Адваграф капс. пролонг. дейст. 1 мг №50

1 капсула содержит действующее вещество – такролимус (в виде такролимуса моногидрата) – 1 мг; вспомогательные вещества – гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172), желатин, натрия лаурилсульфат; надпись на капсуле (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин (соевый), симетикон, краситель железа оксид красный (Е 172), гипролоза.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Адваграф – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы Адваграфа должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга уровня такролимуса в крови. При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У стабильных пациентов, переведенных с Прографа (двукратный суточный прием) на Адваграф (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (площадь под фармакокинетической привой ПФК0-24) при приеме Адваграфа была примерно на 10% ниже по сравнению с Прографом. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (С24) и системной экспозицией Адваграфа была такой же, как при применении Прографа. При переходе (конверсии) с Прографа на Адваграф следует измерять минимальные уровни такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы Адваграфа следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса аналогичной Прографу. У пациентов после пересадки почки и печени de novo ПФК0-24 такролимуса в 1-е сутки применения Адваграфа была соответственно на 30% и 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами Прографа. К 4-м суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по С0, при применении Прографа и Адваграфа у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется Регулярный и тщательный мониторинг минимальной (С0) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа может потребоваться несколько дней. Для пациентов, которые не могут принимать препарат перорально непосредственно после трансплантации, такролимус может вводиться внутривенно (Програф 5мг/мл, концентрат для инфузии) в дозе, составляющей примерно одну пятую рекомендованной пероральной дозы для данного показания. Способ применения. Пероральную суточную дозу Адваграфа рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро. Продолжительность приема препарата Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Рекомендации по дозированию. Трансплантация почки. Профилактика отторжения трансплантата. Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,20-0,30 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24-часов после трансплантации. Трансплантация печени. Профилактика отторжения трансплантата. Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,10-0,20 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации. Корректировка доз в посттрансплантационный период. С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т. е. переход на монотерапию Адваграфом. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа. Лечение отторжения трансплантата. С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз Адваграфа. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф содержится в разделе «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф». Трансплантация почки и печени. При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах «Профилактика отторжения трансплантата» при трансплантации почки и печени. Трансплантация сердца. При переходе на терапию Адваграфом у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0,15 мг/кг, один раз в день по утрам. Пересадка других органов. Клинический опыт применения Адваграфа для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сутки. Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф. При переходе с циклоспорина на Адваграф следует соблюдать осторожность. Лечение Адваграфом рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина. Конверсия (переход) с Прографа на Адваграф. Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф необходимо контролировать минимальные (С0) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне. Корректировка доз у отдельных категорий пациентов. Пациенты с печеночной дисфункцией. У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа. Пациенты с почечной дисфункцией. Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи). Раса. У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы. Пол. Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови отсутствуют. Пожилые пациенты. Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа, отсутствуют.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител — PRA) ограничен. Клинические данные по применению Адваграфа при остром отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов, отсутствуют. В настоящее время нет клинических данных по применению Адваграфа с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца и в детском возрасте. В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. При применении Адваграфа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект Адваграфа. При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин (см. раздел «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®»). Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф, и поэтому возможны при лечении Адваграфом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (С0) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфа или замены препарата на другой иммунодепрессант. Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность. У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением Адваграфа у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Адваграф®, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии. Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и УФ-облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты. Риск развития вторичного рака неизвестен. Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии — головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения — необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над АД и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов. Так как капсулы Адваграфа пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Адваграфа с алкоголем.

Метаболические взаимодействия. После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрацию такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу Адваграфа. Ингибиторы метаболизма. На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз Адваграфа. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном. В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин. Также рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови. Индукторы метаболизма. На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить рифампицин, фенитоин и препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз Адваграфа. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом. Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других ЛС. Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность. Такролимус повышает уровень фенитоина в крови. Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции. Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется. Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения фенобарбитала и антипирина. Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса: прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроокись магния и алюминия. Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия. Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов. В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности. Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон). Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Связывание с белками. Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства). Несовместимость. Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ) . Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа, не должны содержать ПВХ.

до +25C