фармакодинамика. Ацетилсалициловая кислота — НПВП, производное салицилата. Главным механизмом действия ацетилсалициловой кислоты является инактивация фермента ЦОГ, вследствие чего уменьшается продукция медиаторов воспаления: простагландинов, простациклина и тромбоксана. Уменьшение синтеза простагландинов приводит к снижению их влияния на центры терморегуляции, что способствует снижению температуры тела, повышенной вследствие воспаления. Уменьшает сенсибилизирующее влияние простагландинов на чувствительные к боли нервные окончания, уменьшает их чувствительность к медиаторам боли. Необратимое угнетение синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах обусловливает антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.
Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты зависит от суточной дозы:
низкие дозы — 30–325 мг — вызывают торможение агрегации тромбоцитов;
средние дозы — 1,5–2 г — оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;
высокие дозы — 4 г — оказывают противовоспалительный эффект.
В дозе <4 г ацетилсалициловая кислота задерживает выведение мочевой кислоты.
Фармакокинетика. При приеме внутрь почти полностью абсорбируется в ЖКТ. Время достижения Cmax в плазме крови (Тmax) составляет 10–20 мин, Тmax общего салицилата, образующегося в результате метаболизма, составляет 0,3–2 ч. Степень связывания с белками плазмы крови составляет 49–70%. На 50% метаболизируется при первичном прохождении через печень. Образуется глицилконъюгат салициловой кислоты. Выводится из организма через почки в виде метаболитов. Т½ составляет 20 мин. Т½ для салициловой кислоты — примерно 2 ч. Проникает в грудное молоко, синовиальную жидкость, ликвор.
для симптоматического лечения головной боли, зубной боли; боли в горле, обусловленной простудой; альгодисменореи; боли в мышцах и суставах; боли в спине; умеренной боли, обусловленной артритом.
При простуде или острых респираторных заболеваниях для симптоматического уменьшения выраженности боли и лихорадки.
Ацетилсалициловую кислоту-Дарница принимают внутрь после еды, запивая достаточным количеством жидкости.
Ацетилсалициловую кислоту-Дарница нельзя применять дольше 3–5 дней без консультации врача.
Взрослые и дети в возрасте старше 15 лет. 500–1000 мг однократно. Повторное применение возможно через 4–8 ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 4 г.
Предупреждение. Для больных с сопутствующими нарушениями функции печени или почек необходимо снизить дозу препарата или увеличить интервал между приемами.
повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, другим салицилатам или любому вспомогательному компоненту препарата; БА, вызванная приемом салицилатов или других НПВП, в анамнезе; острые желудочно-кишечные язвы; геморрагический диатез; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; выраженная сердечная недостаточность; комбинированное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед или больше (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
со стороны нервной системы: головокружение, звон в ушах, головная боль, асептический менингит.
Со стороны органов чувств: шум в ушах, потеря слуха.
Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, диарея, ульцерогенное действие, эрозивные и язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные перфорации, микрогеморрагии, мелена.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатогенная энцефалопатия, транзиторная печеночная недостаточность с повышением уровня трансаминаз печени.
Метаболические нарушения: гипогликемия.
Со стороны крови: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, эозинофилия, геморрагический синдром, гипопротромбинемия.
Вследствие антиагрегантного действия на тромбоциты ацетилсалициловая кислота может повышать риск развития кровотечений. Наблюдались такие кровотечения, как интраоперационные геморрагии, гематомы, кровотечения из органов мочеполовой системы, носовые кровотечения, кровотечения из десен; редко или очень редко — серьезные кровотечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения и мозговые геморрагии (особенно у пациентов с неконтролируемой АГ и/или при одновременном применении антигемостатических средств), которые редко могли потенциально угрожать жизни.
Кровотечения могут привести к острой и хронической постгеморрагической анемии/железодефицитной анемии (вследствие так называемого скрытого микрокровотечения) с соответствующими лабораторными проявлениями и клиническими симптомами, такими как астения, бледность кожного покрова, гипоперфузия.
У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы тяжелой степени сообщалось о гемолизе и развитии гемолитической анемии.
Со стороны органов дыхания: ринит, БА, триада (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит), некардиогенный отек легких.
Со стороны мочевыделительной системы: сообщалось о повреждении почек и развитии ОПН.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, разнообразные экзантемы, кожные высыпания, заложенность носа, зуд, ангионевротический отек, БА, анафилактический шок, бронхоспазм, у больных БА отмечается учащение и усиление приступов.
Ацетилсалициловую кислоту-Дарница необходимо применять с осторожностью в следующих случаях:
индивидуальная повышенная чувствительность к анальгезирующим, противовоспалительным, противоревматическим средствам и наличие других видов аллергии;
желудочно-кишечные язвы в анамнезе, а также хроническая или рецидивирующая язва или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе;
при одновременном лечении антикоагулянтами;
нарушение функции печени.
Препарат также следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек или больным с нарушениями кровообращения (например патология сосудов почек, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, обширные операции, сепсис или тяжелые кровотечения), поскольку ацетилсалициловая кислота может также повысить риск развития нарушения функции почек и ОПН. У пациентов с тяжелой недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать гемолиз или гемолитическую анемию, особенно при наличии факторов, которые могут повысить риск гемолиза, например высоких доз препарата, лихорадки или острого инфекционного процесса.
У пациентов с аллергическими осложнениями, в том числе с БА, аллергическим ринитом, крапивницей, кожным зудом, отеком слизистой оболочки и полипозом носа, а также при их сочетании с хроническими инфекциями дыхательных путей и у больных с гиперчувствительностью к НПВП на фоне лечения препаратом возможно развитие бронхоспазма или приступа БА.
При хирургических операциях (в том числе стоматологических) применение препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, может повысить вероятность появления/усиления кровотечения, что обусловлено угнетением агрегации тромбоцитов в течение некоторого времени после применения ацетилсалициловой кислоты.
В низких дозах ацетилсалициловая кислота может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к возникновению подагры у пациентов со сниженным выведением мочевой кислоты.
В случае применения перед началом приема ибупрофена как обезболивающего средства пациент должен проконсультироваться с врачом.
Применение в период беременности и кормления грудью. Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и пороков развития плода после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается в зависимости от увеличения дозы и продолжительности терапии. Согласно имеющимся данным связь между приемом ацетилсалициловой кислоты и повышением риска выкидыша не подтверждена.
Имеющиеся эпидемиологические данные о возникновении пороков развития не являются последовательными, однако повышенный риск гастрошизиса не может быть исключен при применении ацетилсалициловой кислоты. Результаты проспективного исследования влияния на ранний срок беременности (1–4-й месяц) при участии примерно 14 800 пар женщина-ребенок не указывают на какую-либо связь с повышенным риском развития мальформаций.
Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности.
Во время I и II триместра беременности препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не следует назначать без четкой клинической необходимости. У женщин, которые предположительно могут быть беременными, или во время I и II триместра беременности доза препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.
Во время III триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод следующим образом:
сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
нарушение функции почек с возможным последующим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом.
На женщину и ребенка в конце беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять следующим образом:
риск продления времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже после приема очень низких доз;
торможение сокращений матки, что может привести к задержке или увеличению продолжительности родов.
С учетом этого ацетилсалициловая кислота противопоказана во время III триместра беременности.
Салицилаты и их метаболиты попадают в грудное молоко в незначительных количествах.
Поскольку не отмечено вредного воздействия препарата на ребенка после приема женщинами в период лактации, прерывать кормление грудью, как правило, не требуется. Однако в случаях регулярного применения или при применении высоких доз кормление грудью необходимо прекратить на ранних этапах.
Дети. Препарат применять у детей в возрасте от 15 лет.
Не следует применять препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, у детей с ОРВИ, сопровождающейся или не сопровождающейся повышением температуры тела. При некоторых вирусных заболеваниях, особенно гриппе А, гриппе В и ветряной оспе, существует риск развития синдрома Рея, который является очень редким, но опасным для жизни заболеванием, требует неотложного медицинского вмешательства. Риск может быть повышенным, если ацетилсалициловая кислота применяется как сопутствующее лекарственное средство, однако причинно-следственная связь в этом случае не доказана. Если указанные состояния сопровождаются длительной рвотой, это может быть признаком синдрома Рея.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами не отмечено.
противопоказания к одновременному применению. Применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/нед и больше повышает гематологическую токсичность (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью. При применении ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах <15 мг/нед повышается гематологическая токсичность метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови).
Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном препятствует необратимому ингибированию тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Лечение ибупрофеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие ацетилсалициловой кислоты.
При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянтов, тромболитиков/других ингибиторов агрегации тромбоцитов/гемостаза повышается риск кровотечения.
При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (из-за синергического эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.
При применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения вследствие возможного эффекта синергизма.
При одновременном применении с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается в результате снижения почечной экскреции.
При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и противодиабетических препаратов группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы крови, ацетилсалициловой кислотой.
Диуретики в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря уменьшению синтеза простагландинов в почках.
Системные глюкокортикостероиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.
Ингибиторы АПФ в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижение антигипертензивного эффекта.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой ацетилсалициловая кислота вытесняет ее из связи с белками плазмы крови, повышая токсичность последней.
Алкоголь вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя.
Одновременное применение с урикозурическими средствами, такими как бензобромарон, пробенецид, снижает эффект выведения мочевой кислоты (вследствие конкуренции выведения мочевой кислоты почечными канальцами).
салицилатов возможна из-за хронической интоксикации, возникшей вследствие длительной терапии (применение >100 мг/кг/сут >2 дней может вызвать токсические эффекты), а также из-за острой интоксикации, что потенциально угрожает жизни (передозировка), причинами которой могут быть, например, случайное применение детьми или непреднамеренная передозировка.
Хроническое отравление салицилатами может иметь скрытый характер, поскольку его признаки неспецифические. Умеренная хроническая интоксикация, вызванная салицилатами, или салицилизм, развивается, как правило, только после повторного применения высоких доз.
Симптомы: нарушение равновесия, головокружение, звон в ушах, глухота, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания. Указанные симптомы можно контролировать путем снижения дозы. Звон в ушах может возникать при плазменной концентрации 150–300 мкг/мл. Серьезные побочные реакции возникают при концентрации >300 мкг/мл.
Об острой интоксикации свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса, который может отличаться в зависимости от возраста и тяжести интоксикации. Самым частым признаком у детей является метаболический ацидоз. Тяжесть состояния не может быть оценена только на основании концентрации салицилатов в плазме крови. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты может замедляться в связи с задержкой опорожнения желудка, формированием конкрементов в желудке или в результате применения препаратов, покрытых кишечно-растворимой оболочкой.
Лечение интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести, клиническими симптомами и обеспечивается стандартными методами, применяемыми при отравлении. Все принимаемые меры должны быть направлены на ускорение выведения препарата и восстановление электролитного и кислотно-щелочного баланса. Применять активированный уголь, форсированный щелочной диурез. В зависимости от состояния кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса проводить инфузионное введение р-ров электролитов. При серьезных отравлениях показан гемодиализ.
Проявления и симптомы/результаты анализов в результате комплексных патофизиологических эффектов отравления салицилатами и необходимые терапевтические мероприятия| Проявления и симптомы | Результаты исследований | Терапевтические мероприятия |
|---|
| Интоксикация легкой или средней степени | | Промывание желудка, введение активированного угля, форсированный щелочной диурез |
| Тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз | Алкалемия, алкалурия | Восстановление электролитного и кислотно-основного баланса |
| Диафорез (повышенное потоотделение) | | |
| Тошнота, рвота | | |
| Интоксикация средней или тяжелой степени | | Промывание желудка, введение активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ в тяжелых случаях |
| Респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом | Ацидемия, ацидурия | Восстановление электролитного и кислотно-основного баланса |
| Гиперпирексия | | Восстановление электролитного и кислотно-основного баланса |
| Респираторные: гипервентиляция, некардиогенный отек легких, дыхательная недостаточность, асфиксия | | |
| Сердечно-сосудистые: аритмии, артериальная гипотензия, сердечно-сосудистая недостаточность | Изменения АД, ЭКГ | |
| Потеря жидкости и электролитов; дегидратация, олигурия, почечная недостаточность | Гипокалиемия, гипернатриемия, гипонатриемия, изменение функции почек | Восстановление электролитного и кислотно-основного баланса |
| Нарушение метаболизма глюкозы, кетоацидоз | Гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей); повышенный уровень кетоновых тел | |
| Звон в ушах, глухота | | |
| Желудочно-кишечные: кровотечение в ЖКТ | | |
| Гематологические: ингибирование тромбоцитов, коагулопатия | Пролонгация времени кровотечения, гипопротромбинемия | |
| Неврологические: токсическая энцефалопатия и угнетение ЦНС с такими проявлениями, как летаргия, спутанность сознания, кома и судороги | | |
|
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
