого периода или во время открытого, удлиненного периода исследований. 3577 с 4009 пациентов получали лечение в течение не менее 6 месяцев, 3296 пациентов - в течение не менее 1 года, 2806 пациентов - не менее 2 лет и 1222 - в течение 3 лет.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении препарата Актемра ® в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПЗП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПЗП. В популяции с долговременной экспозицией общая частота инфекций при применении препарата Актемра ® составила 108 на 100 пациенто-лет экспозиции.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПЗП, составляла 5,3 случая на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3,9 случаями на 100 пациенто-лет еспозиции в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПЗП. При исследовании монотерапии частота серьезных инфекций составила 3,6 случаев на 100 пациенто-лет экспозиции в группе препарата Актемра ® по сравнению с группой метотрексата (1,5 случаев на 100 пациенто-лет экспозиции).

В популяции всех экспозиций общая частота серьезных инфекций составила 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом, которые включали пневмонию, флегмоны, опоясывающий лишай, гастроэнтериты, дивертикулит, сепсис, бактериальные артриты. Сообщались случаи виникненння оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких

Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщение о интерстициальную болезнь легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые из таких сообщений было летальный исход.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® , общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,26 событий на 100 пациенто-лет. В популяции длительной экспозиции общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,28 событий на 100 пациенто-лет. В основном, перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема препарата Актемра ® сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов желудочно-кишечного тракта, фистулу и абсцесс.

Инфузионные реакции

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований, побочные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие при введении препарата или в течение 24 часов после введения), были обнаружены в 6,9% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПЗП, и в 5,1% пациентов, получавших плацебо вместе с ЗМПЗП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Побочными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после окончания введения препарата, были головная боль и кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилактических реакций (у 6 из 3778 пациентов, 0,2%) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг / кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг / кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра ® , которые требовали прекращения лечения, наблюдались у 13 из 3778 пациентов (0,3%). Обычно, указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузии тоцилизумабу (см. Раздел «Особенности применения»). Анафилаксия с летальным исходом зафиксирована после регистрации препарата во время лечения Актемра ® для внутривенного введения (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

В общем 2876 пациентов были обследованы на наличие антител к препарату Актемра ® в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 (1,6%) из 46 пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату Актемра ® , это ассоциировалось с медико значимыми реакциями гиперчувствительности, которые привели к полной окончательной отмены лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1%) были выявлены нейтрализующие антитела.

Со стороны лабораторных показателей:

Нейтрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже чем 1 × 10 9 / л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра ® применяли в дозе 8 мг / кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПЗП. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже чем 1 × 10 9 / л произошло в течение 8 недель после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов ниже 0,5 × 10 9 / л отмечалось в 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПЗП. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа нейтрофилов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3 / мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг / кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопению, что отмечалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ / АСТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось в 2,1% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг / кг, и в 4,9% пациентов , получавших метотрексат. Эти изменения возникли в 6,5% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПЗП, и в 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПЗП.

Добавление к монотерапии препаратом Актемра ®препаратов, обладающих потенциально гепатотоксическое действие (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышение активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ / АСТ, которое превышает ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и в 1,4% пациентов, получавших тоцилизумаб в сочетании с ЗМПЗП. При этом у большинства пациентов терапию тоцилизумабом прекратили навсегда. Такое повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода, при рутинном лабораторном мониторинге, частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы, который определялся как рутинный лабораторный параметр,® в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПЗП составила 6,2%. В общем, у 5,8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и в 0,4% - более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня АЛТ / АСТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и / или ЛПВП). При рутинном лабораторном мониторинге в клинических исследованиях устойчивое повышение показателя общего холестерина ≥ 6,2 ммоль / л наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль / л - у 15% пациентов, получавших препарат Актемра ® . Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумабу. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса-Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

Подкожное введение

Лечение РА

Безопасность применения препарата Актемра ® в виде подкожной инъекции пациентам с ревматоидным артритом изучалась в двойном слепом, контролируемом, многоцентровом исследовании ПШ-И. ПШ-И - это исследование по меньшей мере также же эффективности, в котором сравнивались эффективность и безопасность препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в неделю по сравнению с внутривенным введением в дозе 8 мг / кг в 1262 пациентов с ревматоидным артритом. Все пациенты получали базовую терапию в виде небиологических заболевания-модифицирующих противовоспалительных препаратов. Безопасность и иммуногенность препарата Актемра ®при подкожном введении отвечала известному профилю безопасности тоцилизумабу при внутривенном введении, и никаких новых или неожиданных нежелательных реакций не наблюдалось. Более высокая частота реакций в месте инъекции наблюдалась в группе с подкожным применением, чем в группе с внутривенным применением, в которой вводилось подкожно плацебо.

Реакции в месте др ' инъекции

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования ПШ-I частота реакций в месте инъекции составляла 10,1% (64/631) и 2,4% (15/631) для тоцилизумабу в виде подкожной инъекции с дозировкой 1 раз в неделю и плацебо в виде подкожной инъекции (группа с введением) соответственно. Эти реакции в месте инъекции (включая эритему, зуд, боль и гематому) были легкой и средней степени тяжести. Большинство из них были обратимыми без всякого лечения и не требовали отмены препарата.

Иммуногенность

В клиническом исследовании ПШ-I в общем 625 пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в неделю, были обследованы в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к препарату Актемра ® . В пяти пациентов (0,8%) были обнаружены антитела к препарату Актемра ® ; у каждого из них производились нейтрализующие антитела к препарату Актемра ® . У одного из пациентов было выявлено положительный результат на изотип IgE (0,2%).

В клиническом исследовании ПШ-II целом 434 пациенты, которые получали препарат Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к препарату Актемра ® . В семи пациентов (1,6%) было обнаружены антитела к препарату Актемра ® , в шести из них (1,4%) производились нейтрализующие антитела к препарату Актемра ® . В четырех из пациентов был выявлен положительный результат на изотип IgE (0,9%).

Не наблюдалось корреляции между производством антител и клинической ответом или нежелательными реакциями.

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании тоцилизумабу ПШ-И уменьшение числа нейтрофилов ниже чем 1 × 10 9 / л наблюдалось в 2,9% пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Не наблюдалось четкой взаимосвязи между уменьшением нейтрофилов ниже чем 1 × 10 9 / л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоциты

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании ПШ-И препарата Актемра ® у одного из пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю, не отмечалось уменьшение количества тромбоцитов ≤ 50 × 10 3 / мкл.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата Актемра ®  ПШ-И повышение активности АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось в 6,5% и 1,4% пациентов соответственно, с введением препарата подкожно 1 раз в неделю.

Изменения показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата Актемра ® ПШ-И в 19% пациентов отмечалось устойчивое повышение общего холестерина> 6,2 ммоль / л (240 мг / дл), а стойкое повышение показателя ЛПНП до ≥ 4,1 ммоль / л (160 мг / дл) - у 9% пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Подкожное введение

Лечение сЮИА

Профиль безопасности препарата Актемра ® для подкожного введения изучался в 51 ребенка с сЮИА (в возрасте от 1 до 17 лет). В общем у пациентов с сЮИА побочные реакции по типам были подобны тем, которые наблюдались у пациентов с РА (см. Выше раздел «Побочные реакции»).

Инфекции

Частота инфекций у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения, была сопоставимой с таковой у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

В исследовании подкожного введения препарата Актемра ® (WA28118) всего в 41,2% (21/51) пациентов с сЮИА наблюдались реакции в месте подкожного введения препарата Актемра ® . Наиболее распространенными реакциями в месте введения были эритема, зуд, боль и отек в месте инъекции. Большинство сообщенных реакций в месте введения были 1 степени, все сообщенные реакции в месте введения были нетяжелыми и ни одна реакция в месте введения не привела к прекращению или прерывания лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного введения препарата Актемра ® (WA28118) 46 с 51 (90,2%) пациентов были обследованы на наличие антител к тоцилизумабу на исходном уровне и по крайней мере один раз обследовались в течение исследования. Ни у одного пациента не развились антитела к тоцилизумабу после исходного уровня.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В 52-недельном открытом исследовании подкожного применения (WA28118) уменьшение числа нейтрофилов до уровня менее чем 1 × 10 9 / л наблюдалось в 23,5% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения. Уменьшение числа тромбоцитов до уровня менее 100 × 10 3 / мкл наблюдалось у 2% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения. Повышение уровня АлАТ или АСT к ≥3 × ВГН наблюдалось соответственно в 9,8% и 4,0% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения.

Изменения показателей липидного обмена

В 52-недельном открытом исследовании подкожного введения препарата (WA28118) в 23,4% и 35,4% пациентов в любое время в течение исследуемого лечения наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг / дл и уровня общего холестерина в ≥ 200 мг / дл соответственно.

Подкожное введение

Пациенты с пЮИА

Профиль безопасности подкожного введения препарата Актемра ® также оценивалась в 52 детей с пЮИА. Общая экспозиция препаратом Актемра ® в общей популяции экспозиции пациентов с пЮИА составила 184,4 пациенто-лет для тоцилизумабу, что применялся внутривенно, и 50,4 пациенто-лет для тоцилизумабу, что применялся п. В общем профиль безопасности, который наблюдался у пациентов с пЮИА, отвечал известному профилю безопасности препарата Актемра ® , за исключением реакций в месте введения. У пациентов с пЮИА реакции в месте введения после введения инъекций препарата Актемра возникали чаще, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

В исследовании подкожного применения препарата Актемра ® частота инфекций у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения, была такой же, как и у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

Всего в 28,8% (15/52) пациентов с пЮИА возникали реакции в месте введения после подкожного применения препарата Актемра ® . Эти реакции возникали у 44% пациентов с массой тела ≥ 30 кг по сравнению с 14,8% пациентов с массой тела <30 кг. Наиболее частыми реакциями в месте введения были покраснение кожи, припухлость, гематома, боль и зуд. Все уведомлены реакции были нетяжелыми событиями 1 степени. Ни одна из реакций не привела к прекращению или прерывания лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного применения в 5,8% (3 из 52) пациентов наблюдалось образование нейтрализующих антител к тоцилизумабу без развития серьезных или клинически значимых реакций гиперчувствительности. Из этих 3 пациентов 1 дальнейшем прекратил участие в исследовании. Не наблюдалось корреляции между образованием антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

По результатам стандартного лабораторного мониторинга в общей популяции уменьшение числа нейтрофилов ниже чем 1 × 10 9 / л наблюдалось в 15,4% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® путем подкожного введения. Рост уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось соответственно в 9,6% и 3,8% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® путем подкожного введения. У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® путем подкожного введения, снижение числа тромбоцитов ≤ 50 × 10 3 / мкл не было.

Показатели липидного обмена

В исследовании подкожного применения препарата Актемра ® в 14,3% и 12,8% пациентов в любое время после начала исследуемого лечения наблюдался рост уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг / дл и уровня общего холестерина в ≥ 200 мг / дл соответственно.

Подкожное введение

Лечение ГКА

Безопасность подкожного применения препарата Актемра ® изучалась в одном исследовании III фазы (WA28119) в 251 пациента с ГКА. Длительность применения препарата Актемра ® всем пациентам составляла 138,5 пациенто-лет в течение 12-месячного двойного слепого плацебо-контролируемого этапа исследования. Общий профиль безопасности, который наблюдался у пациентов с ГКА, которым применяли препарат Актемра ® , отвечал известному профилю безопасности препарата Актемра ® (см. Сводные данные побочных реакций).

Инфекции

Частота инфекций / серьезных инфекций была похожей в группе еженедельного введения препарата Актемра ® (200,2 / 9,7 случая на 100 пациенто-лет), в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона (156,0 / 4,2 случая на 100 пациенто-лет) и в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона (210,2 / 12,5 события на 100 пациенто-лет).

Реакции в месте инъекции

В группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® всего 6% (6 из 100) пациентов сообщили о побочной реакции, которая возникла на месте подкожной инъекции. Не сообщалось о серьезных побочных реакциях в месте введения или о таких, которые нуждались прекращения лечения.

Иммуногенность

В группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® у одного больного (1,1%, 1 из 95) образовались положительные нейтрализующие антитела к препарату Актемра ® , хотя и не изотипа IgE. У этого пациента не развилась реакция гиперчувствительности или реакция в месте введения.

Гематологические отклонения

Нейтрофилы

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® наблюдалось уменьшение числа нейтрофилов ниже чем 1 × 10 9 / л в 4% у пациентов группы подкожного еженедельного введения. Это явление не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

тромбоциты

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® один пациент (1%, 1 из 100) в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® имел единственный случай временного уменьшения количества тромбоцитов до <100 × 10 3 / мкл без эт "связанных случаев кровотечения. Уменьшение количества тромбоцитов ниже 100 × 10 3 / мкл не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВГН у 3% пациентов группы подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® по сравнению с 2% в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона и ни в группе введение плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона. Повышение уровня АСT> 3 ВГН наблюдалось у 1% пациентов в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® по сравнению с 0% пациентов в каждой из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Изменения показателей липидного обмена

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® в 34% пациентов наблюдалось устойчивое повышение уровня общего холестерина> 6,2 ммоль / л (240 мг / дл), у 15% наблюдалось устойчивое повышение ЛПНП до ≥ 4, 1 ммоль / л (160 мг / дл) в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® .

Срок годности

24 месяца.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Предварительно наполненный шприц объемом 1 мл, цилиндр которого изготовлен из бесцветного стекла (класс 1), смазанного силиконовой маслом, с прикрепленной адгезивом иглой из нержавеющей стали (27G 1/2), закрытой колпачком с полиизопрена, и с пробкой поршня из бутилкаучука, ламинированного фтор полимером с установленным устройством безопасности иглы. По 4 предварительно наполненных шприцы в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.