Афинитор табл. 10 мг №30

Состав
действующее вещество: эверолимус;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

Лекарственная форма
Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью;

2,5 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «LCL» - с другой;

5 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «5» - с другой;

10 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «UHE» - с другой.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ВСК лечения эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижение VEGF-D. Эверолимус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo .

Фармакокинетика.

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (C max ) достигается через медиану времени, равный 1:00, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение C max пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратов и умеренных ингибиторов PgP.

Влияние пищи

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитору (измеренное с помощью AUC) на 22%, а C max - на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а C max - на 42%. Однако пища не должна очевидного влияния на профиль «концентрация - время» для постабсорбцийнои фазы.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значение AUC 0- inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение C max при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

Распределение

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащийся в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком, применяют Афинитор по 10 мг / сут. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм

Эверолимус - субстрат CYP3A4 и PgP. После приема внутрь эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксильовани метаболиты, два гидроксилированных продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса. Итак, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л / час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводилось, однако данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC 0 -τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение C max пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение t max достигается через 1-2 часа после приема дозы. Значение AUC 0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Безопасность, переносимость и фармакокинетика эверолимуса оценивались в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афинитору с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (то есть AUC 0- inf ) у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), умеренными (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелыми (класс с по Чайлд-Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда-Пью.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл / мин) на значение CL / F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл / мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция

У пациентов с СЕГА равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорцийнимы в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг / м 2 .

У пациентов с СЕГА до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения C min , нормализованы относительно дозы мг / м 2 , были меньше соответственно на 54% и 40% по сравнению с таковыми у взрослых (от 18 лет) , что позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у более молодых пациентов. Ограниченные данные по пациентов в возрасте 2 ) примерно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетических оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении не выявлено.

Этническая принадлежность

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL / F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL / F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Показания

Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, в которых отсутствуют Быстропрогрессирующий заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессирования.
Лечение пациентов с почечноклеточного карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).
Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
Лечение пациентов с субепендимальною гигантоклеточная астроцитомы (СЕГА), связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), требующая терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.
Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Дальнейшее клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружено.

Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомы, связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), в которых существует риск осложнений (например размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства.
Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, других производных рапамицина или к вспомогательному веществу. Чувствительность к сиролимуса.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и / или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указанные в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающих концентрацию эверолимуса

Вещества, которые индуцируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение эверолимуса здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, да и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A).

В ходе двопериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг один раз в день в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. C max мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14-1,37) и AUC∞ увеличилась 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на эверолимус

Препараты на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус

Учитывая результаты in vitro , маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту C max мидазолама на 25%, AUC (0- inf )  - на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлен угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Итак, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и / или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемые системно, не ожидается.

• Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило C min октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус / плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответы на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало C min и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Повышение уровня экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов АПФ (АПФ)

Пациенты, попутно применяют ингибитор АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит есть класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, получавших Афинитор, в частности у пациентов получавших Афинитор по показаниям почечноклеточного карцинома (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможно неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) . Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усиления уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение Афинитору без коррекции дозы.

• Пациенты с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитору начинают с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была предназначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

• Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитору начинают с дозы 5 мг в сутки.

Для пациентов, которые требуют применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразным проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) .

Инфекции

Афинитор имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получавших Афинитор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) , и вирусные инфекции, включая реактивации вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить о усиленное развитие инфекций при применении Афинитору. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. При применении Афинитору следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применения или вовсе отменяют Афинитор.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковой терапии.

• Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP), у пациентов, получавших Афинитор. Развитие PJP / PCP может быть связан с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться профилактика PJP / PCP в случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистические инфекции

Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вирусасоцийована нефропатия и JC-вирусасоцийована прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному исходу, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования

У пациентов, которые применяют иммунодепрессанты, включая эверолимус, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым суждено эверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая эверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

Пациентам, принимающим эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия / тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитический уремический синдром

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается о оборотную азооспермию и олигоспермию у пациентов, принимавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции повышенной чувствительности

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, одышка, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами АПФ (АПФ)

Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в полости рта

У пациентов, получавших лечение Афинитором, наблюдались язвы во рту, стоматит и мукозит ротовой полости. В таких случаях рекомендуется назначать средства для местного применения, кроме ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяется до установления диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности

Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших Афинитор. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с факторами риска, которые могут еще больше усугубить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

Функция почек

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии Афинитором и периодически спустя проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически спустя проводят мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применяют сопутствующее с другими лекарственными средствами, которые могут привести к гипергликемии. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Афинитору.

Уровень липидов в крови

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется контролировать уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и / или ефлюксним насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и / или PgP избежать невозможно, дозу Афинитору корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Афинитор в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если Афинитор применяют с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применения.

Нарушение функции печени

Пациенты с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Не рекомендуется применять препарат Афинитор пациентам:

• с почечной ангиомиолипомы, связанной с ВСК, и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд-Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск;
• в возрасте ≥18 лет с СЕГА и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд-Пью)
• в возрасте

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд-Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) Афинитор рекомендуется применять, только если возможная польза превышает риск.

На сегодняшний день нет никаких данных клинических исследований эффективности и безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация

Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят.

Пациентам детского возраста с СЕГА при отсутствии необходимости в немедленном лечении, рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с местными рекомендациями.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот препарат.

Осложнения при заживлении ран

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.

• Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Карциноидные опухоли

Во время рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования с участием пациентов с Карциноидный опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афинитор для пациентов с Карциноидный опухолями не были доведены.

• Пациенты с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Кровотечения

Серьезные случаи кровотечений, некоторых из летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших эверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечной кровотечения не было зарегистрировано при применении при ВСК.

Следует быть осторожными пациентам, которые применяют препарат Афинитор, особенно при одновременном применении с действующими веществами, влияющие на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными относительно признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности и кормления грудью

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например пероральный, инъекционный или имплантационной гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязки маточных труб , полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую / мужскую стерилизацию).

Беременность

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афинитор не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Эверолимус не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает эверолимус в грудное молоко. Однако исследования действия эверолимуса и / или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества попадают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, которые применяют эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.

Фертильность

Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ) / фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют Афинитор.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Афинитор может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работе с механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

доза

• Пациенты с почечноклеточного карциномой (НКК) на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭП) и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Рекомендуемая доза Афинитору составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитору можно уменьшить, или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно не требуется. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки, но не меньше.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлении или отмене препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клинический заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Пациенты с почечной ангиомиолипомы, связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК)
Рекомендуемая доза Афинитор составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с субепендимальною гигантоклеточная астроцитомы (СЕГА), связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК)
Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитываются индивидуально на основе площади поверхности тела (ППТ), определяемый по формуле Дюбуа, где масса (W) выражена в килограммах, а рост (Н) - в сантиметрах:

ППТ = (W 0 , 425 × H 0 , 725 ) × 0,007184

Рекомендованная начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЕГА составляет 4,5 мг / м 2 . Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки Афинитор с разным дозированием.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю после начала лечения пациентов в возрасте

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей с СЕГА подобны для взрослой популяции с СЕГА, за исключением пациентов с нарушением функции печени.

Объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом Афинитор и откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями площади поверхности тела или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего периода лечения.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением нежелательных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитору можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно не требуется. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуемая доза должна быть примерно на 50% меньше, чем предварительно назначена суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение Афинитору один раз в двое суток.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, которые проходят лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать через 2 недели после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд-Пью). У пациентов в возрасте

Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации эверолимуса в крови с применением утвержденной аналитической методики может потребоваться для пациентов, проходящих лечение по поводу ангиомиолипомы почки, связанной с Туберозный-склерозным комплексом, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд-Пью).

По возможности не следует менять валидированный метод анализа и лаборатории для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в течение всего периода лечения.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, пациенты с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК

Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.
Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью): рекомендуется применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг в сутки.
Следует проводить коррекцию дозы в случае изменения характеристик функции печени (по шкале Чайлд-Пью) у пациента во время лечения.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Пациенты в возрасте ≥18 лет

Нарушение функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела (ППТ) (округляется до ближайшей дозы препарата)
Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлд-Пью): 25% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).
Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью): не рекомендуется.
Минимальную концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определять через 2 недели после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты в возрасте

Препарат Афинитор не рекомендуется применять пациентам (в возрасте до 18 лет) с ВСК, которые имеют СЕГА и нарушения функции печени.

Способ применения

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ВСК, которые имеют СЕГА и которые не могут глотать таблетки по клиническим причинам, таблетки препарата Афинитор непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане с примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распада таблеток (примерно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Изменение лекарственной формы

Препарат Афинитор доступен в двух лекарственных формах: таблетки и таблетки, диспергируются. Эти лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми. Их можно сочетать для достижения желаемой дозы. Во время лечения следует применять одну лекарственную форму.

При изменении лекарственной формы следует подобрать дозу, соответствующую ближайшем значению дозы новой лекарственной формы в миллиграммах, и определить самую низкую концентрацию эверолимуса не позднее чем через 2 недели для пациентов в возрасте ≥ 3 лет и не позднее чем через 1 неделю для пациентов в возрасте

Дети

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. На сегодня данных нет.

Пациенты с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, при отсутствии СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям в возрасте до 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. Никаких данных нет.

Доза для детей с СЕГА соответствуют рекомендованным дозам для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов с нарушением функции печени.

Данные о влиянии препарата на задержку роста / развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка
Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивого профиля острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия.

Дополнительно пациенты с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК
Считается, что эверолимус не поддается диализа в какой-то существенного уровня (в течение 6:00 гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

Педиатрическая популяция

Ограниченное количество педиатрических пациентов подвергшихся воздействию доз препарата, превышающих 10 мг / м 2 / сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Профиль безопасности установлен по объединенными данными о 2470 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 9 клинических исследованиях, 4 из которых были рандомизированы, двойные слепые плацебо-контролируемые исследования фазы ИИИ , а 5 - открытые исследования фазы I и фазы II в.

Согласно объединенными данным по безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами (частота возникновения ≥1 / 10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит , гипергликемия, снижение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение и головную боль.

Наиболее распространенными побочными эффектами 3-4 степени тяжести (частота ≥1 / 100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, усталость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и пневмония. Степени тяжести указаны за CTCAE версии 3.0.

Пациенты с ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований III фазы и исследование II фазы отражают профиль безопасности препарата Афинитор.

EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n = 79) по сравнению с плацебо (n = 39) с участием пациентов с ВСК и ангиомиолипомы почки (n = 113) или спорадическим лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) и ангиомиолипомы почки (n = 5). Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составила 48,1 недели (диапазон от 2 до 115) у пациентов, получавших препарат Афинитор, и 45,0 недель (диапазон от 9 до 115) у пациентов группы плацебо. Разницы между двумя группами относительно доли пациентов, прекративших лечение из-за развития нежелательных реакций (2,5% в группе эверолимуса против 2,6% в группе плацебо), установлено не было. Общее влияние препарата Афинитор (112 пациентов, принявших хотя бы одну дозу эверолимуса) с учетом средней продолжительности воздействия 125,7 недели (в диапазоне от 2 до 201) сопровождался отменой препарата через развитие нежелательных реакций в 7,1% случаев (n = 8 /112).• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n = 78) по сравнению с плацебо (n = 39) с участием пациентов с ВСК, которые имели СЕГА, независимо от возраста. Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составляла 52,2 недели (диапазон от 24 до 89) у пациентов, получавших препарат Афинитор, и 46,6 недель (диапазон от 14 до 88) у пациентов группы плацебо. Ни один пациент не прекратил применения исследуемого препарата из-за развития нежелательных реакций. Общее влияние препарата Афинитор (111 пациентов, принявших хотя бы одну дозу эверолимуса) с учетом средней продолжительности воздействия до 127,4 недели (в диапазоне от 8,1 до 176,1) сопровождался отменой препарата через развитие нежелательных реакций в 4,5% случаев (n = 5/111).
CRAD001C2485: проспективное открытое неконтролируемое исследование II фазы эверолимуса у пациентов с СЕГА (n = 28). На момент завершения сбора данных 16 из 28 пациентов с СЕГА получали эверолимус ≥ 57 месяцев. Ни один пациент не прекратил применение препарата через развитие нежелательных реакций.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляла ≥ 1/10, последние расценивались исследователем как имеющие отношение к лечению) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке убывания частоты): стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия, назофарингит, акне, нарушение менструального цикла, синусит и пневмония.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-4 степени (частота ≥1%) были стоматит, пневмония, нейтропения, аменорея, пирексия и вирусный гастроэнтерит. Степени соответствуют общей терминологии критериев побочных эффектов (CTCAE) версии 3.0.

Таблица 4 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10 мг / сут по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открыто дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100); редко

(≥ 1/10 000 до <1/1 000) очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4

Таблица 5

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК